发明创造名称：6-羟基-2-甲基苯并呋喃类化合物的合成方法
外观设计名称：
决定号：193461
决定日：2019-10-25
委内编号：1F261728
优先权日：
申请（专利）号：201410630860.3
申请日：2014-11-11
复审请求人：和记黄埔医药（苏州）有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王颖
合议组组长：王青华
参审员：马良晓
国际分类号：C07D307/79
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：当要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征时，应判断现有技术是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以解决其存在的技术问题的启示，如果不存在这种启示，则要求保护的技术方案具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410630860.3，名称为“6-羟基-2-甲基苯并呋喃类化合物的合成方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为和记黄埔医药（苏州）有限公司。本申请的申请日为2014年11月11日，公开日为2016年06月08日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年07月20日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-16不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为申请日2014年11月11日提交的说明书摘要、说明书第1-12页（即1-138段）、说明书附图图1-图3，2018年02月13日提交的权利要求第1-16项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 合成6-羟基-2-甲基苯并呋喃类化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)使化合物1
与α卤代卤酰基化试剂2进行傅克反应，
得到化合物3，
在以上各式中，R1是氢；R2是甲基；X各自独立地选自氯或溴；
(b)以水为溶剂，使化合物3在无机碱存在下进行闭环反应，得到化合物4，
其中R1和R2如步骤(a)中所定义；
(c)以水为溶剂，在强无机碱存在下，用硼氢化钠或硼氢化钾使化合物4进行还原反应；反应结束后，调节pH值为3～5，得到目标化合物5，
其中R1和R2如步骤(a)中所定义。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述的α卤代卤酰基化试剂2是2-氯-丙酰氯、2-溴-丙酰溴、2-氯-丁酰氯、2-氯-2-苯基-乙酰氯或2-氯-4-甲基-戊酰氯。
3. 根据权利要求1至2中任意一项所述的方法，其中步骤(a)中的傅克反应在催化剂存在下在卤代烃溶剂中进行。
4. 根据权利要求3所述的方法，其中所述的催化剂选自无水三氯化铝、无水氯化锌、无水三氯化铁、三溴化铝、四氯化锡、四氯化钛、三氯化硼、三溴化硼和三氟化硼。
5. 根据权利要求4所述的方法，其中所述的催化剂是无水三氯化铝。
6. 根据权利要求3至5中任意一项所述的方法，其中所述的卤代烃溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷和其混合物。
7. 根据权利要求1至6中任意一项所述的方法，其中在步骤(a)中，化合物1与α卤代卤酰基化试剂2的摩尔比＝1:(1～1.05)。
8. 根据权利要求3至7中任意一项所述的方法，其中在步骤(a)中，化合物1与催化剂的摩尔比＝1:(1～1.05)。
9. 根据权利要求1-8中任意一项所述的方法，其中在步骤(b)中，化合物3与无机碱的摩尔比＝1:(1～2.2)。
10. 根据权利要求1-9所述的方法，其中步骤(b)中所述的无机碱是碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物，优选碱金属或碱土金属的碳酸氢盐，更优选碱金属的碳酸氢盐，例如碳酸氢钠。
11. 根据权利要求1-10中任意一项所述的方法，其中步骤(b)中的闭环反应在0℃～10℃的温度下进行。
12. 根据权利要求1-11中任意一项所述的方法，其中在步骤(b)中，闭环反应结束后，将反应液的pH值调节至6～7，从而沉淀出化合物4。
13. 根据权利要求1-12中任意一项所述的方法，其中在步骤(c)中，化合物4与强无机碱的摩尔比＝1:(1～1.1)。
14. 根据权利要求1-13中任意一项所述的方法，其中步骤(c)中所述的强无机碱是碱金属的碳酸盐或碱金属的氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾。
15. 根据权利要求1-14中任意一项所述的方法，其中在步骤(c)中，化合物4与硼氢化钠或硼氢化钾的摩尔比＝1:(2.5～3)。
16. 根据权利要求1-15中任意一项所述的方法，其中步骤(c)的还原反应是如下进行的：将化合物4、氢氧化钠和水加入反应容器中，将混合物温度降低至5℃～15℃，然后分批加入硼氢化钠，加料完毕后，将反应体系升温至15℃～25℃进行反应。”
驳回决定中指出：对比文件1（CN102134247A，公开日为2011年07月27日）公开了一种花椒毒酚的制备方法，其中公开了与本申请的步骤(c)相似的制备6-羟基-7-甲氧基-苯并呋喃的方法（参见说明书第0011、0046段）。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1相比，区别在于：二者反应原料不同，反应产物结构不同，制备方法存在些许不同。权利要求1实际解决的技术问题是如何丰富6-羟基苯并呋喃类化合物的制备方法。首先，对于产物及原料结构而言，本领域知晓在研究一类反应时，一般将以具有不同取代基的原料进行反应，从而研究其反应历程以及影响反应因素等问题，并且相应制备得到具有不同取代基的结构类似化合物，而不同取代基原料的选取是本领域技术人员可根据实际情况而确定的。其次，在有机合成中，原料的来源分为两类，一种是自行制备，另一种是直接购买，对于第一种自行制备来说，对比文件2（“Design, synthesis and anticholinesterase activity of a novel series of 1-benzyl-4-((6-alkoxy-3-oxoben -zofuran-2(3H)-ylidene)methyl)pyridinium derivatives”，H. Nadri et al.，Bioorg. Med. Chem.，Vol.18，pp6360–6366，公开日为2010年07月30日）给出了，以间羟基苯酚为原料、α卤代卤酰基化试剂为原料进行傅克反应，随后在无机碱的作用下环合而得到与对比文件1中原料类似结构的闭环产物的技术启示。而对于α卤代卤酰基化试剂，溴同样为本领常规卤原子，因而本领域技术人员可将对比文件1中的α卤代卤酰基化试剂替换为溴代试剂；对于还原试剂，对比文件1中为硼氢化钠，而硼氢化钾同样为本领域的常规还原试剂，因而可进行选用；其它的，反应过程中合适的溶剂、是否需要加入其它碱试剂及其种类选择、pH值是本领域技术人员可通过正交试验、单因素实验等方法设计反应条件后根据实际情况能够合理选择的。对于溶剂选择问题，首先，对比文件1和本申请均为硼氢化钠还原羰基反应，现有技术中已有大量书籍及文献报道，对于硼氢化钠还原反应可使用水作为溶剂，并且加入例如氢氧化钠的碱性物质对硼氢化钠水体系能够起到稳定作用，具体为：书籍1（“化学试剂与精细化学品合成基础（有机分册）”，吴培成等，第474页，高等教育出版社，公开日为1991年05月31日）中提到：硼氢化钠还原一般于中性或碱性的醇、水溶液中进行；又如书籍2（“ATC 005原子荧光光谱分析技术”，张锦茂，第69页，中国质检出版社，公开日为2011年09月30日）中提到：所配置的硼氢化钾（钠）溶液中必须含有一定量的氢氧化钾（钠），以保证溶液的稳定性。另外，必须先将氢氧化钾（钠）溶于水，然后再加入硼氢化钾（钠）溶于含有氢氧化钾（钠）溶液中，从而避免硼氢化钾（钠）遇水后分解；书籍3（“有机合成中氧化还原反应”，李良肋，第50页，高等教育出版社，公开日为1989年10月31日）于硼氢化钠的还原作用一节提到：硼氢化钠在水或醇中相当稳定，尤其在含有25%氢氧化钠情况下；书籍4（“现代有机合成试剂—性质、制备和反应”，胡跃飞等，第246页，化学工业出版社、化学与应用化学出版社，公开日为2006年07月31日）提到硼氢化钠是温和且具有化学选择性的还原试剂，在含有羟基的溶剂（例如水、醇）中，室温下能够快速将醛和酮还原（注：书籍4文中对于乙醇的反应，已说明其是以举例方式而呈现，而非给出乙醇试剂更好的启示）。进一步的，如前文对权利要求的评述中所述，本领域在研究一类反应时，一般将以具有不同取代基的原料进行反应，从而研究其反应历程以及影响反应的因素等问题，并且相应的制备得到具有不同取代基的结构类似化合物，由此对于反应溶剂的选择，必定将考虑到原料、产物以及各个试剂的溶解度问题，而上述书籍中均提到硼氢化钠（钾）还原时可使用“水 氢氧化钠（钾）”体系，那么本领域技术人员在综合考虑反应原料6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮类化合物自身溶解性质后，在进行单因素实验、正交试验等方法设计试验条件时，是有动机以水作为其中之一的反应溶剂来进行较优反应条件筛选的，并且水是本领域所知晓的绿色溶剂，对于合成工艺来说水作为溶剂具有环保、价格低等优点。在此基础上本领域技术人员有动机以水作为反应溶剂。因而，在对比文件1的基础上结合对比文件2及本领域的普通技术手段而得到权利要求1请求保护的技术方案，对于本领域技术人员来说是显而易见的，因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。权利要求2-16也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
申请人和记黄埔医药（苏州）有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年09月25日向国家知识产权局提出了复审请求，没有修改申请文件。复审请求人认为：（1）在答复《第一次审查意见通知书》和答复《第二次审查意见通知书》时提交两组补充实验证明对比试验的收率极低，并有大量原料未反应，并且本申请反应底物、产物与对比文件1不同；（2）本申请步骤（c）无需重结晶/柱层析即可得到纯度95.3%的产品，而对比文件1则必须经重结晶；审查员提供的书籍1-4并未明确给出使用“水 强碱”条件可使得硼氢化钠还原获得更高收率、转化率的启示。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年09月30日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。原审查部门在前置审查意见书中认为，首先，对于复审请求人提交的第一组补充实验数据中，第一组补充实验与对比文件1除了反应底物不同以外，物料投量及反应时间也是不同的，无法证明使用本申请反应条件效果更好。对于提交的第二组补充实验，该补充实验采用“甲醇、NaOH、NaBH4”条件，而对比文件1条件为“甲醇、NaBH4”，因而同样无法证明使用本申请反应条件效果更好；其次，对比文件1并未给出任何必须经过重结晶/柱层析才可得到产物的技术启示，另外对比文件1未公开产物纯度， 因而就纯度问题无法将本申请与对比文件1直接进行比较； 书籍1-4中均明确公开了在NaBH4还原反应中可使用水作为溶剂，并且加入例如NaOH的碱性物质对NaBH4水体系起到稳定作用，虽然部分书籍中公开还可使用醇类及其它溶剂，但是其中“水、碱性物质、NaBH4”是已明确公开的技术内容。因而本领域技术人员是能够进行选择的。而对于反应底物以及所得产物的问题，通常情况下当本领域技术人员在研究某一类型化合物某种制备方法时，将会以具有相同结构片段的结构类似化合物作为反应底物，而通过一定的反应条件相应的制备得到反应产物。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年05月30日向复审请求人发出复审通知书，指出： 权利要求1与对比文件1的区别在于：（1）对比文件1没有公开权利要求1的步骤(a)和(b)；（2）权利要求1中步骤(c)的原料和产物在结构上与对比文件1公开的化合物有区别；（3）本申请溶剂为水，而对比文件1为甲醇，并且本申请还添加了强碱。权利要求1实际解决的技术问题是如何丰富6-羟基苯并呋喃类化合物的制备方法。对于区别特征（1）步骤(a)和(b)，对比文件2公开了与本申请的步骤(a)和(b)类似的制备方法（参见第6361页），给出了以间羟基苯酚为原料、α卤代卤酰基化试剂为原料进行傅克反应，随后在无机碱的作用下环合而得到与本申请的中间体化合物4类似结构的闭环产物的技术启示。而对于α卤代卤酰基化试剂，溴同样为本领域常规卤原子，因而本领域技术人员也可将对比文件2中的α卤代卤酰基化试剂替换为溴代试剂，其作用和效果也是可以预期的。对于区别特征（2），虽然本申请化合物4和5在结构上与对比文件1公开的相应原料和产物化合物不同，但是对于某一类型反应或工艺路线的研究，为了扩展及研究该类方法或工艺，通常情况下，本领域技术人员会对反应底物在保持其母核结构不变的情况下，将其取代基团进行替换和结构改造，而C1-6烷基是本领域的常用基团，因而本领域技术人员可进行选用。并且这些取代基并非反应位点，并不影响反应条件的选择和反应的效果。因此在本领域技术人员有动机考虑现有技术中结构类似化合物的制备方法，根据要制备的产物的结构选择合适原料。对于区别特征（3），现有技术已有大量书籍及文献已报道：对于硼氢化钠还原反应可使用水作为溶剂，并且加入例如氢氧化钠的碱性物质对硼氢化钠水体系起到稳定作用。具体为：书籍1提到：硼氢化钠还原一般于中性或碱性的醇、水溶液中进行；又如书籍2中提到：所配置的硼氢化钾（钠）溶液中必须含有一定量的氢氧化钾（钠），以保证溶液的稳定性。另外，必须先将氢氧化钾（钠）溶于水，然后再加入硼氢化钾（钠）溶于含有氢氧化钾（钠）溶液中，从而避免硼氢化钾（钠）遇水后分解；书籍3（于硼氢化钠的还原作用一节提到：硼氢化钠在水或醇中相当稳定，尤其在含有25%氢氧化钠情况下。上述公知常识中已经明确指出，对于硼氢化钾（钠）还原反应，中性或碱性的醇、水溶液都是可以作为反应体系的溶剂，并且还明确指出当溶剂为水体系时，应该加入一定量的氢氧化钾（钠），以保证溶液的稳定性。因此本领域技术人员在面对为硼氢化钾（钠）还原反应选择合适的反应溶剂时，醇和添加了氢氧化钾（钠）的水都是可以选择的。进一步的，本领域在研究一类反应时，一般将以具有不同取代基的原料进行反应，从而研究其反应历程以及影响反应的因素等问题，并且相应的制备得到具有不同取代基的结构类似化合物，由此对于反应溶剂的选择，必定将考虑到原料、产物以及各个试剂的溶解度问题，而上述书籍中均提到硼氢化钠（钾）还原时可使用“水 氢氧化钠（钾）”体系，那么本领域技术人员在综合考虑反应原料6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮类化合物自身溶解性质后，本领域技术人员在进行单因素实验、正交试验等方法设计试验条件时，是有动机以水作为其中之一的反应溶剂来进行较优反应条件筛选的，并且水是本领域所知晓的绿色溶剂，对于合成工艺来说水作为溶剂具有环保、价格低等优点。在此基础上本领域技术人员有动机以水作为反应溶剂。 另外，合议组也考察了两种溶剂体系对本申请及对比文件1的反应的效果。根据本申请中记载的实施例1步骤(c)得到的产物收率为66%，产品纯度95.3%，对比文件1的相似步骤的产率为86%，未公开产物纯度。由于两者在底物结构上存在一些差别，产率上直接无法相比，而且就纯度问题无法将本申请与对比文件1直接进行比较。除了本申请和对比文件1的原始记载，对于本申请步骤（c），复审请求人在前审阶段答复《第一次审查意见通知书》时提交过第一组补充实验数据。用本申请的底物按照对比文件1的反应条件进行。但其中，硼氢化钠与原料的摩尔比为3.3:1，而对比文件1为3.03:1，补充实验反应19小时，而对比文件1为15小时，结果显示补充实验中室温反应19个小时之后，有82.8%的原料未发生反应。在对比试验中还原剂的量更大，反应时间更长，但转化率不如本申请的实施例1。通过第一组补充实验数据，确实证明了本申请的底物在对比文件1的反应体系中效果不如在本申请的实施例1的条件下反应效果好。但合议组认为该数据并不能支持目前的权利要求1的技术方案都具有创造性。因为首先该底物在本申请的实施例1的条件下具有更优的效果，该条件下反应参数都是具体的点值，特别是强无机碱及还原剂的用量及比率与反应效果存在直接的联系。而目前的权利要求1中对这些条件没有任何限定。其次在本申请记载的内容和现有技术中也并没有关于底物结构存在如此微小改变时，对现有技术中普遍认可可以替换的两个体系为何会存在效果上的较大不同的解释和说明。因此在趋势和规律都不清晰的情况下，很难认可该底物在本申请要求保护的所有反应体系中都能获得第一组补充实验数据所证明的效果。复审请求人在前审阶段答复《第二次审查意见通知书》时提交过第二组补充实验数据，将本申请实施例1中的溶剂进行替换，该补充实验采用“甲醇/NaOH/硼氢化钠”条件，证明效果不如“水/NaOH/硼氢化钠”。但上述书籍中也明确指出了“必须先将氢氧化钾（钠）溶于水，然后再加入硼氢化钾（钠）溶于含有氢氧化钾（钠）溶液中，从而避免硼氢化钾（钠）遇水后分解”。因此现有技术给出的启示是可以使用“水/NaOH/硼氢化钠”替换“甲醇/硼氢化钠”体系，补充实验采用的条件并不能证明本申请的技术方案优于对比文件1。由于在对比文件1和2的基础上，本领域技术人员可以得到与要求1的反应路线和大部分反应条件，而且公知常识中也给出了调整步骤(c)的溶剂体系的启示。由于权利要求1中有部分方案不能实现比对比文件1更优异的技术效果。因此权利要求1所能解决的技术问题为丰富6-羟基苯并呋喃类化合物的制备方法，而现有技术中已经给出了启示解决上述问题。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。权利要求2-16也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
复审请求人于2019年06月10日提交了意见陈述书，提交了权利要求书的全文替换页（共18项，共3页），将原权利要求13和原权利要求15的附加技术特征合并入原权利要求1中，从而限定了还原反应中底物与强无机碱、还原剂的比例，并将各项权利要求重新编号并适当修改了引用关系。其中提交的权利要求书如下：
“1. 合成6-羟基-2-甲基苯并呋喃类化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)使化合物1
与α卤代卤酰基化试剂2进行傅克反应，
得到化合物3，
在以上各式中，R1是氢；R2是甲基；X各自独立地选自氯或溴；
(b)以水为溶剂，使化合物3在无机碱存在下进行闭环反应，得到化合物4，
其中R1和R2如步骤(a)中所定义；
(c)以水为溶剂，在强无机碱存在下，用硼氢化钠或硼氢化钾使化合物4进行还原反应；反应结束后，调节pH值为3～5，得到目标化合物5，
其中R1和R2如步骤(a)中所定义，
其中在步骤(c)中，化合物4与强无机碱的摩尔比＝1:(1～1.1)，并且化合物4与硼氢化钠或硼氢化钾的摩尔比＝1:(2.5～3)。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述的α卤代卤酰基化试剂2是2-氯-丙酰氯、2-溴-丙酰溴、2-氯-丁酰氯、2-氯-2-苯基-乙酰氯或2-氯-4-甲基-戊酰氯。
3. 根据权利要求1至2中任意一项所述的方法，其中步骤(a)中的傅克反应在催化剂存在下在卤代烃溶剂中进行。
4. 根据权利要求3所述的方法，其中所述的催化剂选自无水三氯化铝、无水氯化锌、无水三氯化铁、三溴化铝、四氯化锡、四氯化钛、三氯化硼、三溴化硼和三氟化硼。
5. 根据权利要求4所述的方法，其中所述的催化剂是无水三氯化铝。
6. 根据权利要求3至5中任意一项所述的方法，其中所述的卤代烃溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷和其混合物。
7. 根据权利要求1至6中任意一项所述的方法，其中在步骤(a)中，化合物1与α卤代卤酰基化试剂2的摩尔比＝1:(1～1.05)。
8. 根据权利要求3至7中任意一项所述的方法，其中在步骤(a)中，化合物1与催化剂的摩尔比＝1:(1～1.05)。
9. 根据权利要求1-8中任意一项所述的方法，其中在步骤(b)中，化合物3与无机碱的摩尔比＝1:(1～2.2)。
10. 根据权利要求1-9所述的方法，其中步骤(b)中所述的无机碱是碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物。
11. 根据权利要求10所述的方法，其中步骤(b)中所述的无机碱是碱金属或碱土金属的碳酸氢盐。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中步骤(b)中所述的无机碱是碱金属的碳酸氢盐。
13. 根据权利要求12所述的方法，其中步骤(b)中所述的无机碱是碳酸氢钠。
14. 根据权利要求1-13中任意一项所述的方法，其中步骤(b)中的闭环反应在0℃～10℃的温度下进行。
15. 根据权利要求1-14中任意一项所述的方法，其中在步骤(b)中，闭环反应结束后，将反应液的pH值调节至6～7，从而沉淀出化合物4。
16. 根据权利要求1-15中任意一项所述的方法，其中步骤(c)中所述的强无机碱是碱金属的碳酸盐或碱金属的氢氧化物。
17. 根据权利要求16所述的方法，其中步骤(c)中所述的强无机碱是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
18. 根据权利要求1-17中任意一项所述的方法，其中步骤(c)的还原反应是如下进行的：将化合物4、氢氧化钠和水加入反应容器中，将混合物温度降低至5℃～15℃，然后分批加入硼氢化钠，加料完毕后，将反应体系升温至15℃～25℃进行反应。”
复审请求人认为：复审请求人将原权利要求13和15中的附加技术特征合并入了原权利要求1中，从而限定了作为底物的化合物4与强无机碱和还原剂之间的比例，修改后的权利要求1的范围与本申请的实施例1的技术方案是匹配的，因此具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。同理，从属权利要求2-18也具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在2019年06月10日提交的权利要求书的全文替换页（共18项，共3页），经审查，该修改符合专利法实施细则第61条第1款的规定和专利法第33条的规定。因此本审查决定所针对的文本为：申请日2014年11月11日提交的说明书摘要、说明书第1-12页（即1-138段）、说明书附图图1-图3，2019年06月10日提交的权利要求第1-18项。
具体理由的阐述
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
当要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征时，应判断现有技术是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以解决其存在的技术问题的启示，如果不存在这种启示，则要求保护的技术方案具备创造性。
权利要求1要求保护合成6-羟基-2-甲基苯并呋喃类化合物的方法，具体步骤和条件参见案由部分。对比文件1是最接近的现有技术，公开了一种花椒毒酚的制备方法，其中公开了与本申请的步骤(c)相似的制备6-羟基-7-甲氧基-苯并呋喃的方法（参见说明书第0011、0046段）：
实施例 26-29所涉及的化学式VIII的化合物 ，其中R10为甲基，可通过以下还原反应制得，具体方法如下：
在反应瓶中加入1.8升甲醇，270克6-羟基-7-甲氧基-苯并呋喃-3(2H)-酮（化学式IV，R4为甲基），在-10℃分批加入硼氢化钠188克，加完后，缓慢升至室温搅拌15小时。降温至0℃，慢慢加入4N HCl至pH=1。缓慢升至室温反应5小时。浓缩后，加入750毫升水和900毫升乙酸乙酯，并搅拌1小时。分出有机层。有机层用饱和食盐水洗涤后，浓缩至干。经乙酸乙酯和石油醚重结晶得212克固体产品6-羟基-7-甲氧基-苯并呋喃，产率为86%。（即反应式为：）
将权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1相比，区别在于：（1）对比文件1没有公开权利要求1的步骤(a)和(b)；（2）权利要求1中步骤(c)的原料和产物在结构上与对比文件1公开的化合物存在区别；（3）本申请溶剂为水，而对比文件1为甲醇，并且本申请还添加了强碱，并且限定了作为底物的化合物4与强无机碱和还原剂之间的比例。
根据本申请说明书第0001、0005段的记载，6-羟基-2-甲基苯并呋喃及其衍生物是一类重要的医药中间体，可用于制备多种抗癌药物。本申请提供了一种改良的、优化的合成6-羟基-2-甲基苯并呋喃类化合物的方法。该方法在苯并呋喃环的构建和还原反应步骤中均用水作为溶剂，反应条件更加温和、环保；反应过程中无需对3-位羟基进行保护而直接还原羰基，减少了反应步骤；反应路线只有三步反应，无需硅胶层析纯化，完全适用于工业化生产。说明书中共提供了7个具体制备实施例，目前的权利要求1的保护范围内的实施例1中记载的步骤(c)得到的产物收率为66%。
对于本申请步骤（c），复审请求人在前审阶段答复《第一次审查意见通知书》时提交过第一组补充实验数据。
用本申请的底物按照类似对比文件1的反应条件进行。与对比文件1公开的条件存在一些差别，其中硼氢化钠与原料的摩尔比为3.3:1，而对比文件1为3.03:1，补充实验反应19小时，而对比文件1为15小时，结果显示补充实验中室温反应19个小时之后，有82.8%的原料未发生反应。而在本申请的实施例1中，在NaOH存在下、以水为溶剂，加入还原剂硼氢化钠的量（0.714mol）仅为原料量（0.256mol）的2.8倍（即，反应底物：还原剂的摩尔比=1：2.5，相比之下，在按照对比文件1的操作进行的以上对比试验中使用的反应物：还原剂的摩尔比=1：3.3，也就是说，在以上对比试验中所加入的还原剂的量较本申请实施例1中的还要高一些，更有利于还原反应的进行），在室温反应过夜后，即反应完全，经后处理后收率达到66％。当将本申请的权利要求1中的步骤（c）的反应物用对比文件1的实施例26-29中所述的条件进行反应时，即使在还原剂用量较对比文件1更高的情况下，仍有82.8％的原料未发生反应，不经任何后处理，最高的可能收率仅为17.2％。通过对本申请实施例1和请求人上述补充实验数据的分析可知，即使在还原剂用量更低的情况下，使用本申请的权利要求1的步骤（c）中的反应条件进行还原反应，反应完全，在进行处理之后收率仍高达66％。对于本申请的权利要求1中的反应物而言，还原反应条件的不同使得步骤（c）的收率比最接近的现有技术大大提高。通过第一组补充实验数据，确实证明了本申请的底物在对比文件1的反应体系中效果不如在本申请的实施例1的条件下反应效果好。因此，本申请能解决的技术问题是优化化合物的合成方法，特别是提高还原反应的收率。
对比文件1公开的还原反应中使用甲醇且不使用强无机碱，并且没有给出技术启示中在还原反应中使用本申请中以水为溶剂，强无机碱存在下，硼氢化钠或硼氢化钾的条件。对比文件2公开了与本申请的步骤(a)和(b)类似的制备方法（参见第6361页）：
。但并没有公开本申请中的步骤（c），更没有给出优化步骤（c）的还原条件的启示。
现有技术存在一些书籍及文献已报道：对于硼氢化钠还原反应可使用水作为溶剂，并且加入例如氢氧化钠的碱性物质对硼氢化钠水体系起到稳定作用。具体为：书籍1提到：硼氢化钠还原一般于中性或碱性的醇、水溶液中进行；又如书籍2中提到：所配置的硼氢化钾（钠）溶液中必须含有一定量的氢氧化钾（钠），以保证溶液的稳定性。另外，必须先将氢氧化钾（钠）溶于水，然后再加入硼氢化钾（钠）溶于含有氢氧化钾（钠）溶液中，从而避免硼氢化钾（钠）遇水后分解；书籍3于硼氢化钠的还原作用一节提到：硼氢化钠在水或醇中相当稳定，尤其在含有25%氢氧化钠情况下。虽然上述文献中公开了硼氢化钠还原也可以在水溶液中进行，并且同时含有一定量的氢氧化钾（钠），但仅仅给出了作为还原反应的一种可以使用的条件，并没有给出可以改变还原反应的效果的启示。因此现有技术中没有任何技术启示可以通过使用这些还原条件可以提高本申请的反应底物的还原反应的收率和转化率，也没有给出启示选择本申请中底物与强无机碱和还原剂之间的比例。
对于本申请的特定底物，选择权利要求1的特定还原条件，优化了化合物的合成方法，特别是提高还原反应的收率。本申请解决的技术问题在现有技术中并没有启示，因此权利要求1具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。从属权利要求2-18进一步限定权利要求1的方法，也具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
对驳回决定和前置意见的评述
驳回决定和前置意见中指出：对于本申请步骤（c），复审请求人提交的第一组补充实验数据，其中，硼氢化钠与原料的摩尔比为3.3:1，而对比文件1为3.03:1，补充实验反应19小时，而对比文件1为15小时，也就是说第一组补充实验与对比文件1除了反应底物不同以外，物料投量及反应时间也是不同的，该补充实验无法证明使用本申请反应条件效果更好。
合议组认为：虽然补充实验与对比文件1公开的条件存在一些差别，其中硼氢化钠与原料的摩尔比为3.3:1，而对比文件1为3.03:1，补充实验反应19小时，而对比文件1为15小时，结果显示补充实验中室温反应19个小时之后，有82.8%的原料未发生反应。而在本申请的实施例1中，在NaOH存在下、以水为溶剂，加入还原剂硼氢化钠的量（0.714mol）仅为原料量（0.256mol）的2.8倍（即，反应底物：还原剂的摩尔比=1：2.5，相比之下，在按照对比文件1的操作进行的以上对比试验中使用的反应物：还原剂的摩尔比=1：3.3，也就是说，在以上对比试验中所加入的还原剂的量还要高一些，更有利于还原反应的进行），在室温反应过夜后，即反应完全，经后处理后收率达到66％。当将本申请的权利要求1中的步骤（c）的反应物用对比文件1的实施例26-29中所述的条件进行反应时，即使在还原剂用量更高的情况下，仍有82.8％的原料未发生反应，不经任何后处理，最高的可能收率仅为17.2％。对于本申请的权利要求1中的反应物而言，还原反应条件的不同使得步骤（c）的收率比对比文件1中最接近的现有技术大大提高。通过第一组补充实验数据，确实证明了本申请的底物在对比文件1的反应体系中效果不如在本申请的实施例1的条件下反应效果好。并且权利要求1已经限定了还原反应中底物与强无机碱、还原剂的比例。因此对于本申请的特定底物，选择本申请的特定还原条件，优化了化合物的合成方法，特别是提高了还原反应的收率。现有技术中没有任何技术启示可以通过使用这些还原条件提高本申请的反应底物的还原反应的收率和转化率，也没有给出启示选择本申请中底物与强无机碱和还原剂之间的比例。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年07月20日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在申请日2014年11月11日提交的说明书摘要、说明书第1-12页（即1-138段）、说明书附图图1-图3，2019年06月10日提交的权利要求第1-18项的基础上对本申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
