发明创造名称：含水通道蛋白的双皮层正渗透膜制备方法
外观设计名称：
决定号：193234
决定日：2019-10-24
委内编号：1F247802
优先权日：
申请（专利）号：201410637751.4
申请日：2014-11-01
复审请求人：中国海洋大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王辉
合议组组长：武立民
参审员：周春艳
国际分类号：B01D69/12，B01D71/82，B01D67/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果一项权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比存在区别特征，但是现有技术在整体上存在启示，使得本领域的技术人员在面对所要解决的技术问题时有动机采用所述区别特征来改进最接近的现有技术并获得权利要求的技术方案，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410637751.4、发明名称为“含水通道蛋白的双皮层正渗透膜制备方法”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为中国海洋大学，申请日为2014年11月1日，公开日为2015年11月4日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年12月4日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：本申请权利要求1相对于对比文件1（CN103721572A，公开日为2014年4月16日）和对比文件2（CN1895756A，公开日为2007年1月17日）以及本领域技术人员的公知常识的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的审查文本为：2014年11月1日提交的说明书第[0001]-[0035]段、说明书摘要以及2017年4月16日提交的权利要求第1项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种含水通道蛋白的双皮层正渗透膜制备方法，具体包括以下步骤：
1)基膜的制备：将聚丙烯腈溶解在极性溶剂N，N-二甲基甲酰胺中，加入致孔剂LiCl配成铸膜液，将铸膜液加热搅拌12-36h，冷却脱泡12-48h，在20-30℃、湿度60-80％的恒温恒湿环境下，将脱泡后的铸膜液在玻璃板上刮膜，刮好后浸入凝胶浴成膜，经漂洗后，浸入NaOH溶液中进行碱处理，得到表面带电荷的基膜；
2)层层组装复合膜的制备：将步骤(1)中处理好的基膜用超纯水洗涤后，交替将带相反电荷聚电解质溶液铺展到膜表面与底面，最终使膜表面形成致密的聚电解质层；用同样的方法处理基膜的下表面从而制备表面带电荷的双皮层复合膜；
3)磷脂囊泡溶液的制备：取磷脂与带电磷脂及磷脂交联剂混合，加入去离子水或磷酸缓冲溶液缓冲溶液，经震荡和超声，制备得到磷脂囊泡体系，得到的产品再经过过滤膜过滤，得到浓度为0.05mg/mL-5mg/mL的样品；
4)水通道蛋白的引入：将步骤3所制得的磷脂囊泡溶液与配制好的水通道蛋白溶液/甘油(0.1mg/ml)/n-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷(0.01mg/ml)混合，加入1％的n-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷，再将所得溶液放入磷酸缓冲溶液中渗析，得到纯净的含水通道蛋白的蛋白脂质体；
5)含水通道蛋白磷脂仿生膜的制备：将步骤4中制备得到的含水通道蛋白的蛋白脂质体铺展到步骤2制备好的复合膜的表面，并用交联剂进行交联后完成制备；
所述步骤1)中制备的基膜为羟基化的聚偏氟乙烯膜、磺化聚砜膜、磺化聚醚砜膜、磺化聚醚醚酮膜、聚酰胺-酰亚胺膜或聚哌嗪酰胺膜中一种；所述步骤2)中，带正电的高分子溶液为聚烯丙基胺盐酸盐或聚二烯丙基二甲基胺盐酸盐；所述步骤2)中，正电聚电解质的浓度均为1g/l；所述步骤3)中，不带电荷的磷脂与带电荷磷脂的质量比为10∶1-1∶10；所述步骤3)中，使用的磷脂为1，2-二油酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、1-十六酰-SN-丙三醇-磷酸胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱或二棕榈酸磷脂酰胆碱；所述步骤4)中，加入的水通道蛋白与磷脂囊泡溶液的混合质量比分别为1∶10-1∶800；所述步骤5)中，所述水通道蛋白为水通道蛋白1、水通道蛋白z、水通道蛋白γ-TIP、水通道蛋白PIP或水通道蛋白NIP。”
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年2月9日向国家知识产权局提出了复审请求，并提交了权利要求书替换页。修改后的权利要求书如下：
“1. 一种含水通道蛋白的双皮层正渗透膜制备方法，具体包括以下步骤：
1)基膜的制备：将聚丙烯腈溶解在极性溶剂N，N-二甲基甲酰胺中，加入致孔剂LiCl配成铸膜液，将铸膜液加热搅拌12～36h，冷却脱泡12～48h，在20～30℃、湿度60～80％的恒温恒湿环境下，将脱泡后的铸膜液在玻璃板上刮膜，刮好后浸入凝胶浴成膜，经漂洗后，浸入NaOH溶液中进行碱处理，得到表面带电荷的基膜；
2)层层组装复合膜的制备：将步骤(1)中处理好的基膜用超纯水洗涤后，交替将带相反电荷聚电解质溶液铺展到膜表面与底面，最终使膜表面形成致密的聚电解质层；用同样的方法处理基膜的下表面从而制备表面带电荷的双皮层复合膜；
3)磷脂囊泡溶液的制备：取磷脂与带电磷脂及磷脂交联剂混合，加入去离子水或磷酸缓冲溶液缓冲溶液，经震荡和超声，制备得到磷脂囊泡体系，得到的产品再经过过滤膜过滤，得到浓度为0.05mg/mL～5mg/mL的样品；
4)水通道蛋白的引入：将步骤3所制得的磷脂囊泡溶液与配制好的水通道蛋白溶液/甘油(0.1mg/ml)n-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷(0.0lmg/ml)混合，加入1％的n-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷，再将所得溶液放入磷酸缓冲溶液中渗析，得到纯净的含水通道蛋白的蛋白脂质体；
5)含水通道蛋白磷脂仿生膜的制备：将步骤4中制备得到的含水通道蛋白的蛋白脂质体铺展到步骤2制备好的复合膜的表面，并用交联剂进行交联后完成制备；
所述步骤1)中制备的基膜为羟基化的聚偏氟乙烯膜、磺化聚砜膜、磺化聚醚砜膜、磺化聚醚醚酮膜、聚酰胺-酰亚胺膜或聚哌嗪酰胺膜中一种；所述步骤2)中，带正电的高分子溶液为聚烯丙基胺盐酸盐或聚二烯丙基二甲基胺盐酸盐；所述步骤2)中，正电聚电解质的浓度均为1g/l；所述步骤3)中，不带电荷的磷脂与带电荷磷脂的质量比为10∶1～1∶10；所述步骤3)中，使用的磷脂为1，2-二油酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、1-十六酰-SN-丙三醇-磷酸胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱或二棕榈酸磷脂酰胆碱；所述步骤4)中，加入的水通道蛋白与磷脂囊泡溶液的混合质量比分别为1∶10～1∶800；所述步骤5)中，所述水通道蛋白为水通道蛋白1、水通道蛋白z、水通道蛋白γ-TIP、水通道蛋白PIP或水通道蛋白NIP。”
复审请求人认为：（1）对比文件1公开了一种含水通道蛋白的磷脂仿生膜的制备方法，制备的是一种纳滤膜，而本申请制备的是含水通道蛋白的双皮层的正渗透膜；正渗透膜需要同时考虑优化其分离层结构和支撑层结构，进而使其具有较高的分离效率，也减小了内浓差极化的影响，得到较高的水通量。因此，正渗透膜需要具有致密的分离层从而保证较高的截留率，疏松多孔的支撑层结构；（2）本申请在测试正渗透性能的时候，采用了FO模式和PRO模式进行比较，和FO模式相比，PRO模式下膜的水通量更高，截盐率也更好。这就体现出了双皮层膜的优势，不易让溶质进入膜里面的，降低了内浓差极化的影响，明显提高正渗透膜的有效水通量；（3）本申请利用层层组装的方法制备底面和表面均带负电荷聚电解质层的基膜(将步骤(1)中处理好的基膜用超纯水洗涤后，交替将带相反电荷聚电解质溶液铺展到膜表面与底面，最终使膜表面形成致密的聚电解质层)，减小了正渗透过程中内浓差极化作用的影响，提高了膜的水透过率及离子截留率，再通过静电结合作用铺展带正电的含水通道蛋白磷脂双层膜，以上结合方式可以增强磷脂双层膜与基膜之间的作用力，提高磷脂膜的机械强度；（4）权利要求1中“将步骤4中制备得到的含水通道蛋白的蛋白脂质体铺展到步骤2制备好的复合膜的表面，并用交联剂进行交联后完成制备”，采用交联剂进行最终制备，提高磷脂膜的机械强度，使其同时具有高的水通量及高的截盐率。
经形式审查合格，国家知识产权局依法受理了该复审请求，于2018年4月24日发出了复审请求受理通知书，同时将案卷转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年6月28日向复审请求人发出复审通知书，沿用驳回决定引用的对比文件1，指出：权利要求1相对于对比文件1以及本领域常规选择的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。针对复审请求人的意见，合议组认为：（1）首先，一方面，对于本领域技术人员来说，正渗透膜的表述仅能表明该膜可用于正渗透操作，而并不意味着膜本身必然具有某种特定的结构组成，而致密的分离层和疏松多孔的支撑层也属于常见的膜结构组成，另一方面，对比文件1已经公开了本申请权利要求1的制备步骤和原料，对比文件1制备的磷脂仿生膜与本申请制备的正渗透膜在结构组成上也没有本质的区别。其次，对比文件1说明书第[0002]、[0003]段中公开了水通道蛋白是一种理想的水分子通道，具有超强的水渗透性和单一选择透过性，通过层层组装制备的含水通道蛋白的双层复合膜同时具有高的水通量及高的截留率，适用于海水淡化等领域，即对比文件1给出了相应的技术启示，当本领域技术人员面对提供一种正渗透膜制备方法的技术问题时，有动机将对比文件1的方法制备的膜作为正渗透膜使用，由此取得高水通量及高截留率的效果也是可以预期的；（2）本申请的说明书并没有记载“在测试正渗透性能的时候，采用了FO模式和PRO模式进行比较”，更没有记载相应的比较结果，复审请求人的申辩没有依据；而且，如前所述，对比文件1制备的磷脂仿生膜与本申请制备的正渗透膜并没有本质的区别，获得所述技术效果也是本领域技术人员可以预期的；（3）对比文件1的说明书第[0021]段实施例4中记载了“将相转化法制得的聚丙烯腈膜浸入1.5M NaOH 溶液中1.5h，用去离子水洗涤干净后，将膜交替浸泡于的聚乙烯亚胺溶液（相当于带正电的高分子溶液）与聚苯乙烯磺酸钠溶液（相当于带负电的高分子溶液）中，得到两层组装的表面为聚苯乙烯磺酸钠的复合膜”，对比文件1的说明书第[0006]段中记载了“将步骤（2）制备好的复合纳滤膜浸入步骤（4）所制备的含水通道蛋白的磷脂囊泡溶液中铺展”，由此可见，对比文件1中同样实现了“利用层层组装的方法制备底面和表面均带负电荷聚电解质层的基膜”和“铺展”；对比文件1说明书第[0016]段记载了“本发明提出了一种新型含水通道蛋白复合膜的制备方法，利用层层组装制备表面呈负电性的复合膜，再通过静电结合作用使包裹有水通道蛋白的正电性的磷脂囊泡溶液在复合膜上铺展形成磷脂双层膜”，也实现了“通过静电结合作用铺展带正电的含水通道蛋白磷脂双层膜”，同时对比文件1说明书第[0004]段还记载了“本发明的目的在于提供一种含水通道蛋白的磷脂仿生膜的制备方法，以便通过层层组装制备含水通道蛋白的磷脂仿生膜，提高膜的水透过率及离子截留率，且制备方法简单，便于操作，得到的膜的机械强度高”；（4）对比文件1的说明书中记载了对步骤（2）制得的复合纳滤膜进行交联，对于本领域技术人员来说，实施交联操作的时机也是可以根据实际需要作出的常规选择，而且本申请的实施例1-6中也是在制备双皮层复合膜（即步骤2））过程中“用0.1M 的戊二醛交联2h”，并非在步骤5）中最后用交联剂进行交联后完成制备。
针对上述复审通知书，复审请求人于2019年7月16日提交了意见陈述书，未对申请文件进行修改，复审请求人认为：（1）本申请通过层层组装的方法设计并制备双皮层正渗透基膜，不仅优化了表面分离层的结构，提高了截盐率，并且双皮层结构对减小内浓差极化作用方面起到重要作用，水通量得到了提高；同时利用静电作用力制备含水通道蛋白的复合磷脂膜，有效增强了膜的亲水性能；（2）权利要求1中“将步骤4中制备得到的含水通道蛋白的蛋白脂质体铺展到步骤2制备好的复合膜的表面，并用交联剂进行交联后完成制备”，采用交联剂进行最终制备，提高磷脂膜的机械强度，使其同时具有高的水通量及高的截盐率。
在上述程序的基础上，合议组认为，本案事实已经清楚，可以作出复审请求审查决定。
二、决定的理由
（一）、关于审查文本
本复审请求审查决定所依据的审查文本为：2014年11月1日提交的说明书第[0001]-[0035]段、说明书摘要以及2018年2月9日提交的权利要求第1项。
（二）、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果一项权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比存在区别特征，但是现有技术在整体上存在启示，使得本领域的技术人员在面对所要解决的技术问题时有动机采用所述区别特征来改进最接近的现有技术并获得权利要求的技术方案，则该权利要求不具备创造性。
权利要求1要求保护一种含水通道蛋白的双皮层正渗透膜制备方法，对比文件1公开了一种含水通道蛋白的磷脂仿生膜的制备方法，利用层层组装制备表面呈负电性的复合膜，再通过静电结合作用使包裹有水通道蛋白的正电性的磷脂囊泡溶液在复合膜上铺展形成磷脂双层膜，其具体步骤如下：（1）制备基膜：将聚丙烯腈溶解在极性溶剂N，N-二甲基甲酰胺中，加入致孔剂，加热搅拌12～48h，冷却脱泡12～48h，在20～30℃的恒温、湿度60～80%的恒湿环境下，将配制好的铸膜液在玻璃板上刮膜，刮好后浸入凝胶浴成膜，再经漂洗后，浸入碱溶液中进行碱处理，得到表面带负电荷的基膜；（2）制备层层组装复合膜：将步骤（1）处理好的基膜用超纯水洗涤后先后浸入带正电的高分子溶液与带负电的高分子溶液中，通过静电作用制备表面呈负电性的复合纳滤膜；（3）制备磷脂囊泡溶液：按比例取1，2-二油酰基磷脂酰胆碱（对应本申请的磷脂）、1，2-二油烯氧基-3-三甲氨基丙烷（阳离子脂质体）（对应本申请的带电磷脂）混合氯仿溶液（对应本申请的磷脂交联剂）于烧瓶中，用高纯氮气气流将其中的氯仿缓慢吹干，然后将烧瓶浸入恒温水浴中，连接真空泵真空干燥；向干燥后的烧瓶中加入PBS缓冲溶液（对应本申请的磷酸缓冲溶液），经震荡和超声，得到磷脂囊泡溶液；（4）引入水通道蛋白：将步骤（3）所制得的磷脂囊泡溶液与配制好的水通道蛋白溶液（0.008 mg/ml）/甘油（0.1mg/ml）/n-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷（0.01mg/ml）按比例混合，加入1%的n-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷，再将所得溶液放入PBS缓冲溶液中渗析三天，得到纯净的含水通道蛋白的蛋白脂质体；（5）制备含水通道蛋白磷脂仿生膜：将步骤（2）制备好的复合纳滤膜浸入步骤（4）所制备的含水通道蛋白的磷脂囊泡溶液中铺展，完成制备。进一步地，步骤（1）中的碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或者几种。进一步地，步骤（1）中所制备的基膜为羟基化的聚偏氟乙烯膜、磺化聚砜膜、磺化聚醚砜膜、磺化聚醚醚酮膜、聚酰胺-酰亚胺膜、聚哌嗪酰胺膜中的一种。进一步地，步骤（2）中，带正电的高分子溶液是聚乙烯亚胺、聚烯丙基胺盐酸盐、聚二烯丙基二甲基胺盐酸盐中的一种或者几种；带负电的高分子溶液是聚苯乙烯磺酸钠、聚丙烯酸钠盐中的一种或者几种。进一步地，步骤（3）中，使用的1，2-二油酰基磷脂酰胆碱能用二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、1-十六酰-SN-丙三醇-磷酸胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酸磷脂酰胆碱中的一种或者几种替代。进一步地，步骤（3）中，1，2-二油酰基磷脂酰胆碱与1，2-二油烯氧基-3-三甲氨基丙烷混合质量比为20%～80%。进一步地，步骤（4）中，加入的水通道蛋白与磷脂囊泡溶液的混合质量比分别为1：50或1：100或1：400。进一步地，步骤（4）中，水通道蛋白为水通道蛋白1、水通道蛋白z、水通道蛋白γ-TIP、水通道蛋白PIP、水通道蛋白NIP中的一种或几种（参见对比文件1的说明书第[0006]-[0009]，[0011]-[0014]段）。
此外，对于步骤2）中的“制备表面带电荷的双皮层复合膜”，对比文件1的说明书第[0021]段实施例4中公开了“将相转化法制得的聚丙烯腈膜浸入1.5M NaOH 溶液中1.5h，用去离子水洗涤干净后，将膜交替浸泡于的聚乙烯亚胺溶液（相当于带正电的高分子溶液）与聚苯乙烯磺酸钠溶液（相当于带负电的高分子溶液）中，得到两层组装的表面为聚苯乙烯磺酸钠的复合膜”，对照本申请说明书中实施例1-6中的相应描述“将相转化法制得的聚丙烯腈膜（实施例2为磺化聚砜膜）浸入1.5M NaOH溶液中1.5h，用去离子水洗涤干净后，将1g/L的聚乙烯亚胺溶液与聚苯乙烯磺酸钠溶液分别交替铺展到基膜的上下表面，铺展时间为15min，得到上下表面均为聚苯乙烯磺酸钠的双皮层复合膜”，可见对比文件1的步骤2）也制备了表面带电荷的双皮层复合膜；
权利要求1与对比文件1公开的上述内容相比，区别在于：权利要求1还限定了：a）该方法是制备正渗透膜；b）步骤1）中致孔剂为LiCl，步骤2）中正电聚电解质的浓度均为1g/l，步骤3）中的磷脂囊泡溶液经过过滤膜过滤，得到浓度为0.05mg/mL～5mg/mL的样品，步骤5）中最后用交联剂进行交联后完成制备。基于上述区别，本申请实际所要解决的技术问题是提供一种正渗透膜制备方法。
对于上述区别a），参考之前的评述可知，对比文件1公开了权利要求1的制备步骤和原料，且其制备的膜也是含水通道蛋白的层层自组装双层膜，在此基础上，将对比文件1公开的磷脂仿生膜的制备方法用于制备正渗透膜对本领域的技术人员来说是容易想到的；
对于上述区别b），对比文件1公开的相应的步骤1）、2）、3)中也分别涉及致孔剂、聚乙烯亚胺溶液（正电聚电解质）、磷脂囊泡溶液，在此基础上，本领域技术人员有动机根据实际需要选择合适的致孔剂以及正电聚电解质、磷脂囊泡溶液的浓度，为了去除杂质采用过滤膜过滤磷脂囊泡溶液也是本领域技术人员的常规选择；此外，对比文件1的说明书第[0010]段记载了“步骤（2）中，制得的复合纳滤膜采用交联剂进行交联，交联剂为戊二醛、环氧氯丙烷、丙三醇三缩水甘油醚、甲苯二异氰酸酯中的一种或者几种”，对于本领域技术人员来说，实施交联操作的时机也是可以根据实际需要作出的常规选择，而且本申请的实施例1-6中也是在制备双皮层复合膜（即步骤2））过程中“用0.1M 的戊二醛交联2h”，并非在步骤5）中最后用交联剂进行交联后完成制备；
由此可知，在对比文件1的基础上结合本领域的常规选择，得出该权利要求的技术方案，对本领域的技术人员来说是显而易见的，因此该权利要求所要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（三）、关于复审请求人的意见陈述
对于复审请求人答复复审通知书时提出的意见，合议组经审查后认为：
对于意见（1），首先，正渗透膜的表述仅能表明该膜可用于正渗透操作，而并不意味着膜本身必然具有某种特定的结构组成，参考对权利要求1的评述，对比文件1已经公开了本申请权利要求1的制备步骤和原料，本申请说明书第[0020]段记载了“本发明提出了一种含水通道蛋白的双皮层正渗透膜的制备方法，利用层层组装制备上下表面均带电的复合膜，再通过静电结合作用使包含水通道蛋白的带电的磷脂囊泡溶液在复合膜表面铺展形成磷脂双层膜”，相应地，对比文件1说明书第[0016]段记载了“本发明提出了一种新型含水通道蛋白复合膜的制备方法，利用层层组装制备表面呈负电性的复合膜，再通过静电结合作用使包裹有水通道蛋白的正电性的磷脂囊泡溶液在复合膜上铺展形成磷脂双层膜”，可见对比文件1制备的磷脂仿生膜与本申请制备的双皮层正渗透膜在结构组成上也没有本质的区别；其次，对比文件1说明书第[0004]段还记载了“本发明的目的在于提供一种含水通道蛋白的磷脂仿生膜的制备方法，以便通过层层组装制备含水通道蛋白的磷脂仿生膜，提高膜的水透过率及离子截留率，且制备方法简单，便于操作，得到的膜的机械强度高”，可见对比文件1制备的膜同样提高了“截盐率”、“水通量”以及“机械强度”，而且对比文件1同样是“利用静电作用力制备含水通道蛋白的复合磷脂膜”，能够获得增强的“亲水性能”也是本领域技术人员能够预期的。
对于意见（2），如前所述，对比文件1制备的膜同样提高了“截盐率”、“水通量”以及“机械强度”，同时，对比文件1的说明书第[0010]段记载了“步骤（2）中，制得的复合纳滤膜采用交联剂进行交联，交联剂为戊二醛、环氧氯丙烷、丙三醇三缩水甘油醚、甲苯二异氰酸酯中的一种或者几种”，可见对比文件1公开了对膜采用交联剂进行交联的步骤，实施交联操作的时机对于本领域技术人员来说，也是可以根据实际需要作出的常规选择，而且本申请的实施例1-6中同样是在制备双皮层复合膜（即步骤2））过程中“用0.1M 的戊二醛交联2h”，并非在本申请的权利要求1的步骤5）中“将步骤4中制备得到的含水通道蛋白的蛋白脂质体铺展到步骤2制备好的复合膜的表面，并用交联剂进行交联后完成制备”。
综上，复审请求人陈述的理由不具备说服力，合议组不予支持。
根据上述事实和理由，合议组作出如下复审请求审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年12月4日针对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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