发明创造名称：包含达沙替尼和所选择的共晶体形成剂的多组分晶体
外观设计名称：
决定号：193507
决定日：2019-10-24
委内编号：1F287375
优先权日：
申请（专利）号：201380031458.7
申请日：2013-06-13
复审请求人：巴斯夫欧洲公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：付伟
合议组组长：刘桂明
参审员：王少华
国际分类号：C07D417/12,A61P35/00,A61K31/506
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第4款
决定要点：权利要求通常由说明书记载的一个或多个实施方式或实施例概括而成；如果所属技术领域的技术人员有理由怀疑权利要求的上位或并列概括所包含的一种或多种下位概念或选择方式不能解决发明所要解决的技术问题，则应当认为该权利要求没有得到说明书的支持。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380031458.7，名称为“包含达沙替尼和所选择的共晶体形成剂的多组分晶体”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为巴斯夫欧洲公司。本申请的申请日为2013年06月13日，最早优先权日为2012年06月15日，公开日为2015年02月25日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年04月28日以权利要求1-20得不到说明书支持，不符合专利法第26条第4款的规定为由驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为：2014年12月15日提交的说明书第1-22页、说明书摘要、说明书附图1-7页；2017年1月20日提交的权利要求第1-20项。
驳回文本的权利要求书如下：
“1. 多组分结晶体系，其包含式1化合物：
和选自4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸甲酯，或者没食子酸丙酯，或者乙基麦芽酚，或者香草醛，或者薄荷醇，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇的第二化合物，其特征在于式1化合物与第二化合物的摩尔比为7:1-1:1。
2. 根据权利要求1的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为4-羟基苯甲酸甲酯，且它具有在6.0、6.9、12.0、12.4、13.2、13.8、15.3、16.8、21.0、24.3、24.8、26.7°处具有至少一个通过CuKα射线以2θ±0.2°2θ表示的特性峰的PXRD图。
3. 根据权利要求1的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为烟酰胺，且它具有在5.4、5.9、6.9、11.8、12.4、13.2、13.8、15.1、16.8、17.7、21.2、24.4、24.9°处具有至少一个通过CuKα射线以2θ±0.2°2θ表示的特性峰的PXRD图。
4. 根据权利要求1的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为没食子酸乙酯，且它具有在5.9、6.9、12.4、13.2、13.8、16.7、17.2、21.1、21.8、24.4、24.9、27.8°处具有至少一个通过CuKα射线以2θ±0.2°2θ表示的特性峰的PXRD图。
5. 根据权利要求1的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为乙基麦芽酚，且它具有在5.9、6.9、11.8、12.4、13.2、13.8、14.9、16.8、24.3、24.9°处具有至少一个通过CuKα射线以2θ±0.2°2θ表示的特性峰的PXRD图。
6. 根据权利要求1的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为香草 醛，且它具有在5.9、6.9、11.2、12.4、13.2、13.8、16.7、17.2、17.7、24.1、24.4、24.9、27.8°处具有至少一个通过CuKα射线以2θ±0.2°2θ表示的特性峰的PXRD图。
7. 根据权利要求1的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为没食子酸甲酯，且它具有在6.0、6.8、12.0、12.3、13.1、13.7、15.5、16.7、18.0、21.8、24.3、24.9°处具有至少一个通过CuKα射线以2θ±0.2°2θ表示的特性峰的PXRD图。
8. 根据权利要求1的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇。
9. 根据权利要求1或8的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇，且它具有在5.8、6.8、11.7、12.3、13.1、13.7、14.9、16.5、16.7、17.6、21.3、23.9°处具有至少一个通过CuKα射线以2θ±0.2°2θ表示的特性峰的PXRD图。
10. 根据权利要求1-9中任一项的多组分结晶体系在制备用于治疗慢性粒细胞白血病，和/或费城染色体-阳性急性淋巴细胞白血病的药物中的用途。
11. 根据权利要求1-9中任一项的多组分结晶体系在制备用于在伊马替尼治疗以后，治疗慢性粒细胞白血病的药物中的用途。
12. 得到根据权利要求1-9中任一项的结晶组合物的方法，其包括如下步骤：
a)在合适的溶剂或溶剂混合物中提供式1化合物：
b)将4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸甲酯，或者没食子酸丙酯，或者薄荷醇，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇，或者乙基麦芽酚，或者香草醛加入步骤a)的混合物中；
c)任选将步骤b)的组合物浓缩；
d)结晶；
e)任选蒸发至干燥或使步骤d)的所得悬浮液均衡；和
f)分离所得沉淀物，其特征在于步骤a)中的式1化合物与步骤b)的4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸甲酯，或者没食子酸丙酯，或者乙基麦芽酚，或者薄荷醇，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇，或者香草醛的摩尔比为7:1-1:1，其进一步特征在于在步骤b)中，4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸甲酯，或者没食子酸丙酯，或者乙基麦芽酚，或者薄荷醇，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇，或者香草醛以固体形式，或者作为在醇、酮、乙酸酯、任选包含水的溶剂混合物中的溶液提供，且其进一步特征在于步骤a)中所用溶剂为水溶混性有机溶剂。
13. 根据权利要求12的方法，其特征在于在步骤b)中，4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸甲酯，或者没食子酸丙酯，或者乙基麦芽酚，或者薄荷醇，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇，或者香草醛作为在甲醇中的溶液提供。
14. 根据权利要求12的方法，其特征在于步骤a)中所用溶剂为醇和/或非质子极性有机溶剂。
15. 根据权利要求13的方法，其特征在于步骤a)中所用溶剂为醇和/或非质子极性有机溶剂。
16. 根据权利要求12-15中任一项的方法，其特征在于在步骤b)中加入(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇。
17. 根据权利要求12-15中任一项的方法，其特征在于在步骤d)和/或e)中加入晶种。
18. 根据权利要求16的方法，其特征在于在步骤d)和/或e)中加入晶种。
19. 包含根据权利要求1-9中任一项的多组分结晶体系和任选一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物。
20. 根据权利要求19的药物组合物，其进一步包含伊马替尼作为活性 成分。”
驳回决定认为：（1）权利要求1请求保护一种多组分结晶体系，这种仅以物质的形态为特征的权利要求概括了较宽的保护范围，包括了多种可能的晶体。在晶体领域，某种化合物是否存在晶体形式具有不可预期性，新晶型的获得一般需要依赖实验结果才能加以确定，因此权利要求1的技术方案可能包括了说明书中没有公开的其他不可预测的晶体，其请求保护的范围超出了说明书公开的范围，因而得不到说明书的支持，权利要求1不符合专利法第26条第4款的规定。基于相同的理由，权利要求8也得不到说明书的支持。（2）权利要求2对权利要求1中所述的多组分体系中的第二化合物以及粉末X射线衍射图作了进一步限定，在晶体领域，某种化合物是否存在晶体形式、存在多少种晶体形式以及存在何种晶体形式不具有可预期性，即便是采用精确计算堆积能等方法来进行晶型结构上的预测，也是非常困难的，化合物晶体的发明或其制备带有不可预期性，某种新晶型的获得一般需要依赖实验结果加以确定。根据说明书公开的内容，该权利要求涉及的达沙替尼与4-羟基苯甲酸甲酯所形成的共晶的X-射线衍射存在很多个峰（参见说明书附图1），而权利要求3仅采用“它具有6.0、6.9、12.0……26.7°处具有至少一个通过CuKα射线以2θ±0.2°2θ表示的特征峰的PXRD图”来表征化合物晶体，其中“具有至少一个”的峰并不能确定由这些峰表征的晶体就是申请人实际制备得到的结晶，其可能还包括了本申请中没有公开的申请人未制备得到的其他形式的结晶。由于化合物可能存在多晶现象，加之化合物晶型获得的不可预期性和不确定性，本领域技术人员无法将说明书中公开的申请人实际制得的特定晶型概括为权利要求2中仅用部分X射线衍射峰表征所包括的多种结晶形态。本领域技术人员并不能确定由权利要求2所述峰表征的晶体就是申请人实际制备得到的结晶，其可能还包括了本申请中没有公开的申请人未制备得到的其他形式的结晶，权利要求2得不到说明书的支持。基于相同的理由，权利要求3-7、9得不到说明书的支持。在权利要求1-9任一项得不到说明书支持的基础上，权利要求10-11，19-20也得不到说明书支持。（3）权利要求12请求保护制备权利要求1-9任一项所述的结晶组合物的方法，通常晶体化合物对制备方法要求非常严格，任何微小的条件变化都可能引起晶型的改变，且如在实施例部分所述，结晶所使用的溶剂均为甲醇，溶解的温度均为60摄氏度，结晶的温度均为室温，然而该权利要求中仅仅对结晶的过程作了泛泛地概述，并未对结晶的条件（如溶剂、溶解温度、结晶温度等）作出任何限定，因而，本领域技术人员有理由怀疑，权利要求12限定的技术方案是否能够制备得到申请人所述的晶体。该权利要求中涉及“薄荷醇”和“没食子酸丙酯”，而实施例并未涉及没食子酸丙酯，对于薄荷醇也仅涉及(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇，由于薄荷醇具有多种异构体形式，而共晶领域具有不可预期性，因此，本领域技术人员难以预期没食子酸丙酯以及所有异构体形式的薄荷醇均能够制备得到共晶体，权利要求12得不到说明书支持。权利要求13-18仅在权利要求12的基础上限定了某个反应条件或极少数的反应条件，基于上述相同的理由，权利要求13-18同样得不到说明书支持。（4）对于申请人的意见陈述，驳回决定认为：在药物共晶领域，其可预期性较低，形成与否以及形成何种形式的共晶需要依赖实验结果加以确定。申请人仅证明了其说明书实际获得的特定的几种共晶体能够按说明书的方法制备得到，且效果较好，但权利要求仅加入其组分的摩尔比进行限定，一方面，结合在实施例仅涉及达沙替尼与另一组份的摩尔比为3:1或4:1的前提下，本领域技术人员无法据此预期该共晶体1:1-7:1这样宽泛的配比范围内均可以制得相应共晶，另一方面，即使是限定了特定的一一对应的共晶体的组份摩尔比，由于没有限定晶体确证参数，其仍然无法与其它可能存在但申请人未制备得到的共晶体区别分来。申请人没有证明权利要求内包含的共晶均存在，并能够制备得到，具有相应的技术效果。对于申请人提供的附件，附件1-4均未涉及含有达沙替尼的共晶体，由于本领域可预期性较低，因此其不能用于证明本申请权利要求1能够得到说明书支持。综上所述，该权利要求得不到说明书支持的缺陷依然存在。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2017年07月28日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书。
复审请求人认为：（1）本申请涉及包含达沙替尼与第二化合物的结晶体系，该类共晶是化合物，其特征在于其组成，同一化合物可形成不同的晶体结构，这取决于固体的制备或处理条件，本发明涉及得到的化合物，且不限于实施例中测定的该类化合物的晶型；（2）虽然实施例仅涉及达沙替尼与另一组份的摩尔比为3:1或4:1，未给出式1化合物与第二化合物的摩尔比为7:1-1:1的范围内的所有技术方案，但是由于实施例中给出了两种中间优选摩尔比，对于本领域技术人员而言，可以基于本申请的说明书能够得到7:1-1:1的范围内的所有技术方案。（3）权利要求12中的溶剂限定为醇和/或非质子极性有机溶剂，且将该方法限定在15-90℃的温度范围内进行，限定后的技术方案能够得到本发明的支持。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 多组分结晶体系，其包含式1化合物：
和选自4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸甲酯，或者乙基麦芽酚，或者香草醛，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇的第二化合物，其特征在于式1化合物与第二化合物的摩尔比为7:1-1:1。
2. 根据权利要求1的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为4-羟基苯甲酸甲酯，且它具有在6.0、6.9、12.0、12.4、13.2、13.8、15.3、16.8、21.0、24.3、24.8、26.7°处具有至少一个通过CuKα射线以2θ±0.2°2θ表示的特性峰的PXRD图。
3. 根据权利要求1的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为烟酰胺，且它具有在5.4、5.9、6.9、11.8、12.4、13.2、13.8、15.1、16.8、17.7、21.2、24.4、24.9°处具有至少一个通过CuKα射线以2θ±0.2°2θ表示的特性峰的PXRD图。
4. 根据权利要求1的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为没食子酸乙酯，且它具有在5.9、6.9、12.4、13.2、13.8、16.7、17.2、21.1、21.8、24.4、24.9、27.8°处具有至少一个通过CuKα射线以2θ±0.2°2θ表示的特性峰的PXRD图。
5. 根据权利要求1的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为乙基麦芽酚，且它具有在5.9、6.9、11.8、12.4、13.2、13.8、14.9、16.8、24.3、24.9°处具有至少一个通过CuKα射线以2θ±0.2°2θ表示的特性峰的PXRD图。
6. 根据权利要求1的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为香草 醛，且它具有在5.9、6.9、11.2、12.4、13.2、13.8、16.7、17.2、17.7、24.1、24.4、24.9、27.8°处具有至少一个通过CuKα射线以2θ±0.2°2θ表示的特性峰的PXRD图。
7. 根据权利要求1的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为没食子酸甲酯，且它具有在6.0、6.8、12.0、12.3、13.1、13.7、15.5、16.7、18.0、21.8、24.3、24.9°处具有至少一个通过CuKα射线以2θ±0.2°2θ表示的特性峰的PXRD图。
8. 根据权利要求1的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇。
9. 根据权利要求1或8的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇，且它具有在5.8、6.8、11.7、12.3、13.1、13.7、14.9、16.5、16.7、17.6、21.3、23.9°处具有至少一个通过CuKα射线以2θ±0.2°2θ表示的特性峰的PXRD图。
10. 根据权利要求1-9中任一项的多组分结晶体系在制备用于治疗慢性粒细胞白血病，和/或费城染色体-阳性急性淋巴细胞白血病的药物中的用途。
11. 根据权利要求1-9中任一项的多组分结晶体系在制备用于在伊马替尼治疗以后，治疗慢性粒细胞白血病的药物中的用途。
12. 得到根据权利要求1-9中任一项的结晶组合物的方法，其包括如下步骤：
a)在合适的溶剂或溶剂混合物中提供式1化合物：
b)将4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸甲酯，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇，或者乙基麦芽酚，或者香草醛加入步骤a)的混合物中；c)任选将步骤b)的组合物浓缩；
d)结晶；
e)任选蒸发至干燥或使步骤d)的所得悬浮液均衡；和
f)分离所得沉淀物，其特征在于步骤a)中的式1化合物与步骤b)的4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸甲酯，或者没食子酸丙酯，或者乙基麦芽酚，或者薄荷醇，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇，或者香草醛的摩尔比为7:1-1:1，其进一步特征在于在步骤b)中，4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸甲酯，或者没食子酸丙酯，或者乙基麦芽酚，或者薄荷醇，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇，或者香草醛以固体形式，或者作为在醇、酮、乙酸酯、任选包含水的溶剂混合物中的溶液提供，且其进一步特征在于步骤a)中所用溶剂为醇和/或非质子极性有机溶剂，
且其特征在于该方法在15-90℃的温度范围内进行。
13. 根据权利要求12的方法，其特征在于在步骤b)中，4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸甲酯，或者乙基麦芽酚，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇，或者香草醛作为在甲醇中的溶液提供。
14. 根据权利要求12的方法，其特征在于在步骤b)中加入(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇。
15. 根据权利要求13的方法，其特征在于在步骤b)中加入(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇。
16. 根据权利要求12-15中任一项的方法，其特征在于在步骤d)和/或e)中加入晶种。
17. 包含根据权利要求1-9中任一项的多组分结晶体系和任选一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物。
18. 根据权利要求17的药物组合物，其进一步包含伊马替尼作为活性成分。 ”
经形式审查合格，国家知识产权局于2017年08月09日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：对于权利要求1，在药物共晶领域，其可预期性较低，形成与否以及形成何种形式的共晶需要依赖实验结果加以确定。申请人仅证明了其说明书实际获得的特定的几种共晶体能够按说明书的方法制备得到，且效果较好。但权利要求1仅加入其组分的摩尔比进行限定，一方面，结合在实施例仅涉及达沙替尼与另一组份的摩尔比为3:1或4:1的前提下， 即使如申请人所述，共晶是化合物，其也是两种化合物通过一定的摩尔比在特定条件下制备得到的，在此基础上，本领域技术人员无法据此预期该共晶体1:1-7:1这样宽泛的配比范围内均可以制得相应共晶，另一方面，即使是限定了特定的一一对应的共晶体的组份摩尔比，由于没有限定晶体确证参数，其仍然无法与其它可能存在但申请人未制备得到的共晶体区别分来。申请人没有证明权利要求内包含的共晶均存在，并能够制备得到，具有相应的技术效果；对于权利要求12，即使申请人将溶剂和温度进行了限定，其仍然得不到说明书的支持，因此坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年06月12日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求1涉及一种多组分结晶体系，权利要求1中限定了该“多组分结晶体系”包含式1化合物，以及第二化合物，两者摩尔比为7:1-1:1。本申请说明书实施例1-7中制备得到了7个共晶体，并且测定了其晶体衍射数据图谱。表1中记载了该7个共晶体、达沙替尼游离碱一水合物、达沙替尼游离碱无水形式之间的水溶解度数据，根据上述内容，本申请通过实施例中的特定结晶方法，能够得到7个共晶体，并且该7个共晶体具有相对对比化合物更好的水溶解度。这7个共晶体中达沙替尼和第二化合物的摩尔比为3:1或者4:1。权利要求1要求保护“一种多组分结晶体系”，但是权利要求1中并没有出现该晶体体系的表征参数；仅限定了达沙替尼和第二化合物的摩尔比为7:1-1:1，即为数值范围；并且使用了“包含”，表明该结晶体系还可以含有其它物质。因此，权利要求1限定了较宽的保护范围，包括了多种组成、以及不同结晶形态的多组分结晶体系。在晶体领域，形成共晶体和其制备条件密切相关，并且形成共晶体的两个化合物之间是否能够形成可被分离得到的稳定的共晶体体系，并且以何种比例形成，以及形成何种晶型（即可能具有不同的晶体衍射数据），具有不可预期性。例如：有机物质的溶剂合物（水为第二化合物），其是否能够形成、以及其中含有的溶剂分子的个数、以及是否可以形成多个不同的晶型，都是本领域技术人员难于预期的。本申请说明书实施例仅记载了7个共晶体的特定制备方法、晶体衍射数据（对应特定的晶型），而且这7个晶体中达沙替尼和第二化合物的摩尔比为3:1或者4:1，并且这个比例是和第二化合物的特定结构相对应。根据说明书的记载，本领域技术人员不能预见如下的结晶体系，例如：包含式1化合物以及第二化合物的任何多组分结晶体系；以及各种可能的不同晶型（具有不同的晶体衍射数据）；达沙替尼和第二化合物的摩尔比在7:1-1:1范围内形成的各种可能的结晶体系，这些结晶体系均能够被制备并获得稳定的共晶体，并且必然能够具有说明书中记载的能够急剧增强的水溶解度的技术效果。因此，本领域技术人员人员不能预见权利要求1的技术方案均能够解决本申请所要解决的技术问题，权利要求1得不到说明书的支持。（2）权利要求8在权利要求1的基础上进一步限定第二化合物的结构，其仍然限定了较宽的保护范围，基于上述权利要求1中相同的理由，权利要求8也得不到说明书的支持。（3）权利要求2-7，9在权利要求1的基础上限定结晶体系的衍射图谱数据，权利要求2-7，9中出现了“至少一个”，其可以理解为权利要求中限定的谱图数据的衍射峰位置可以在其列出的数据中进行各种选择组合，只要符合有至少一个峰即可。表征晶体的衍射图谱的位置，通常至少需要一定数量的衍射峰位置才能够确定晶体的结晶结构，说明书附图图1-7中记载了7个共晶体的衍射数据，而使用“至少一个”衍射峰位置的定义方式不能确定这7个共晶体的晶体结构数据，其中还可能包含了多种不同的晶型，例如：仅用一个衍射数据定义，或者用其中几个衍射数据定义等，即包含了不能被制备得到，或者不能预期的各种其它可能的晶型。由于可能存在多晶现象，加之化合物晶型制备的不可预期性和不确定性，本领域技术人员不能预期权利要求2-7，9定义的结晶体系必然均能够被制备得到，并且也必然能够解决发明所要解决的技术问题。因此，权利要求2-7，9也得不到说明书的支持。（4）权利要求12涉及权利要求1-9任一项所述的结晶组合物的方法。其中步骤f中仍然出现了“没食子酸丙酯”和“薄荷醇”。权利要求1-9的结晶体系得不到说明书的支持，涉及权利要求1-9的结晶体系的制备方法权利要求12也得不到说明书的支持。并且，权利要求12中限定了宽泛的制备方法条件，例如：任选浓缩，任选蒸发，所得悬浮液均衡，溶剂为醇和/或非质子极性有机溶剂，以及15-90℃的范围内进行。实施例1-7的制备方法均是在特定的条件下进行，例如：使用氮气流进行蒸发，选择特定的单一溶剂体系甲醇，并且在60℃下保持特定的时间，然后再存储过夜。根据实施例中的方法，其结晶方法并不属于本领域的简单结晶步骤或者方法，并且在晶体领域，形成共晶体和其制备条件密切相关，根据说明书的记载，本领域技术人员不能预见权利要求12的方法必然就能够制备得到本申请的共晶体系，其也就不能解决本申请要解决的技术问题，权利要求12得不到说明书的支持。权利要求13-16在权利要求12的基础上进行限定，虽然其进一步限定的技术特征能够根据说明书的内容概括得到，但是其技术方案仍然涉及权利要求12中存在的问题，权利要求13-16也得不到说明书的支持。（5）权利要求10-11，17-18涉及了权利要求1-9的技术方案，因为权利要求1-9得不到说明书的支持。因此，权利要求10-11，17-18也得不到说明书的支持。
复审请求人于2019年01月23日提交了意见陈述书和修改的权利要求书全文替换页（共3页16项）。
答复复审通知书时提交的权利要求书相对于复审通知书针对的权利要求书，修改在于：将权利要求1中的“包含”修改为“由……组成”，将权利要求12中的涉及“没食子酸丙酯”和“薄荷醇”的技术方案删除，将权利要求13并入权利要求12中，删除权利要求15，调整了权利要求1和12中标点符号。
复审请求人认为：（1）本申请涉及多组分结晶体系，由式1化合物和第二化合物组成，其特征在于式1化合物与第二化合物的摩尔比为7:1-1:1。该共晶体系是化合物，其特征在于它们的化学组成，它们的性能与它们的制备方法无关，其可能具有几种结晶晶型，取决于它们的制备和物理储存条件如温度和压力；（2）从属权利要求2-7和9所给出的物理特性可以认为是某些固体形式的额外特征，对本申请化合物的定义而言，并不是必须的，本申请新的共晶化合物和仅基于已知固体材料的特定晶型的发明之间存在区别。
复审请求人答复复审通知书时修改的权利要求书如下：
“1. 多组分结晶体系，其由式1化合物：
和选自4-羟基苯甲酸甲酯或者烟酰胺或者没食子酸乙酯或者没食子酸甲酯或者乙基麦芽酚或者香草醛或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇的第二化合物组成，其特征在于式1化合物与第二化合物的摩尔比为7:1-1:1。
2. 根据权利要求1的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为4-羟基苯甲酸甲酯，且它具有在6.0、6.9、12.0、12.4、13.2、13.8、15.3、16.8、21.0、24.3、24.8、26.7°处具有至少一个通过CuKα射线以2θ±0.2°2θ表示的特性峰的PXRD图。
3. 根据权利要求1的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为烟酰胺，且它具有在5.4、5.9、6.9、11.8、12.4、13.2、13.8、15.1、16.8、17.7、21.2、24.4、24.9°处具有至少一个通过CuKα射线以2θ±0.2°2θ表示的特性峰的PXRD图。
4. 根据权利要求1的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为没食子酸乙酯，且它具有在5.9、6.9、12.4、13.2、13.8、16.7、17.2、21.1、21.8、24.4、24.9、27.8°处具有至少一个通过CuKα射线以2θ±0.2°2θ表示的特性峰的PXRD图。
5. 根据权利要求1的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为乙基麦芽酚，且它具有在5.9、6.9、11.8、12.4、13.2、13.8、14.9、16.8、24.3、24.9°处具有至少一个通过CuKα射线以2θ±0.2°2θ表示的特性峰的PXRD图。
6. 根据权利要求1的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为香草醛，且它具有在5.9、6.9、11.2、12.4、13.2、13.8、16.7、17.2、17.7、 24.1、24.4、24.9、27.8°处具有至少一个通过CuKα射线以2θ±0.2°2θ表示的特性峰的PXRD图。
7. 根据权利要求1的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为没食子酸甲酯，且它具有在6.0、6.8、12.0、12.3、13.1、13.7、15.5、16.7、18.0、21.8、24.3、24.9°处具有至少一个通过CuKα射线以2θ±0.2°2θ表示的特性峰的PXRD图。
8. 根据权利要求1的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇。
9. 根据权利要求1或8的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇，且它具有在5.8、6.8、11.7、12.3、13.1、13.7、14.9、16.5、16.7、17.6、21.3、23.9°处具有至少一个通过CuKα射线以2θ±0.2°2θ表示的特性峰的PXRD图。
10. 根据权利要求1-9中任一项的多组分结晶体系在制备用于治疗慢性粒细胞白血病和/或费城染色体-阳性急性淋巴细胞白血病的药物中的用途。
11. 根据权利要求1-9中任一项的多组分结晶体系在制备用于在伊马替尼治疗以后，治疗慢性粒细胞白血病的药物中的用途。
12. 得到根据权利要求1-9中任一项的结晶组合物的方法，其包括如下步骤：
a)在合适的溶剂或溶剂混合物中提供式1化合物：
b)将4-羟基苯甲酸甲酯或者烟酰胺或者没食子酸乙酯或者没食子酸甲酯或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇或者乙基麦芽酚或者香草醛加入步骤a)的混合物中；
c)任选将步骤b)的组合物浓缩；
d)结晶；
e)任选蒸发至干燥或使步骤d)的所得悬浮液均衡；和
f)分离所得沉淀物，其特征在于步骤a)中的式1化合物与步骤b)的4-羟基苯甲酸甲酯或者烟酰胺或者没食子酸乙酯或者没食子酸甲酯或者乙基麦芽酚或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇或者香草醛的摩尔比为7:1-1:1，其进一步特征在于在步骤b)中，4-羟基苯甲酸甲酯或者烟酰胺或者没食子酸乙酯或者没食子酸甲酯或者乙基麦芽酚或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇或者香草醛以固体形式，或者作为在醇、酮、乙酸酯、任选包含水的溶剂混合物中的溶液提供，且其进一步特征在于步骤a)中所用溶剂为醇和/或非质子极性有机溶剂，
且其特征在于该方法在15-90℃的温度范围内进行，
其特征在于在步骤b)中，4-羟基苯甲酸甲酯或者烟酰胺或者没食子酸乙酯或者没食子酸甲酯或者乙基麦芽酚或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇或者香草醛作为在甲醇中的溶液提供。
13. 根据权利要求12的方法，其特征在于在步骤b)中加入(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇。
14. 根据权利要求12或13的方法，其特征在于在步骤d)和/或e)中加入晶种。
15. 包含根据权利要求1-9中任一项的多组分结晶体系和任选一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物。
16. 根据权利要求15的药物组合物，其进一步包含伊马替尼作为活性成分。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人于2019年01月23日提交了修改的权利要求书全文替换页（共3页16项），其中将权利要求1中的“包含”修改为“由……组成”，将权利要求12中的涉及“没食子酸丙酯”和“薄荷醇”的技术方案删除，将权利要求13并入权利要求12中，删除权利要求15，调整了权利要求1和12中标点符号。所进行的修改符合专利法实施细则第61条第1款和专利法第33条的规定。因此，本复审决定针对的文本为：2014年12月15日提交的说明书第1-22页、说明书摘要、说明书附图1-7页，2019年01月23日提交的权利要求第1-16项。
2、专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。
权利要求通常由说明书记载的一个或多个实施方式或实施例概括而成；如果所属技术领域的技术人员有理由怀疑权利要求的上位或并列概括所包含的一种或多种下位概念或选择方式不能解决发明所要解决的技术问题，则应当认为该权利要求没有得到说明书的支持。
具体到本案，权利要求1涉及多组分结晶体系，权利要求1中限定了该“多组分结晶体系”由式1化合物，和第二化合物组成，两者摩尔比为7:1-1:1。
本申请说明书实施例1-7中制备得到了7个共晶体，并且测定了其晶体衍射数据图谱。表1中记载了该7个共晶体、达沙替尼游离碱一水合物、达沙替尼游离碱无水形式之间的水溶解度数据，根据上述内容，本申请通过实施例中的特定结晶方法，能够得到7个共晶体，并且该7个共晶体具有相对对比化合物更好的水溶解度。这7个共晶体中达沙替尼和第二化合物的摩尔比为3:1或者4:1。
权利要求1要求保护“多组分结晶体系”，权利要求1没有出现该晶体体系的表征参数；仅限定了达沙替尼和第二化合物的摩尔比为7:1-1:1，即为数值范围，该体系实际上为两个组分在摩尔比为7:1-1:1范围内组成的多种结晶体系。权利要求1限定了较宽的保护范围，即两组分化合物以多中不同摩尔比例形成、以及不同结晶形态的结晶体系。
在晶体领域，形成共晶体和其制备条件密切相关，并且形成共晶体的两个化合物之间是否能够形成可被分离得到的稳定的共晶体体系，并且以何种比例形成，以及形成何种晶型（即可能具有不同的晶体衍射数据），具有不可预期性。例如：有机物质的溶剂合物（水为第二化合物），其是否能够形成、以及其中含有的溶剂分子的个数、以及是否可以形成多个不同的晶型，都是本领域技术人员难于预期的。本申请说明书实施例仅记载了7个共晶体的特定制备方法、晶体衍射数据（对应特定的晶型），而且这7个晶体中达沙替尼和第二化合物的摩尔比为3:1或者4:1，并且这个比例是和第二化合物的特定结构相对应。
根据说明书的记载，本领域技术人员不能预见如下的结晶体系，例如：式1化合物和第二化合物组成的结晶体系可能涉及的不同晶型（具有不同的晶体衍射数据）；达沙替尼和第二化合物的摩尔比在7:1-1:1范围内形成的各种可能的结晶体系。这些结晶体系均能够被制备并获得稳定的共晶体，并且必然能够具有说明书中记载的能够急剧增强的水溶解度的技术效果。因此，本领域技术人员人员不能预见权利要求1限定的整个范围内的技术方案均能够解决本申请所要解决的技术问题，权利要求1得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
权利要求8在权利要求1的基础上进一步限定第二化合物的结构，其仍然限定了较宽的保护范围，基于上述权利要求1中相同的理由，权利要求8也得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
权利要求2-7，9在权利要求1的基础上限定结晶体系的衍射图谱数据，权利要求2-7，9中出现了“至少一个”，其可以理解为权利要求中限定的谱图数据的衍射峰位置可以在其列出的数据中进行各种选择组合，只要符合有至少一个峰即可。表征晶体的衍射图谱的位置，通常至少需要一定数量的衍射峰位置才能够确定晶体的结晶结构，说明书附图图1-7中记载了7个共晶体的衍射数据，而使用“至少一个”衍射峰位置的定义方式不能确定这7个共晶体的晶体结构数据，其中还可能包含了多种不同的晶型，例如：仅用一个衍射数据定义，或者用其中几个衍射数据定义等，即包含了不能被制备得到，或者不能预期的各种其它可能的晶型。由于可能存在多晶现象，加之化合物晶型制备的不可预期性和不确定性，本领域技术人员不能预期权利要求2-7，9定义的结晶体系必然均能够被制备得到，并且也必然能够解决发明所要解决的技术问题。因此，权利要求2-7，9也得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
权利要求12涉及权利要求1-9任一项所述的结晶组合物的方法。权利要求1-9的结晶体系得不到说明书的支持，因此，涉及权利要求1-9的结晶体系的制备方法权利要求12也得不到说明书的支持。并且，权利要求12中仍然限定了宽泛的制备方法条件，例如：任选浓缩，任选蒸发，所得悬浮液均衡，溶剂为醇和/或非质子极性有机溶剂，以及15-90℃的范围内进行。实施例1-7的制备方法均是在特定的条件下进行，例如：使用氮气流进行蒸发，在60℃下保持特定的时间，然后再存储过夜。根据实施例中的方法，其结晶方法并不属于本领域的简单结晶步骤或者方法，并且在晶体领域，形成共晶体和其制备条件密切相关，根据说明书的记载，本领域技术人员不能预见权利要求12的方法必然就能够制备得到本申请的共晶体系，其也就不能解决本申请要解决的技术问题，因此，权利要求12得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
权利要求13-14在权利要求12的基础上进行限定，虽然其进一步限定的技术特征能够根据说明书的内容得到，但是其权利要求本身的技术方案仍然涉及上述权利要求12中存在的问题，因此，权利要求13-14也得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
权利要求10-11，15-16涉及了权利要求1-9的技术方案，因为权利要求1-9得不到说明书的支持。因此，权利要求10-11，15-16也得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
3、关于复审请求人的意见
对于复审请求人关于修改后的权利要求能够得到说明书支持的理由（具体参见案由部分），合议组认为：
本申请涉及的结晶体系，如请求人所述，由式1化合物和第二化合物组成，两者的摩尔比为7:1-1:1的数值范围，该结晶体系可能具有不同的结晶晶型。并且其也包括了两个组分在摩尔比为7:1-1:1范围内组成的多种结晶体系。
在晶体领域，形成共晶体和其制备条件密切相关，并且形成共晶体的两个化合物之间是否能够形成可被分离得到的稳定的共晶体体系，并且以何种比例形成，以及形成何种晶型（即可能具有不同的晶体衍射数据，也就是可能具有不同的结晶晶型），具有不可预期性。例如：有机物质的溶剂合物（水为第二化合物），其是否能够形成、以及其中含有的溶剂分子的个数、以及是否可以形成多个不同的晶型，都是本领域技术人员难于预期的。本申请说明书实施例仅记载了7个共晶体的特定制备方法、晶体衍射数据（对应特定的晶型），而且这7个晶体中达沙替尼和第二化合物的摩尔比为3:1或者4:1，并且这个比例是和第二化合物的特定结构相对应。根据说明书的记载，本领域技术人员不能预见如下的结晶体系，例如：式1化合物和第二化合物组成的结晶体系可能涉及的不同晶型；达沙替尼和第二化合物的摩尔比在7:1-1:1范围内形成的各种可能的结晶体系。这些结晶体系均能够被制备并获得稳定的共晶体，并且必然能够具有说明书中记载的能够急剧增强的水溶解度的技术效果，也就不能认为本申请权利要求限定的不同摩尔比组成，以及不同结晶晶型的结晶体系能够解决本申请所要解决的技术问题。
对于从属权利要求2-7和9所给出的物理特性，其对本申请化合物的定义而言，不是必须的。但是如上所述，根据本申请记载的内容，不能确定可能的其它结晶晶型（具有不同的衍射谱图）也均能够解决本申请所要解决的技术问题。而不涉及权利要求2-7，9所给出的物理特性的权利要求1，以及在权利要求1的基础上限定了从属权利要求2-7和9所给出的物理特性的结晶体系，仍然包括了上述不能解决本申请所要解决的技术问题的结晶体系。因此，这些物理特性是否必须，不能证明相关的权利要求能够得到说明书的支持。
综上，复审请求人的意见陈述不具有说服力。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年04月28日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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