发明创造名称：司普力西欧他汀类似物
外观设计名称：
决定号：193731
决定日：2019-10-23
委内编号：1F258212
优先权日：
申请（专利）号：201380069334.8
申请日：2013-10-22
复审请求人：辉瑞公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：费嘉
合议组组长：沙磊
参审员：李雪莹
国际分类号：C07D309/10，C07D405/12，C07D493/20
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款、专利法第31条第1款
决定要点
：判断发明是否具有创造性，要从最接近的现有技术和发明实际解决的技术问题出发，判断要求保护的发明是否显而易见，如果现有技术不存在促使本领域技术人员获得本发明的技术启示，则要求保护的发明具有创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380069334.8，名称为“司普力西欧他汀类似物”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为辉瑞公司。本申请的申请日为2013年10月22日，最早优先权日为2012年11月05日，公开日为2015年12月02日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年07月02日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-5、39-41不具备专利法第22条第3款规定的创造性，权利要求1-38不符合专利法第31条第1款的规定。驳回决定所依据的文本为2015年07月03日国际申请进入中国国家阶段时提交原始国际申请中文译文的说明书第1-1446段、说明书附图图1-图4、说明书摘要、摘要附图、说明书核苷酸和氨基酸序列表；2017年06月27日提交的权利要求第1-41项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
……
6. 式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
L-P
(II)
其中：
L为连接基部分L1-L2-L3，其中L3与P结合；
P为式(I)的基团：
……
7. 式(II’)的化合物或其药学上可接受的盐：
L-P’
(II’)
其中：
L为连接基部分L1-L2-L3，其中L3与P’结合；
P’为式(I’)的基团：
其中：
……
18. 式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
(AB)-(L-P)b
(III)
其中：
L为连接基部分L1-L2-L3，其中L3与P结合；
P为式(I)的基团：
……
19. 式(III’)的化合物或其药学上可接受的盐：
(AB)-(L-P’)b
(III’)
其中：
L为连接基部分L1-L2-L3，其中L3与P’结合；
P’为式(I’)的基团：
……
39. 用于在患者中治疗癌症的药物组合物，其包含有效量的权利要求1至38中任一项所述的化合物或盐，以及药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。
40. 如权利要求39所述的药物组合物，其还包含治疗有效量的选自微管蛋白形成抑制剂、拓朴异构酶抑制剂和DNA结合剂的化学治疗剂。
41. 权利要求1至38中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于在患者中治疗癌症的药物中的用途。”
驳回决定认为：1）对比文件1（US20080096879A1，公开日期为2008年04月24日）具体公开了化合物FR901464（参见对比文件1说明书第1页第2-3段），以及相应的化合物具有优异的抗癌活性。对于权利要求1中，虚线表示单键， X1为O，X2为NR，R1为-OCOR13，R13为C1-6的烷基，R2、R3为C1-6的烷基，R4为OR，R5为H，R6、R7连同所结合的碳原子一起形成包含一个氧原子的3元杂环烷基，R8为C1-6的烷基，R9为-(C(R)2)m-C(O)OR，R为H，m为0的技术方案，其与对比文件1相比的区别在于：权利要求1中R9为羧基取代基，而对比文件1公开的上述化合物相应位置的取代基为羟基。发明实际解决的技术问题是“提供类似的可以用于抗肿瘤的FR901464类似化合物”。对比文件1（参见对比文件1权利要求1，说明书第4-11段）具体公开了其进一步研究的作为FR901464类似物的可以用于抗肿瘤的通式化合物，并具体教导了母体结构上各取代基团的定义范围。依据对比文件1的教导，本领域技术人员有能力判断相应位置的取代基属于可变取代基，并非药效活性位点的关键基团。不仅如此，对比文件7（W02009155606A1，公开日期为2009年12月23日）公开了同样可以用于抗肿瘤的FR901464类似化合物，并具体教导了母体结构上各取代基团的定义范围（参见对比文件7说明书第4-7、25-31段，权利要求1-43）。结合对比文件7的教导，本领域技术人员有能力选择羧基替换相应的羟基取代基，从而提供更多的可以用于抗肿瘤的FR901464类似化合物，进而得到权利要求1中虚线表示单键，X1为O，X2为NR，R1为-OCOR13，R13为C1-6的烷基，R2、R3为C1-6的烷基，R4为OR，R5为H，R6、R7连同所结合的碳原子一起形成包含一个氧原子的3元杂环烷基，R8为C1-6的烷基，R9为-(C(R)2)m-C(O)OR，R为H，m为0的技术方案。此外，对于权利要求1中还包括的各取代基的其它定义所对应的技术方案，对比文件1（参见对比文件1权利要求1，说明书第4-11段）教导了其通式化合物中各取代基的定义。对比文件7（参见对比文件7说明书第4-7、25-31段，权利要求1-43）也具体教导了母体结构上各取代基团的定义范围。在对比文件1的基础上，为进一步提供更多的可以用于抗肿瘤的FR901464类似化合物，本领域技术人员有能力借鉴对比文件1的教导对相应的化合物进行结构修饰从而得到更多具有类似作用的替代化合物，和/或结合对比文件7公开的同样可以用于抗肿瘤的结构近似的通式化合物的教导进一步的修饰母体结构上的取代基团，和/或结合本领域常规的生物等电子体如-NH-，-O-，-S-，-CH2-等技术手段进行常规的结构改造，从而就能够得到权利要求1中还包括的各取代基的其它定义所对应的技术方案，其对于本领域技术人员而言是显而易见的，并不需要付出创造性的劳动，同时，从说明书中记载的实验数据也无法看出权利要求1所要求保护的技术方案整体上能够取得何种意料不到的技术效果。并且，对比文件1（参见对比文件1权利要求1）也公开了其相应的化合物可以形成药学上可接受的盐，那么，本领域技术人员也有能力想到将得到的化合物进一步制备为盐的形式，这也不需要付出创造性的劳动。因此，权利要求1所要求保护的技术方案不具备创造性。2）权利要求2-5是权利要求1的从属权利要求，基于权利要求1不具备创造性，权利要求2-5所要求保护的技术方案同样不具备创造性。3）对比文件1（参见对比文件1权利要求20）也公开了含有相应化合物、药学上可接受的盐的药物组合物。在此基础上，本领域技术人员完全有能力想到将不具备创造性的权利要求1-5中任一项所述的化合物或其盐以有效量与药学上可接受的稀释剂、载体或赋型剂共同制备可以用于在患者中治疗癌症的药物组合物，和/或进一步常规的加入其它常见的抗癌剂联合给药，如有效量的微管蛋白形成抑制剂、拓朴异构酶抑制剂和DNA结合剂的化学治疗剂，从而就能够得到权利要求39-40所要求保护的技术方案。权利要求39-40所要求保护的技术方案不具备创造性。4）对比文件1（参见对比文件1权利要求1，说明书第2-11段）、对比文件7（参见对比文件7说明书第4-7、25-31段，权利要求1-43）均公开了上述类似的化合物可以用于治疗癌症。本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件7的教导得到权利要求1-5中的相应化合物后，不难进一步将其用于制备在患者中治疗癌症的药物，从而就能够得到权利要求41所要求保护的上述技术方案。权利要求41所要求保护的技术方案不具备创造性。5）本申请权利要求1-38可以分为五组技术方案：权利要求1-5，涉及式I化合物及其盐；权利要求6、10-13、16、8-9 (部分)、14 (部分)、17 (部分)、32-34 (部分)，涉及式II化合物及其盐；权利要求7、15、8-9 (部分)、14 (部分)、17 (部分)、32-34(部分)，涉及式II’化合物及其盐；权利要求18、20-25、26-38(部分)，涉及式III化合物及其盐；权利要求19、26-38(部分)，涉及式III’化合物及其盐。上述五组技术方案之间相同或者相应的技术特征可以认为是权利要求1中的式I化合物的结构，然而参见上述权利要求1中的评述意见可知，权利要求1所要求保护的式I化合物不具备创造性，其不能够作为上述五组技术方案之间共同的对现有技术作出贡献的特定技术特征。因此，权利要求1-38中所包含的上述五组技术方案之间不具有相同或者相应的特定技术特征，在技术上不相关联，不属于一个总的发明构思，不符合专利法第31条第1款的规定。6）针对申请人的意见陈述，对于申请人所提及的对比文件7母体结构的不同之处，对比文件7权利要求1中已经公开相应位置的取代基Z1可以为任选取代的3、4、5、6、7元的环，本领域技术人员可以确定所述范围不仅涵盖了环己基和二氧杂环己基，其也同样涵盖了四氢吡喃基，此外，对比文件7权利要求24中也进一步明确了Z1的定义，结合对比文件7对于所述化合物的构效关系的启示，本领域技术人员对于选择Z1为四氢吡喃基怀有合理的成功的期待，尽管对比文件7并未示出这样的具体化合物，这并不足以成为技术壁垒，阻碍本领域技术人员结合对比文件1、对比文件7以得到本发明的化合物，可以认为对比文件7与对比文件1和本发明化合物的结构是近似的。而关于基团的大量选择，审查员谨表示的是通式化合物的撰写是在有限的具体实施化合物基础上的概括，这一般会导致大量的变量以及基团的选择，但本领域技术人员对其的理解是构效关系的阐释，不会因为其数量大而构成技术壁垒，阻碍本领域技术人员在可选择的基团中进行有限的选择，除非这样的选择能够带来改进的效果，否则无法认为其能够解决现有技术无法解决的技术问题。申请人始终没有证明本发明化合物在抗肿瘤效果方面相对于对比文件1中的经典化合物有何种改进，事实上，部分化合物甚至属于无活性的化合物，如实施例化合物B4、B129、B149、B264等，无法看出仅仅是将已知的可用的取代基替换对比文件1中的羟基能够带来何种改进。而关于申请人补交的实验数据，原申请文件中仅仅是在说明书第507段宽泛的提及了“本发明的含羧基和/或氨基的化合物相对于不含羧基的化合物具有明显且独特的优点。一个这样的优点为改善的水溶性。另一优点为在水中及在生物学流体如血清、血液、脑脊髓液中及在药物制剂中的改善的化学稳定性。”，本领域技术人员难以从这一句宽泛的描述中确定，其是在何种条件下表征了哪些化合物的稳定性，因此，虽然申请人补交了几个具体化合物在一种具体的测试方法下的稳定性，但也无法认为其证明的技术效果是从原始申请文件中的宽泛的表述中可以明确得到的，从而无法证明本发明化合物具有相对于对比文件1公开的化合物呈现改善的稳定性的技术效果。基于权利要求1的创造性问题尚未克服，本申请5组技术方案的单一性问题仍然没有克服。
申请人辉瑞公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年08月13日向国家知识产权局提出了复审请求，并未修改申请文件。复审请求人认为：（1）对比文件7中包含了许多变量，对于每个变量，其定义中列举了大量的基团，从这样多的变量中选择R2(对应于本申请化合物中的R9)作为修饰位点需要极大量的创造性劳动。（2）对比文件7中公开的具体化合物具有不同于化合物FR901464的母核结构。（3）在答复第三次审查意见通知书时提供了附件1-3：附件1(ADC化合物的稳定性)提供了本发明的一些代表性化合物的稳定性数据(参见表1-5)；测试条件参见附件2(Experimental Design:Stability Tests on NP-payload candidates)；附件3(Totalsyntheses, fragmentation studies, and antitumor/antiproliferative activities of FR901464 and its low picomolar analogue)的表4以及该文作者的以下论述:“令人担忧的是，[FR901464]在pH 7和pH 7. 4条件下的半衰期仅分别为8小时和4小时”。显然，所测试的本申请化合物的稳定性均显著强于FR901464。因此本申请权利要求1具有预料不到的技术效果。（4）在权利要求1具备创造性的基础上，5组技术方案之间具有相同或相应的特定技术特征，因此具备单一性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月21日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：（1）虽然对比文件1并未教导对应于本申请的R9的基团定义，但对比文件1公开了相应位置的取代基属于可变取代基，并非药效活性位点的关键基团。本领域技术人员存在变更所述取代基的动机，而对比文件7公开了与对比文件1结构近似的可以用于抗肿瘤的FR901464类似化合物，并教导了对应位置的取代基可以为羧基、烷氧羰基、烷基胺甲酰基等等（对比文件7说明书第29段），这使得本领域技术人员能够想到并获得对应位置为羧基、烷氧羰基、烷基胺甲酰基等的化合物，并合理预期其技术效果，至于对比文件1和对比文件7之间的结合动机，司普力西欧他汀类似物的构效关系现有技术已经研究得比较清晰，对于药效核心结构本领域技术人员能够合理判断，对比文件7说明书中表征的具体化合物仅仅是例举性的说明，并不能够代表对比文件7公开或者教导的全部内容。而尽管申请人进行了大量的选择和劳动，但无法看出权利要求1整体上能够相对于现有技术取得何种实质上的改进。申请人始终没有证明本申请化合物在抗肿瘤效果方面相对于对比文件1中的经典化合物有何种改进，无法看出仅仅是将已知的可用的取代基替换对比文件1中的羟基能够带来何种改进。（2）虽然补交的实验数据记载了几个具体化合物在一种具体的测试方法下的稳定性，但也无法认为其证明的技术效果是从原始申请文件中的宽泛的表述中可以明确得到的，从而无法证明本申请化合物具有相对于对比文件1公开的化合物呈现改善的稳定性的技术效果，而所述的宽泛的描述也仅涉及含有羧基和/或氨基的化合物，这并不等同于权利要求1中R9的各种定义对应的各种化合物。（3）基于权利要求1的创造性问题尚未克服，本申请5组技术方案的单一性问题仍然没有克服。（4）即使单独在对比文件7（说明书第7、29段，权利要求1、31）的基础上，本领域技术人员也可以选择得到落入本申请权利要求1保护范围内的部分化合物，因此，结合动机成立，并对于得到的化合物同样能够用于抗肿瘤怀有合理的成功的期待。退一步讲，即使认可了本发明部分具体化合物的非显而易见性，也看不出这些化合物之间的构效关系足以支撑权利要求1如此大的保护范围，尤其是关于取代基R14、R15的定义。因而坚持驳回。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年02月15日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）对比文件7公开了一类用于治疗癌症的化合物，所述化合物涉及化合物FR901464和pladienolide的药效团（参见对比文件7说明书第[0085]-[0087]段）。公开了化合物结构通式（参见对比文件7第[0090]段、第[0029]段、第[0106]段）。权利要求1请求保护的通式化合物与对比文件7公开的通式化合物相比，二者均具有FR901464的药效团， 同样用于治疗癌症，权利要求1请求保护的通式化合物与对比文件7公开的通式化合物范围相重叠。因此，本领域技术人员在对比文件7的基础上获得权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的。权利要求1不具备创造性。（2）基于权利要求1不具备创造性的理由，权利要求2限定的通式化合物与对比文件7公开的通式化合物范围重叠。因此，权利要求2不具备创造性。（3）权利要求3请求保护的通式化合物与对比文件7公开的通式化合物相比，均涉及FR901464的药效团，同样用于治疗癌症，区别主要在于四氢吡喃环上的取代基不同，本申请权利要求3-4在四氢吡喃环上有四个手性中心（即有四个取代基），而对比文件7中限定Z1基团为具有不超过三个手性中心的环。本申请权利要求3实际解决的技术问题是寻找更多基于天然结构的抗癌化合物。对比文件7公开了通式化合物的同时公开了该类化合物具有FR901464 的药效团（参见对比文件7说明书第[0085]-[0087]段，附图2），对比文件7教导了当通式结构中的Z1可以为四氢吡喃，并能够具有4个手性中心（4个取代基），特别是Z1为天然产物FR901464结构中的时，所得的化合物同样具有抗癌活性。因此，权利要求3不具备创造性。（4）基于权利要求3不具备创造性的理由，本领域技术人员在对比文件7的基础上得到权利要求4-5请求保护的技术方案是显而易见的。权利要求4-5不具备创造性。（5）对比文件7公开了通式化合物的通式，公开了所述化合物的药物组合物（参见对比文件7第[00182]段），还公开了联合治疗的用途包括与多种抗癌药物联用（参见对比文件7第[00164]、[00166]段）。因此，结合权利要求1-5不具备创造性的理由，权利要求39-40不具备创造性。（6）对比文件7公开了通式化合物，同时公开了所述化合物的抗癌用途（参见对比文件7第[00153]段）。因此，结合权利要求1-5不具备创造性的理由，权利要求41不具备创造性。（7）就本申请而言，本申请权利要求1-38可以分为5组。首先，各组之间的作用与用途并不完全相同。其次，各组之间对通式化合物中变量的限定并不相同，各组之间的相同或相应的技术特征只能认为是共同的骨架结构，该共同的骨架结构已经被对比文件7中的化合物FR901464公开。并且，由于各组技术方案的作用与用途并不完全相同，虽然本申请的化合物或是药物抗体缀合物均具有抗癌作用，但该共同的结构片段在不同的通式中的作用并不完全相同。因此，上述5组权利要求之间不具备单一性。（8）针对复审请求人的意见，1)对于取代基R9，如前所述，对比文件7公开的化合物为一类具有FR901464药效团的化合物，所述化合物均具有抗癌作用。对比文件7中对于通式化合物中的R2(对应于本申请化合物中的R9)限定了较大的基团选择范围，表明该取代位置并非药效团，本领域技术人员能够预期对该位置进行结构修饰，所获得的化合物具有类似的活性。另外，对比文件7给出了将该位置上取代基替换为羧基、羰基烷氧基、烷基酰胺、取代的烷基酰胺等基团的教导与启示。2)对于母核结构，如前所述，对比文件7公开了具有FR901464药效团的化合物，所述化合物均具有抗癌作用。对比文件7的化合物与FR901464具有相同的构效关系。因此，在对比文件7公开的信息的基础上，本领域技术人员能够将对比文件7公开的具体化合物的母核结构与FR901464的母核结构之间相互替换。3）对于复审请求人在答复第三次审查意见通知书所提交的附件1-3，意图证明本申请化合物具有优于FR901464的稳定性，从而证明本申请化合物具有预料不到的技术效果。首先，本申请说明书中并未记载所述化合物的稳定性试验方法以及相应的试验结果，本领域技术人员无法知晓本申请化合物的稳定性。因此，复审请求人所提交的附件1-2所涉及的化合物稳定性测试方法以及结果，不属于所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的内容，不能够证明本申请技术方案具有创造性。其次，对比文件7公开了结构类似的化合物，同时也公开了化合物具有较好的稳定性(参见对比文件7第「00312]段)。因此，根据本申请说明书中记载的内容以及复审请求人所提交的补充实验数据，并不能证明本申请的化合物的稳定性优于对比文件7的化合物。4)有关单一性，基于前述理由，本申请权利要求1-38不具备专利法第31条第1款规定的单一性。
复审请求人于2019年06月03日提交了意见陈述书，并提交了权利要求书全文替换页（共41项，51页）。相对于驳回决定针对的权利要求，复审请求人进一步限定了通式化合物中的各基团。复审请求人认为：（1）对比文件7不适合作为最接近的现有技术评价本申请的创造性，本申请化合物与对比文件7公开的具体化合物结构不接近，具有新颖性，并可用于治疗癌症，具备创造性。对比文件7所公开的化合物与本申请化合物的R9不同。在对比文件7仅给出有限的实施例的情况下，声称其所公开的结构之间相差极大的化合物具有抗癌作用属于缺乏依据的断言。本领域技术人员在阅读对比文件7时不会有动机将对比文件7的化合物母核结构中的环己烷或二氧六环替换为四氢吡喃。本发明实际解决的一个技术问题是提供一种用作用于治疗癌症的抗体-药物-缀合物中的有效负载。对比文件7从未提及化合物与抗体的缀合，更不用说通过使用含有羧酸基团的化合物来解决这一技术问题的教导或启示。因此，修改后的权利要求1具备创造性，从属权利要求2-41也具备创造性。（2）5组技术方案之间的共同技术特征为权利要求1的式（I）化合物。在权利要求1具备创造性的基础上，这5组技术方案之间具有相同或相应的特定技术特征，具备单一性。
复审请求人于2019年09月10日再次提交了权利要求书的全文替换页（共8项，16页），其中将式（I）化合物限定为表4中活性高于#NP6和#NP12的具体化合物，相应的将式（II）和式（III）化合物限定为与修改后的权利要求1中的具体化合物具有共同结构的具体化合物。新修改的权利要求书如下：
“1. 选自以下的化合物或其药学上可接受的盐:
……
2. 选自以下的化合物或其药学上可接受的盐:
……
3. 选自以下的化合物或其药学上可接受的盐:
……其中-X或-S-X表示抗体AB。
4. 如权利要求3所述的化合物或盐，其中所述抗体AB选自：曲妥珠单抗、曲妥珠单抗突变体、奥戈伏单抗、依决洛单抗、西妥昔单抗、玻连蛋白受体(αvβ3)的人源化单克隆抗体、阿伦珠单抗、用于治疗非霍金奇氏淋巴瘤的人源化抗-HLA-Dr抗体、131I Lym-1、用于治疗非霍金奇氏淋巴瘤的鼠抗-HLA-Dr10抗体、用于治疗霍金奇氏病或非霍金奇氏淋巴瘤的人源化抗-CD2mAb、拉贝珠单抗、贝伐单抗、替伊莫单抗、奥法木单抗、帕木单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、伊匹木单抗、吉妥珠单抗、癌胚胎蛋白受体5T4的人源化单克隆抗体、M1/70(CD11b受体的抗体)以及其他抗体。
5. 如权利要求3所述的化合物或盐，其中所述抗体AB为单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、双特异性抗体或抗体片段。
6. 用于在患者中治疗癌症的药物组合物，其包含有效量的权利要求1至3中任一项所述的化合物或盐，以及药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。
7. 如权利要求6所述的药物组合物，其还包含治疗有效量的选自微管蛋自形成抑制剂、拓朴异构酶抑制剂和DNA结合剂的化学治疗剂。
8. 权利要求1至3中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于在患者中治疗癌症的药物中的用途。 ”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人于2019年09月10日提交了权利要求书的修改替换页（共8项）。经审查，上述修改符合专利法第33条以及实施细则第61条第1款的规定，因此本复审请求审查决定所针对的文本为：2015年07月03日国际申请进入中国国家阶段时提交原始国际申请中文译文的说明书第1-1446段、说明书附图图1-图4、说明书摘要、摘要附图、说明书核苷酸和氨基酸序列表；2019年09月10日提交的权利要求第1-8项（下称复审决定文本）。
2、专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
判断发明是否具有创造性，要从最接近的现有技术和发明实际解决的技术问题出发，判断要求保护的发明是否显而易见，如果现有技术不存在促使本领域技术人员获得本发明的技术启示，则要求保护的发明具有创造性。
（1）就本申请而言，权利要求1请求保护具体化合物或其药学上可接受的盐。对比文件1具体公开了具有抗癌活性化合物FR901464（参见对比文件1说明书第[0002]-[0003]段）。权利要求1请求保护的具体化合物与对比文件1公开的具体化合物相比区别在于：相应于本申请右侧取代的二氧杂螺[2.5]辛基或取代的3-C-氯甲基-2-脱氧-D-赤式戊糖醇基位置的取代基不同，其中最主要的区别在于右侧四氢吡喃环上的取代基不同，本申请相应位置上为羧基或酰胺基的衍生基团，而对比文件1化合物FR901464在该位置上同时被甲基和羟基取代；此外，第1、3、36、37、40、41、48、54、55、64个具体化合物左侧酰基氧基的取代基为异丙酰基氧基、哌啶甲酰基氧基、哌嗪甲酰基氧基、HO、甲氧基、甲基甲硫基乙胺酰基氧基等，不同于对比文件1的乙酰基。
根据本申请说明书的记载，“本发明涉及用作抗体-药物-缀合物(ADC)中的有效负载的新的衍生自天然产物的和/或基于司普力西欧他汀的化合物，以及与ADC一起使用的有效负载-连接基化合物”（参见本申请说明书第1页第12-14行）。本申请的化合物具有“主要且非排他地作为抗癌剂的用途”（参见本申请说明书第2页第4-5页）。“本发明的含羧基和/或氨基的化合物相对于不含羧基的化合物具有明显且独特的优点。一个这样的优点为改善的水溶性。另一优点为在水中及在生物学流体如血清、血液、脑脊髓液中及在药物制剂中的改善的化学稳定性。又一优点为通过将其与适当的阴离子如氯离子、乙酸根和其他抗衡离子配对以容易地制备羧酸酯化合物的盐形式的能力。此外，本发明的羧酸酯化合物可容易地用于制备针对癌细胞系和癌症具有有效且改善的细胞毒性的酰胺和酯衍生物。含羧酸酯的化合物额外地具有的优点为其与抗体连接的能力，因为羧酸基团可与经适当修饰的带有胺、醇及其他基团的连接基分子反应以获得有效负载-连接基。羧酸化合物也可被直接官能化以获得活化的羧酸衍生物，其可随后在不附加额外的连接基的情况下与抗体缀合”（参见本申请说明书第50页第17行-第51页第3行）。本申请实施例1-2记载了NP1-NP11的发酵、提取和分离，实施例3记载了FERM BP-3421的表征，实施例4-7记载了使用工程菌制备产物NP1和NP2的方法，合成实验中实施例A1-A100合成实验操作中记载了具体化合物以及化合物-连接基B1-B288的制备方法以及产物的分析和纯化方法(参见本申请说明书第92-262页以及表1-3、表5)。缀合操作中记载了药物-抗体缀合的方法和分析方法（参见本申请说明书第262-269页以及表6-8），同时在本申请说明书表4和表9中分别记载了化合物以及ADC的体外细胞毒性数据，在图3-4中分别记载了ADC3、4、5以及ADC14和15在N87小鼠体内筛选模型中的测试结果。
合议组查明，权利要求1中的具体化合物对N87的IC50值范围为0.12-14，部分化合物对BT474的IC50值范围为0.288-43.5，部分化合物对MDA-MB-361-DYT2的IC50值范围为0.251-77.5，部分化合物对MDA-MB-468的IC50值范围为0.27-7.851。表明化合物具有一定的抗癌活性。同时，根据本申请实施例A1-A100的制备方法以及ADC1-ADC84的结构表明，具有羧基或酰胺衍生物基团的化合物能够有效形成化合物-连接基的化合物以及ADC。综上所述，本申请权利要求1实际解决的技术问题是寻找能够有效形成ADC并保留抗癌活性的化合物。
对比文件1公开了用于抗肿瘤的FR901464类似物通式I化合物，，其中R9、R10取代基独立的选自由H、C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以被1-3个独立选自卤素、羟基、和C1-C6烷氧基取代。对比文件1并未教导本申请化合物右侧吡喃环上羧酸或酰胺衍生基团取代的启示，更未教导如何通过结构改造FR901464类似物能够有效形成ADC并保留抗癌活性的化合物。
对比文件7公开了用于治疗癌症的化合物，所述化合物涉及FR901464和pladienolide的药效团（参见对比文件7说明书第[0085]-[0087]段）。公开了化合物结构通式，同时公开了通式中取代基选择的范围（参见对比文件7说明书第[0090]段），实施例中记载了具体化合物1-54的制备方法，表1-3记载了化合物的细胞毒数据，同时还记载了化合物的体内药效研究以及稳定性研究（参见对比文件7说明书第[00311]-[00315]）。对比文件7并未记载有关ADC形成的方式，因此，并未教导如何获得能够有效形成ADC并保留抗癌活性的化合物。
综上，对比文件1和对比文件7均未公开教导或暗示所公开的化合物通过结构改造能够有效形成ADC并保留抗癌活性的启示。因此，对于本领域技术人员而言，在对比文件1，或对比文件7，或对比文件1结合对比文件7的基础上得到权利要求1的技术方案，并解决本发明所要解决的技术问题是非显而易见的。因此，权利要求1具备突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
（2）权利要求6-7请求保护药物组合物，权利要求8请求保护化合物的制药用途，对于其中涉及权利要求1化合物的技术方案，基于权利要求1具备创造性的理由，权利要求6-8中涉及权利要求1的化合物的技术方案也具有创造性，符合专利法第22条第3 款有关创造性的规定。
3. 专利法第31条第1款
专利法第31条第1款规定，一件发明或者实用新型专利申请应当限于一项发明或者实用新型，属于一个总的发明构思的两项以上的发明或者实用新型，可以作为一件申请提出。
根据该规定，如果两项以上的发明属于一个总的发明构思，则其可以作为一件申请提出，具备单一性。
修改后的权利要求1涉及具体化合物（对应于原第1组权利要求）。权利要求2涉及具体化合物与连接基相连形成的化合物（对应于原第2-3组权利要求）。权利要求3涉及具有具体化合物结构的ADC，权利要求4-5对权利要求3中的抗体结构进行一步限定（对应于原4-5组权利要求）。权利要求6-7涉及化合物的组合物，权利要求8涉及化合物的制药用途。这些权利要求之间相同或相应的技术特征是权利要求1中的具体化合物。基于权利要求1的化合物具有创造性的理由，权利要求1-8之间具有相同或相应的特定技术特征，因此，具备单一性，符合专利法第31条第1款的规定。
4. 针对驳回决定以及前置意见的理由。
合议组认为：（1）复审决定文本中的权利要求1涉及具体化合物，如前所述，本申请权利要求1实际解决的技术问题是寻找能够有效形成ADC并保留抗癌活性的化合物。对比文件1和对比文件7虽然公开了具有抗癌活性的FR901464类似物的通式化合物，但是对比文件1和对比文件7均未公开教导或暗示所公开的化合物通过结构改造能够有效形成ADC并保留抗癌活性的启示。因此，修改后的权利要求1（即原驳回决定中的第一组权利要求）以及权利要求6-8中涉及权利要求1化合物的技术方案具有创造性。（2）对于单一性，如前所述，权利要求1-8之间具有相同或相应的特定技术特征，因此，具备单一性。综上，复审请求人通过修改申请文件，驳回决定指出的缺陷已被克服。
基于上述事实和理由，合议组作出如下复审请求审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年07月02日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在复审决定文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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