发明创造名称：曲氟尿苷新晶型B及其制备方法
外观设计名称：
决定号：198917
决定日：2019-10-24
委内编号：1F255098
优先权日：
申请（专利）号：201410740858.1
申请日：2014-12-06
复审请求人：山东诚创医药技术开发有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：李雪莹
合议组组长：崔军
参审员：周子文
国际分类号：C07H19/073,C07H1/06
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第2款
决定要点
修改权利要求书后，不再请求保护驳回决定以及复审通知书中指出的不符合新颖性规定的技术方案，驳回决定所指出的不具备新颖性的缺陷已被克服。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410740858.1，名称为“曲氟尿苷新晶型B及其制备方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为山东诚创医药技术开发有限公司。本申请的申请日为2014年12月06日，公开日为2015年07月08日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月03日发出驳回决定，以权利要求1-5不具备专利法第22条第2款规定的新颖性为由驳回了本申请。驳回决定依据的文本为申请日提交的说明书摘要、说明书第1-62段和说明书附图；2017年07月10日提交的权利要求第1-9项。驳回决定针对的权利要求书如下：
“1. 曲氟尿苷晶型B，其特征在于，其粉末X射线衍射峰中在下述衍射角2θ(±0.2°)∶6.95°、9.66°、12.70°、14.11°、16.19°、17.58°、18.18°、19.75°、20.05°、21.57°、22.99°、23.61°、24.50°、25.80°、27.79°、28.14°、29.05°、31.06°、32.01°、33.01°、34.06°、35.62°、37.04°、38.55°及39.89°处有特征峰。
2. 根据权利要求1所述的曲氟尿苷晶型B，其特征在于，其具有如图1所示的粉末X射线衍射图谱。
3. 根据权利要求1所述的曲氟尿苷晶型B，其特征在于，所述的曲氟尿苷晶型B，其IR吸收光谱在以下位置包含峰：3403、3068、1733、1679、1486、1279和1130cm-1。
4. 根据权利要求1所述的曲氟尿苷晶型B，其特征在于，所述的曲氟尿苷晶型B，其熔点为178～182℃。
5. 根据权利要求1所述的曲氟尿苷晶型B，其特征在于，所述的曲氟尿苷晶型B，其差热分析曲线的吸热峰值为192.7℃，热失重曲线的分解起始温度为195.7℃。
6. 权利要求1～5中任一项所述曲氟尿苷晶型B的制备方法，其特征在于，具体步骤是：将曲氟尿苷粗品加入纯化水中，搅拌加热至溶解，停止加热，搅拌冷却至室温，析晶，过滤，减压干燥即得；所述的溶解温度为55～70℃。
7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，曲氟尿苷粗品与纯化水的质量比为1：5.0～8.0。
8. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，曲氟尿苷粗品与纯化水的质量比为1：5.0～5.5。
9. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，溶解温度为65～70℃。”
驳回决定认为：权利要求1请求保护曲氟尿苷新晶型B，对比文件2（CN105175467A，优先权日2014年06月11日，申请日2015年06月11日，公开日2015年12月23日）公开了一种曲氟尿苷的新晶型，其具有如图1所示的X-射线衍射图（参见对比文件2实施例1、2），对比文件2公开了其相对强度10或以上的如下特征峰：7.3、10.0、14.5、21.8、23.4、29.2（参见对比文件2说明书第[0012]段），其与本申请权利要求1晶体的衍射峰（6.95、9.66、14.11、21.57、22.99、29.05）呈一一对应的关系，对比文件2中7.3、10.0、14.5、21.8、23.4是晶体相对强度最大的峰而与之对应的本申请的6.95、9.66、14.11、21.57、22.99也是其衍射峰中强度最大的五个峰，关于上述两组峰，对比文件2中列出的2θ角比本申请的晶体分别大0.35、0.34、0.39、0.23、0.41，由此可见对比文件2和本申请晶型X射线粉末衍射峰位置差异较为均匀，而如本领域技术人员所知，在X射线粉末衍射的测定中，有多种因素可能导致系统性误差，本申请和对比文件2的X射线粉末衍射峰误差如此均匀两者峰位置呈现出整体平移的情况，本领域技术人员有理由怀疑如此均匀的误差是由于检测时的系统误差导致的，即本领域技术人员无法将本申请的晶型和对比文件2公开的晶型进行区分，因此推定两者相同。经核实对比文件2的优先权成立，对比文件2的优先权日早于本申请的申请日且在本申请申请日后公开，因此对比文件2是本申请的抵触申请，由此权利要求1不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。权利要求2-5采用X-射线粉末衍射图、DSC吸收峰、熔点、红外图谱等对权利要求1的晶型进一步限定，然而本领域技术人员仍然无法将权利要求2-5请求保护的晶体与对比文件2公开的晶型区分开来，因此推定权利要求2-5请求保护的晶体与对比文件2公开的晶型相同，权利要求2-5不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
申请人山东诚创医药技术开发有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年07月02日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文替换页（1页，共5项），相比于驳回决定针对的文本，将权利要求3-5的特征并入权利要求1，将权利要求7的特征并入权利要求6，删除权利要求3-5、7，修改了其他权利要求的编号和引用关系。复审请求人认为：1）本申请XRPD测试由专业机构进行，结果可靠，且本申请和对比文件2峰位置差异较大，峰差距0.23-0.41，误差并不均匀，几乎不可能是由系统性误差引起的。如此大的差距，只能说明二者晶型不一致。2）对比晶型是否一致，首先应当看X-衍射图谱中衍射峰的数量是否一致，再次是衍射峰的2θ是否一致。本申请晶型B的衍射峰数量显著多于对比文件2中的晶型，所以二者晶型不一致。3）通常一个良好的晶型，其衍射峰是比较尖细的，峰宽较小（如本申请晶型A和晶型B的图谱），而对比文件2中衍射峰的峰宽比较大。造成这种现象很可能的原因是固体没有形成良好的晶型，与本申请相比晶型品质（包括纯度等）就有比较大的差距。复审请求时修改的权利要求1-2如下：
“曲氟尿苷晶型B，其特征在于，其粉末X射线衍射峰中在下述衍射角2θ(±0.2°)∶6.95°、9.66°、12.70°、14.11°、16.19°、17.58°、18.18°、19.75°、20.05°、21.57°、22.99°、23.61°、24.50°、25.80°、27.79°、28.14°、29.05°、31.06°、32.01°、33.01°、34.06°、35.62°、37.04°、38.55°及39.89°处有特征峰；
所述的曲氟尿苷晶型B，其IR吸收光谱在以下位置包含峰：3403、3068、1733、1679、1486、1279和1130cm-1；
所述的曲氟尿苷晶型B，其熔点为178～182℃；
所述的曲氟尿苷晶型B，其差热分析曲线的吸热峰值为192.7℃，热失重曲线的分解起始温度为195.7℃。
2、根据权利要求1所述的曲氟尿普晶型B，其特征在于，其具有如图1所示的粉末X射线衍射图谱。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月06日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年07月22 日向复审请求人发出复审通知书，指出：1）权利要求1请求保护由粉末X-射线衍射峰的部分衍射角2θ、IR吸收光谱部分峰值、熔点、差热分析曲线吸热峰值和热失重曲线的分解起始温度共同限定的曲氟尿苷晶型B。对比文件2公开了一种曲氟尿苷的晶型，公开了该晶型的X-射线衍射图（参见对比文件2图1），对比文件2公开了其相对强度10或以上的如下特征峰：7.3、10.0、14.5、21.8、23.4、29.2（参见对比文件2说明书第[0012]段）。对比文件2测定了加速稳定性实验样品的X-射线衍射数据对比表，表明在6个月的加速实验后，没有发生转晶现象。对比文件2还公开了其晶型在0天、3月和6月的晶型外观、比旋光度、干燥失重和含量（%）与标准规定的对比数据。对比文件2公开了可压性实验（参见实施例1-3、表1-3）。经核实，对比文件2的优先权成立。本申请请求保护的晶型与对比文件2相比，可比较的数据为X-射线粉末衍射数据。在有机化合物晶体领域，XRPD图谱分析是对晶体进行定性分析的常用方法，并且由于XRPD衍射数据具有指纹特征，本领域技术人员可以根据衍射数据来鉴定不同的晶型。虽然权利要求1还限定了IR吸收光谱部分峰值、熔点、差热分析曲线吸热峰值和热失重曲线的分解起始温度，但是这些数据均不是能直接鉴定晶型的参数，因而，在XRPD图谱/数据可以比较的情形下，本申请请求保护的晶型与对比文件2的晶型是否相同的关键性依据和证据是两者的XRPD衍射数据是否一致或者在误差范围内。本申请权利要求1限定了25个衍射峰的衍射角2θ，依据其对应的X射线衍射图谱，25个峰中强峰包括6.95、9.66、14.11、21.57、22.99、29.05，对比文件2的晶型XRPD图谱中，相对强度10或以上的特征峰为：7.3、10.0、14.5、21.8、23.4、29.2。可见，本申请中权利要求1中的强峰与对比文件2中的强峰呈现对应关系，并且对比文件2中列出的低角度的5个强峰的2θ角比本申请分别大0.35、0.34、0.39、0.23、0.41，衍射峰位置呈现规律性平移。X射线粉末衍射的测定中主要存在系统误差、随机误差、过失误差三大类误差。系统误差一般存在一定规律变化，有多种因素可能导致系统性误差（参见徐勇、范晓红主编，《X射线衍射测试分析基础教程》，化学工业出版社，2014年1月第1版第1次印刷，具体参见第75页4.3.3“误差分析”、第119-121页、第125-127页关于各种误差的说明）。本申请和对比文件2的X射线粉末衍射峰强峰位置呈现出整体平移的情况，本领域技术人员有理由推定该差异是由于检测时的系统误差导致的。本领域技术人员公知，XRPD图谱中提供的信息量大，可能还会包括杂质峰等干扰信息，为了准确鉴别晶体，本领域技术人员通常会在XRPD图谱中选取数个具有代表性的峰作为特征峰用以表征和鉴别晶体。并且XRPD图谱中的峰值强度会受到样品条件和测试方法等因素的影响，导致数值偏差较大，因而在进行定性分析时，比较特征峰的位置比强度更有意义。选择特征峰时需要综合考虑四个主要因素：一是d值，有时比强度更重要，二是低角度的数据，比高角度的数据更重要，三是强度大小，强线比弱线重要，四是重视特征线。依据上述原则，权利要求1虽然限定了25个峰，但是其中低角度的5个强度大、峰型完整的峰为最能代表该晶型的特征峰。在特征峰与对比文件2 的晶体特征峰之间的差异在误差范围内的情形下，可以推定本申请请求保护的晶体与对比文件2的晶体为同一晶型。另外，从对比文件2表1-2公开的数据看，对比文件2的晶型亦是非常稳定的晶型，在性能上也与本申请的晶型B无法区分。因此，对比文件2优先权日早于本申请的申请日且在本申请的申请日以后公开，且公开了本申请请求保护的相同晶型，构成了本申请的抵触申请，权利要求1不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。2）从属权利要求2进一步采用X-射线粉末衍射图限定权利要求1的晶型。依据相同的理由，可以推定本申请请求保护的晶体与对比文件2的晶体为同一晶型。因此权利要求2不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。3）针对复审请求人的意见，合议组认为，本申请的XRPD测试结果可靠，与本申请与对比文件2的差异是否属于误差范围内没有必然联系。本申请与对比文件2的晶型由不同测试仪器、不同操作人员测定，会导致图谱/数据差异来源于误差。从XRPD衍射图谱看，本申请和对比文件2两种晶型的X-RPD图谱非常相似。本领域技术人员公知，XRPD图谱的低角度数据比高角度数据重要，低角度的晶面间距d值大，其相一致的机会很少，而高角度线的晶面间距d值小，其相互近似的机会多，本申请和对比文件2在低2θ角度（小于等于20）线峰位置呈现规律性的偏差且较高强度的峰位置也呈对应的关系，本领域技术人员能够推定两者晶型相同。受峰型和峰宽的影响，判定的峰的位置会产生一定的偏差，因而峰差0.23-0.41并不能否认其偏差的规律性。由于峰宽会主要受到测试样品粒度大小等因素的影响，因而凭借衍射峰的尖细和宽度并不能说明两者晶型是不同的或者晶型品质有较大的差距。
复审请求人于2019年08月14 日提交了意见陈述书和修改后的权利要求书，并于2019年08月19日再次提交了意见陈述书和修改后的权利要求书（1页，共1项）。复审请求人认为：修改后的权利要求1请求保护一种曲氟尿苷晶型B的制备方法，具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
修改后的权利要求1如下：
“ 1、曲氟尿苷晶型B的制备方法，其特征在于，具体步骤是：将曲氟尿苷粗品加入纯化水中，搅拌加热至溶解，停止加热，搅拌冷却至室温，析晶，过滤，减压干燥即得；所述的溶解温度为55-70℃；曲氟尿苷粗品与纯化水的质量比为1：5.0-8.0；
所述的曲氟尿苷晶型B，其粉末X射线衍射峰中在下述衍射角2θ(±0.2°)∶6.95°、9.66°、12.70°、14.11°、16.19°、17.58°、18.18°、19.75°、20.05°、21.57°、22.99°、23.61°、24.50°、25.80°、27.79°、28.14°、29.05°、31.06°、32.01°、33.01°、34.06°、35.62°、37.04°、38.55°及39.89°处有特征峰；
所述的曲氟尿苷晶型B，其IR吸收光谱在以下位置包含峰：3403、3068、1733、1679、1486、1279和1130cm-1；
所述的曲氟尿苷晶型B，其熔点为178～182℃；
所述的曲氟尿苷晶型B，其差热分析曲线的吸热峰值为192.7℃，热失重曲线的分解起始温度为195.7℃。
曲氟尿普晶型B具有如图1所示的粉末X射线衍射图谱。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年08月19日提交了修改后的权利要求书，其对申请文件的修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定针对的文本是2019年08月19日提交的权利要求第1项，申请日提交的说明书摘要、说明书第1-62段和说明书附图（下称决定文本）。
关于专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定，新颖性，是指该发明或者实用新型不属于现有技术；也没有任何单位或者个人就同样的发明或者实用新型在申请日以前向国务院专利行政部门提出过申请，并记载在申请日以后公布的专利申请文件或者公告的专利文件中。
复审请求人修改权利要求书后，不再请求保护驳回决定以及复审通知书中指出的不符合新颖性规定的技术方案，驳回决定所指出的不具备新颖性的缺陷已被克服。
驳回决定和复审通知书中指出，本领域技术人员无法将本申请请求保护的曲氟尿苷晶型B和对比文件2公开的晶型区分开来，因此推定本申请请求保护的晶体与对比文件2的晶体为同一晶型。经核实对比文件2的优先权成立，对比文件2的优先权日早于本申请的申请日且在本申请申请日后公开，且公开了本申请请求保护的相同晶型，构成了本申请的抵触申请，本申请请求保护的曲氟尿苷晶型B不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
复审阶段复审请求人对申请文件进行了多次修改，决定文本仅保留一项权利要求，请求保护曲氟尿苷晶型B的制备方法，不再涉及曲氟尿苷晶型B产品权利要求。曲氟尿苷晶型B的制备方法与曲氟尿苷晶型B属于不同类型的专利保护主题。即复审请求人通过修改权利要求书，不再请求保护驳回决定以及复审通知书中指出的不符合新颖性规定的技术方案，驳回决定所指出的不具备新颖性的缺陷已被克服。
基于以上事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年04月03日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在决定文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
