发明创造名称：他汀类化合物作为防治骨质疏松骨折局部用药物的新用途
外观设计名称：
决定号：198800
决定日：2019-10-22
委内编号：1F243151
优先权日：2011-12-23
申请（专利）号：201210596032.3
申请日：2012-12-24
复审请求人：北京大学第三医院
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王荧
合议组组长：苗彦妮
参审员：郭洁
国际分类号：A61K45/00、A61K31/22、A61K31/366、A61K31/40、A61K31/405、A61K31/4418、A61K31/505、A61P19/10
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：?如果要求保护的产品的制药用途能够从现有技术公开的该产品的已知用途显而易见地导出或者预见到，则该产品的制药用途不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201210596032.3，名称为“他汀类化合物作为防治骨质疏松骨折局部用药物的新用途”的发明专利申请。申请人为北京大学第三医院。本申请的申请日为2012年12月24日，优先权日为2011年12月23日，公开日为2013年06月26日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年10月10日发出驳回决定，以权利要求1-17不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：申请日2012年12月24日提交的说明书第1-153段（即第1-21页）、说明书附图图1-图22（即第1-13页）、说明书摘要、摘要附图和2017年05月31日提交的权利要求第1-17项（即第1-2页） 。
驳回决定中引用了两篇对比文件：
对比文件1：“Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by stains”，G.Mundy, et al.，《Science》，1999年12月03日，vol 286，第1946-1949页；
对比文件2：“辛伐他汀局部注射对大鼠骨质疏松性骨折愈合的影响”，王建卫 等，《中国病理生理杂志》，2009，第25卷第2期，第377-382页。
驳回决定认为：①对比文件1公开了注射洛伐他汀和辛伐他汀到小鼠颅骨组织内，注射液包括化合物、2%二甲亚砜、0.1%的BSA、50ml的磷酸盐缓冲液（PBS），注射5天后比注射盐水的多产生50%的骨质；他汀类药物可以明显促进新骨形成、促进成熟的成骨细胞的积累。权利要求1与对比文件1相比，区别特征在于：权利要求1中限定用于提高骨密度、改善骨组织微结构、和/或增强骨骼力学性能，对比文件1公开的是用于增加骨量；权利要求1中为骨髓腔内给药，对比文件1公开的是颅骨组织内给药；权利要求1中限定为制备单次给药，并限定所述局部用药物的单位制剂中他汀类化合物含量为2mg至200mg。基于上述区别特征本申请实际解决的技术问题是提供另一种他汀类化合物对于骨质影响的制药用途。根据对比文件1公开的内容本领域技术人员不难想到具有促进新骨形成、促进成熟的成骨细胞累积功效的局部注射用辛伐他汀、洛伐他汀，同样可以用于制备提高骨密度、改善骨组织微结构、和/或增强骨骼力学性能的药物。用于骨髓腔给药的药物不能区别于颅骨组织内注射的药物。根据临床的需要，通过有限的试验选择单位制剂中活性成分的含量，是本领域技术人员具备的常规技能，其所能达到的效果也是可以预期的。因此，权利要求1不具有专利法第22条第3款规定的创造性。②对比文件2公开了局部应用辛伐他汀同样可以预防哺乳动物骨质疏松骨折、促进骨折愈合。权利要求3、4与对比文件2相比，区别特征在于：权利要求3、4中为骨髓腔内给药，对比文件2公开的是骨质端皮下给药；权利要求3、4中限定为制备单次给药，并限定所述局部用药物的单位制剂中他汀类化合物含量为2mg至200mg。基于权利要求1的相似理由，权利要求3、4不具有专利法第22条第3款规定的创造性。③基于相似理由，权利要求2相对于对比文件1及公知常识的结合不具有专利法第22条第3款关于创造性的规定。权利要求5相对于对比文件2及公知常识的结合不具有专利法第22条第3款关于创造性的规定。④权利要求6-17对药物的种类、给药部位、给药方式、药物制剂的形式等进行了具体限定，但是以上内容或已被对比文件1或2所公开，或可由本领域技术人员通过常规手段进行选择，因此，权利要求6-17也不具有专利法第22条第3款规定的创造性。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 他汀类化合物或其药学上可接受的盐在制备单次骨髓腔内给药提高骨密度、改善骨组织微结构、和/或增强骨骼力学性能的局部用药物中的用途，所述局部用药物的单位制剂中他汀类化合物含量为2mg至200mg。
2. 他汀类化合物或其药学上可接受的盐在制备单次骨髓腔内给药预防或治疗骨质疏松的局部用药物中的用途，所述局部用药物的单位制剂中他汀类化合物含量为2mg至200mg。
3. 他汀类化合物或其药学上可接受的盐在制备单次骨髓腔内给药预防或治疗骨质疏松骨折的局部用药物中的用途，所述局部用药物的单位制剂中他汀类化合物含量为2mg至200mg。
4. 他汀类化合物或其药学上可接受的盐在制备单次骨髓腔内给药促进骨折愈合的局部用药物中的用途，所述局部用药物的单位制剂中他汀类化合物含量为2mg至200mg。
5. 他汀类化合物或其药学上可接受的盐在制备单次骨髓腔内给药增强内置物在疏松骨骼中的内固定强度的局部用药物中的用途，所述局部用药物的单位制剂中他汀类化合物含量为2mg至200mg。
6. 根据权利要求1-5中任意一项所述的用途，所述的他汀类化合物或其药学上可接受的盐是HMG-CoA还原酶抑制剂。
7. 根据权利要求1-5中任意一项所述的用途，所述的他汀类化合物选自辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、柏伐他汀、西立伐他汀、克伐他汀、达伐他汀、美伐他汀、或替伐他汀。
8. 根据权利要求1-5中任意一项所述的用途，所述药学上可接受盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、三氟醋酸盐或乙酸盐、钠盐、钾盐、钙盐或镁盐。
9. 根据权利要求1-5中任意一项所述的用途，所述的他汀类化合物或其药学上可接受的盐选自辛伐他汀、阿托伐他汀钙或阿托伐他汀钠、氟伐他汀钠、普伐他汀钠、瑞舒伐他汀钙、或匹伐他汀。
10. 根据权利要求1-5中任意一项所述的用途，所述的局部用为骨髓腔内注射或植入给药。
11. 根据权利要求10所述的用途，所述的局部用为骨髓腔内注射给药。
12. 根据权利要求10所述的用途，所述局部为容易发生骨质疏松骨折的部位、已发生骨折部位或植入内植物的骨骼内。
13. 根据权利要求12所述的用途，所述的骨骼内选自：股骨颈、股骨粗隆、椎体、挠骨远端、肱骨近端、胫骨平台、跟骨。
14. 根据权利要求1-5中任意一项所述的用途，所述的局部用药物为注射剂或内植物形式。
15. 根据权利要求14所述的用途，所述的注射剂为注射溶液、注射用混悬液、注射用乳剂、注射用凝胶、注射用固体形式，或者它们的缓释或控释形式。
16. 根据权利要求15所述的用途，所述的注射用固体形式是在使用时与注射用溶媒注射用水、注射用生理盐水或注射用葡萄糖溶液中一种相混合，注射应用。
17. 根据权利要求1-5中任意一项所述的用途，所述的局部用药物由他汀类化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料组成。”
申请人北京大学第三医院（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年01月24日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：①对比文件1公开的骨量增加并不意味着骨密度提高、骨微结构改善，更不意味着骨强度增强。对比文件1没有教导或暗示本发明单次给药促进骨密度、骨微结构和骨强度。②本发明发明人惊人发现单次骨髓腔内按所述剂量给药本发明的化合物可以使药物具有特定的作用，可以用于权利要求中所限定的特定的适应症，本发明不是制剂的改进，不会对制剂有任何特殊要求。本发明要求保护的是骨髓腔内给药，而不是上位的局部用药；审查员忽略了评价本发明单次给药的特征。单次、骨髓腔内给药这一技术特征在对比文件1和对比文件2中均没有教导，因而权利要求1-17具有创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年03月09日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，基于驳回决定中所述理由，对于制药用途权利要求，给药对象、给药方式、途径等与使用有关的特征应考察其是否对制药过程具有限定作用，从本申请说明书记载的内容，无法看出骨髓腔内给药对制剂有任何特殊要求，并且申请人也承认，本发明的用途限定没有对制剂有特殊限定，至于单次给药及相应剂量，这是药物在使用过程中，根据临床的需要，可以选择确定的。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年06月05日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）因“单次骨髓腔给药”的特征属于体现在用药过程，不体现在制药阶段的医学实践活动。该用药过程的特征与药物的生产制备本身并没有必然的联系，没有对他汀类化合物或其药学上可接受的盐的制药过程产生影响，实际上对制药过程不具有限定作用。因此，权利要求1与对比文件1相比，区别特征在于：①权利要求1中限定用于提高骨密度、改善骨组织微结构、和/或增强骨骼力学性能，对比文件1公开的是用于增加骨量；②权利要求1中限定了局部用药物的单位制剂中他汀类化合物含量为2mg至200mg。由此确定发明实际解决的技术问题是提供他汀类化合物局部用药的相关制药用途。对于区别特征①，对比文件1中指出他汀类在增加新骨的形成和增强成熟成骨细胞的积累方面具有明显的效果。当在小鼠的颅盖上皮下注射时，洛伐他汀和辛伐他汀增加骨形成。因此，在适当的剂量下，他汀类药物可具有治疗骨质疏松症的治疗应用。本领域技术人员已知骨组织在人体发育和成熟过程中，其形状、骨量以及内部结构在不断地自我调整和自我更新，其主要目的是使本身在质量、数量、分布(结构)和微结构完整性等四个方面都以最佳状况来适应不断增加和变化的力学环境的需要。且人们对骨质疏松症认识的深化：骨结构(骨的显微构筑)与骨量一样，均与骨的力学强度密切相关。因此，在对比文件1公开了他汀类药物在增加新骨的形成和增强成熟成骨细胞的积累方面具有明显的效果，具有治疗骨质疏松症的治疗应用的基础上，本领域技术人员很容易想到将他汀类化合物或其药学上可接受的盐应用于骨密度、骨组织微结构、骨骼力学性能等方面的制药用途。对于区别特征②，根据药物的性质，本领域技术人员可以通过常规实验选择确定单位制剂中活性成分的含量。因此，权利要求1不具有专利法第22条第3款规定的创造性。（2）权利要求3与对比文件2相比，区别特征在于：权利要求3中限定了所述局部用药物的单位制剂中他汀类化合物含量为2mg至200mg。由此确定发明实际解决的技术问题是提供药物制剂中活性成分的含量。而根据药物的性质，本领域技术人员可以通过常规实验选择确定单位制剂中活性成分的含量。因此，权利要求3不具有专利法第22条第3款规定的创造性。（3）基于相同理由，权利要求2相对于对比文件1及公知常识的结合不具有专利法第22条第3款关于创造性的规定。权利要求4、5相对于对比文件2及公知常识的结合不具有专利法第22条第3款关于创造性的规定。（4）权利要求6-17对他汀类化合物或其药学上可接受的盐、局部用药的制剂形式及组成、局部用药方式以及局部用药部位进行了具体限定，但是以上内容或已被对比文件1或2所公开，或可由本领域技术人员通过常规手段进行选择，因此，权利要求6-17也不具有专利法第22条第3款规定的创造性。（5）针对请求人的意见，合议组还指出：用于骨髓腔内给药的本申请所述制剂与对比文件1或2中公开的注射剂在组成上并没有实质上的区别，可见本申请的药物制剂并没有因为给药部位的不同而导致组成发生实质性变化，也印证了该特征没有对他汀类化合物或其药学上可接受的盐的制药过程产生影响，对制药过程不具有限定作用。即便考虑该特征，对比文件1第1949页左栏倒数第20-30行中指出了最有效的他汀类药物是那些可以分布到骨骼或骨髓的药物。因此在对比文件1的教导下，本领域技术人员有动机尝试选择给药部分更加精准的骨髓腔给药方式，可以根据药物的性质选择给药的次数，其可以获得治疗提高骨密度、改善骨组织微结构和增强骨骼力学性能、骨质疏松以及骨折等相关疾病的治疗用途也是可以合理预期的。因此，权利要求1-17的技术方案不具有创造性。
复审请求人于2019年07月03日提交了意见陈述书，认为：①尽管此前有法院判例在创造性评价过程中舍弃部分技术特征的先例，但是中国不是判例法国家，法院判例并不对专利审查起到约束作用。复审通知书不把“单次骨髓腔内给药”当作区别技术特征，相对于对本发明做一次修改超出原始公开范围的修改，实际上是在本发明扩大的保护范围内评价本发明的创造性。瑞士型二次药用权利要求形式是保护发明人发现药物新用途的表达方式，并非去实际制备药物。“单次骨髓腔内给药”这是本发明的发明点，正是由于本发明“单次骨髓腔内给药”他汀类化合物才能达到所述治疗效果。本领域技术人员在本发明之前也不会想到“单次骨髓腔内给药”他汀类化合物能够达到本发明的治疗作用，因为常用的皮下给药形式属于系统给药方式，药物经血液循环流经全身；而不常用的“骨髓腔内给药”属于特定的局部给药方式。皮下注射能达到效果，“骨髓腔内给药”未必能到达，因为本领域技术人员相信骨腔周围的骨骼把药物围堵在骨腔内，不能像皮下注射那样药物可以进入血液循环去起作用。②本发明保护的不是药物本身，而是特定的药物应用形式达到的特定治疗效果。现有技术意想不到：具体制剂用量的本发明化合物，通过单次、骨髓腔内给药，就可以达到本发明所述的用途及其技术效果。目前的权利要求为制药用途权利要求形式，其中局部用药物的单位制剂中他汀类化合物含量为制药过程的特征。骨量增加并不意味着骨密度提高、骨微结构改善，更不意味着骨强度增强。显然，对比文件1没有暗示本领域技术人员将具有不同于本发明作用和使用方式的辛伐他汀、洛伐他汀，去用于制备提高骨密度、改善骨组织微结构和增强骨骼力学性能的药物。尤其是，对比文件没有教导或暗示本发明单次给药促进骨密度、骨微结构和骨强度。
复审请求人于2019年9月29日补充提交了权利要求书全文替换页，所做修改为将权利要求1中的“或”删除，并修改了相应标点。
修改的权利要求1如下：
“1.他汀类化合物或其药学上可接受的盐在制备单次骨髓腔内给药提高骨密度、改善骨组织微结构和增强骨骼力学性能的局部用药物中的用途，所述局部用药物的单位制剂中他汀类化合物含量为2mg至2OOmg。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年09月29日提交了权利要求书全文修改替换页（共2页17项）。经合议组审查，该修改符合专利法实施细则第61条第1款和专利法第33条的规定。因此，本复审决定所针对的文本是：申请日2012年12月24日提交的说明书第1-153段（即第1-21页）、说明书附图图1-图22（即第1-13页）、说明书摘要、摘要附图和2019年09月29日提交的权利要求第1-17项（即第1-2页） 。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果要求保护的产品的制药用途能够从现有技术公开的该产品的已知用途显而易见地导出或者预见到，则该产品的制药用途不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
权利要求1请求保护“他汀类化合物或其药学上可接受的盐在制备单次骨髓腔内给药提高骨密度、改善骨组织微结构和增强骨骼力学性能的局部用药物中的用途，所述局部用药物的单位制剂中他汀类化合物含量为2mg至200mg。”对比文件1公开了将洛伐他汀和辛伐他汀注射到小鼠颅骨组织内，该注射液是将化合物溶解在50μL的磷酸盐缓冲液（PBS）中，该缓冲液中含有2%二甲亚砜、0.1%的BSA，观察到注射5天后与注射FGF-1、BMP-2相比新骨形成增加了近50%。他汀类药物在增加新骨的形成和增强成熟成骨细胞的积累方面具有明显的效果（参见对比文件1第1947页第2-3栏，图2）。因“单次骨髓腔给药”的特征属于体现在用药过程，不体现在制药阶段的医学实践活动。该用药过程的特征与药物的生产制备本身并没有必然的联系，没有对他汀类化合物或其药学上可接受的盐的制药过程产生影响，实际上对制药过程不具有限定作用。因此，权利要求1与对比文件1相比，区别技术特征在于：①权利要求1中限定用于提高骨密度、改善骨组织微结构和增强骨骼力学性能，对比文件1公开的是用于增加骨量；②权利要求1中限定了局部用药物的单位制剂中他汀类化合物含量为2mg至200mg。由此确定发明实际解决的技术问题是提供他汀类化合物局部用药的相关制药用途。对于区别技术特征①，对比文件1摘要以及图2中指出他汀类在增加新骨的形成和增强成熟成骨细胞的积累方面具有明显的效果。当在小鼠的颅盖上皮下注射时，洛伐他汀和辛伐他汀增加骨形成。因此，在适当的剂量下，他汀类药物可具有治疗骨质疏松症的治疗应用。本领域技术人员已知骨组织在人体发育和成熟过程中，其形状、骨量以及内部结构在不断地自我调整和自我更新，其主要目的是使本身在质量、数量、分布(结构)和微结构完整性等四个方面都以最佳状况来适应不断增加和变化的力学环境的需要。既往，骨质疏松症被定义为“骨组织成分正常而骨量下降，导致骨的脆性增加而易于发生骨折”。1996年以后，上述定义被修正为“由于骨量减少和骨结构退行性变，导致骨的力学强度下降而易发生骨折”。定义的改变反映了人们对骨质疏松症认识的深化：骨结构(骨的显微构筑)与骨量一样，均与骨的力学强度密切相关（例如可参见《骨质疏松症基础与临床研究》，张秀珍主编，上海科技教育出版社，第1版，第85页最后一段-86页第一段，公开日：2003年12月31日）。因此，在对比文件1公开了他汀类药物在增加新骨的形成和增强成熟成骨细胞的积累方面具有明显的效果，具有治疗骨质疏松症的治疗应用的基础上，本领域技术人员很容易想到将他汀类化合物或其药学上可接受的盐应用于骨密度、骨组织微结构、骨骼力学性能等方面的制药用途。对于区别技术特征②，根据药物以及治疗用途的特点，本领域技术人员可以通过常规实验选择确定单位制剂中活性成分的含量。因此，在对比文件1公开内容的基础上结合本领域的公知常识通过常规实验获得权利要求1请求保护的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的，因此权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
权利要求2请求保护“他汀类化合物或其药学上可接受的盐在制备单次骨髓腔内给药预防或治疗骨质疏松的局部用药物中的用途，所述局部用药物的单位制剂中他汀类化合物含量为2mg至200mg”。基于前述相同理由，对比文件1公开了他汀类药物能增加新骨形成，可以用于治疗骨质疏松症（参见摘要）。而“单次骨髓腔给药”的特征属于体现在用药过程，不体现在制药阶段的医学实践活动，对制药过程不具有限定作用。基于对比文件1公开的技术方案本领域技术人员很容易想到将他汀类化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗骨质疏松的局部用药物中的用途，根据临床的需要，本领域技术人员可以通过常规实验选择确定单位制剂中活性成分的含量。因此，在对比文件1公开内容的基础上结合本领域的公知常识通过常规实验获得权利要求2请求保护的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的，因此权利要求2不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
权利要求3请求保护“他汀类化合物或其药学上可接受的盐在制备单次骨髓腔内给药预防或治疗骨质疏松骨折的局部用药物中的用途，所述局部用药物的单位制剂中他汀类化合物含量为2mg至200mg”，对比文件2公开了研究辛伐他汀局部注射对大鼠骨质疏松性骨折愈合的影响，所用模型为SD大鼠采用去势方法模拟人绝经后骨质疏松症，模型成立后进一步建立胫骨骨折髓内钉固定模型，实验组于骨质端皮下注射辛伐他汀，通过X片、生物力学、组织病理学以及组织形态计量学等方法评价骨折愈合质量。组织学显示实验组新生编织骨多且排列致密；组织形态计量学测量结果表明辛伐他汀可明显增加矿化宽度、矿化容积以及矿化率，结论：局部应用辛伐他汀可促进去势大鼠骨折愈合（参见摘要）。其中注射的溶液为辛伐他汀（SVS）溶液，即SVS溶解于2%二甲亚砜和0.1%小牛血清白蛋白的PBS溶液中（参见第378页右栏4给药）。可见，对比文件2明确公开了局部应用辛伐他汀可以促进骨质疏松动物的骨折愈合。而“单次骨髓腔给药”的特征属于体现在用药过程，不体现在制药阶段的医学实践活动。该用药过程的特征与药物生产的制备本身并没有必然的联系，没有对他汀类化合物或其药学上可接受的盐的制药过程产生影响，实际上对制药过程不具有限定作用。权利要求3与对比文件2相比，区别技术特征在于：权利要求3中限定了所述局部用药物的单位制剂中他汀类化合物含量为2mg至200mg。由此确定发明实际解决的技术问题是提供药物制剂中活性成分的含量。而根据药物的性质，本领域技术人员可以通过常规实验选择确定单位制剂中活性成分的含量。因此，在对比文件2公开内容的基础上结合本领域的公知常识通过常规实验获得权利要求3请求保护的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的，因此权利要求3不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
权利要求4要求保护“他汀类化合物或其药学上可接受的盐在制备单次骨髓腔内给药促进骨折的局部用药物中的用途，所述局部用药物的单位制剂中他汀类化合物含量为2mg至200mg”。但是基于前述理由，对比文件2中公开了局部应用辛伐他汀可以促进骨质疏松动物的骨折愈合，并且指出研究提示他汀类药物可能对骨折愈合的主要过程(即软骨内成骨和膜内成骨)均有重要作用。实验SVS组明显增加的骨痂横截面、大量的新编织骨、X片上增多的桥接骨痂以及成骨相关的骨形态计量学参数等均表明SVS具有强大的成骨作用。“单次骨髓腔给药”的特征属于体现在用药过程，不体现在制药阶段的医学实践活动，对制药过程不具有限定作用。权利要求4与对比文件2相比，区别技术特征在于：权利要求4中限定了所述局部用药物的单位制剂中他汀类化合物含量为2mg至200mg。由此确定发明实际解决的技术问题是提供药物制剂中活性成分的含量。而根据药物的性质，本领域技术人员可以通过常规实验选择确定单位制剂中活性成分的含量。因此，在对比文件2公开内容的基础上结合本领域的公知常识通过常规实验获得权利要求4请求保护的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的，因此权利要求4不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
权利要求5要求保护“他汀类化合物或其药学上可接受的盐在制备单次骨髓腔内给药增强内置物在疏松骨骼中的内固定强度的局部用药物中的用途，所述局部用药物的单位制剂中他汀类化合物含量为2mg至200mg。”基于前述理由，对比文件2中公开了局部应用辛伐他汀可以促进骨质疏松动物的骨折愈合，并且指出研究提示他汀类药物可能对骨折愈合的主要过程(即软骨内成骨和膜内成骨)均有重要作用。“单次骨髓腔给药”的特征对制药过程不具有限定作用。权利要求5与对比文件2相比，区别技术特征在于：权利要求5中限定了用于增强内置物在疏松骨骼中的内固定强度，所述局部用药物的单位制剂中他汀类化合物含量为2mg至200mg。由此确定发明实际解决的技术问题是扩展药物的用途并确定药物制剂中活性成分的含量。基于对比文件2，他汀类药物可以促进骨量的增加以及新形成骨骼可以增强内置物在疏松骨骼中的内固定强度对于本领域技术人员来说也是显而易见的。并且根据药物的性质，本领域技术人员可以通过常规实验选择确定单位制剂中活性成分的含量。因此，在对比文件2公开内容的基础上结合本领域的公知常识通过常规实验获得权利要求5请求保护的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的，因此权利要求5不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
权利要求6-9、14-17对他汀类化合物或其药学上可接受的盐、局部用药的制剂形式及组成进行了具体限定，但是对比文件1公开了使用洛伐他汀和辛伐他汀注射液、对比文件2使用了辛伐他汀注射液，本领域技术人员很容易选择其它的他汀类药物，并且药学上可接受的盐也是本领域药物选择中常用的药物形式。在对比文件1或2均公开了注射液为他汀类化合物溶解于2%二甲亚砜和0.1%小牛血清白蛋白的PBS溶液的注射液的基础上，本领域技术人员可以根据治疗的疾病以及药物的特点常规选择局部给药的注射剂或内置物形式，以及具体的药物制剂形式及药用辅料。因此，在其引用的权利要求不具有创造性的基础上，权利要求6-9、14-17也不具有创造性，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
权利要求10-13具体限定所述的局部用药方式以及局部用药部位。然而，对比文件1或对比文件2都已经公开了注射用的局部用药，而具体限定的局部用药方式以及局部用药部位特征属于体现在用药过程，不体现在制药阶段的医学实践活动。该用药过程的特征与药物的生产制备本身并没有必然的联系，没有对他汀类化合物或其药学上可接受的盐的制药过程产生影响，对制药过程不具有限定作用。因此，在其引用的权利要求不具有创造性的基础上，权利要求10-13也不具有创造性，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
对复审请求人相关意见的评述
合议组认为：①判断修改是否超出原始公开范围是根据复审请求人所做修改是否符合专利法第33条的相关规定进行，本案中合议组并没有对该权利要求进行修改因而也不涉及修改造成超范围的问题。并且判断权利要求的保护范围时要根据实际可以要求保护的范围判断，本案中“单次骨髓腔给药”的特征属于体现在用药过程，不体现在制药阶段的医学实践活动。该用药过程的特征与药物生产的制备本身并没有必然的联系，没有对他汀类化合物或其药学上可接受的盐的制药过程产生影响，实际上对制药过程不具有限定作用。此外，本申请说明书第[0047－0049]段实施例1为辛伐他汀局部用注射剂，具体为“将辛伐他汀1000mg溶解于PBS磷酸盐缓冲液10ml，PBS溶液中含2％的二甲基亚砜和0.1％牛血清白蛋白，将所得到溶液均质，即得”，与对比文件1或对比文件2公开的注射用溶液相比，用于骨髓腔内给药的本申请所述制剂与对比文件1或2中公开的注射剂在组成上并没有实质上的区别，可见本申请的药物制剂并没有因为给药部位的不同而导致组成发生实质性变化，也印证了该特征没有对他汀类化合物或其药学上可接受的盐的制药过程产生影响，对制药过程不具有限定作用。即便考虑该特征，对比文件1中指出了最有效的他汀类药物是那些可以分布到骨骼或骨髓的药物（参见对比文件1第1949页左栏倒数第20-30行）。因此在对比文件1的教导下，本领域技术人员有动机尝试选择给药部分更加精准的骨髓腔给药方式，可以根据药物的性质选择给药的次数，其可以获得治疗提高骨密度、改善骨组织微结构和增强骨骼力学性能、骨质疏松以及骨折等相关疾病的治疗用途也是可以合理预期的。因此，基于上述理由，权利要求1-17的技术方案不具有创造性。②虽然请求人强调“骨量增加并不意味着骨密度提高、骨微结构改善，更不意味着骨强度增强”，但是如前所述，对比文件1摘要中公开了他汀类药物在啮齿动物中增强新的骨形成，可具有治疗骨质疏松症的治疗应用。并且本领域技术人员已知骨质疏松被定义为 “由于骨量减少和骨结构退行性变，导致骨的力学强度下降而易发生骨折”。骨结构(骨的显微构筑)与骨量一样，均与骨的力学强度密切相关（例如可参见《骨质疏松症基础与临床研究》，张秀珍主编，上海科技教育出版社，第1版，第85页最后一段-86页第一段，公开日：2003年12月31日）。因此，在对比文件1公开了他汀类药物可具有治疗骨质疏松症的治疗应用的基础上，本领域技术人员很容易想到将他汀类化合物或其药学上可接受的盐应用于改善骨密度、骨组织微结构、骨骼力学性能等方面的制药用途。复审请求人并未针对复审通知书中给出的相关证据予以回应，仅结论性描述无法证明其论证观点。因此，复审请求人的意见陈述不具有说服力。
基于上述理由和事实，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017 年10月10日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定, 复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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