发明创造名称：活化AMPK的化合物及其使用
外观设计名称：
决定号：195015
决定日：2019-10-22
委内编号：1F256897
优先权日：
申请（专利）号：201310444518.X
申请日：2013-09-26
复审请求人：华安医学股份有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：樊婵娟
合议组组长：杜文华
参审员：肖瑛
国际分类号：A61K31/52,A61P29/00,A61P3/10,A61P3/00,A61P5/48,A61P25/28,A61P17/02,A61P39/06,A61P35/00,A61P3/04,A61P9/00,A61P25/14,A61P25/16,C07D473/34
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际要解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中不存在这样的启示，则该权利要求具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201310444518.X，名称为“活化AMPK的化合物及其使用”的发明专利申请。申请人为华安医学股份有限公司。本申请的申请日为2013年09月26日，公开日为2015年04月15日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月11日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-2不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的有关规定。驳回决定所依据的文本为申请日2013年09月26日提交的说明书第1-63段（即第1-14页），说明书摘要和2017年07月24日提交的权利要求第1-2项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 腺嘌呤及/或其医药学上可接受的盐在制备用于活化AMPK的药物中的应用，所述用于活化AMPK的药物为伤口愈合过程于伤口处直接施用抑制疤痕形成的药物。
2. 腺嘌呤及/或其医药学上可接受的盐在制备用于活化AMPK的药物中的应用，所述用于活化AMPK的药物为于伤口处直接施用加强伤口愈合的药物。”
驳回决定中指出，对比文件6（WO9501097A1，公开日为1995年01月12日）公开了一种用于促进伤口愈合的治疗剂，所述治疗剂包含治疗有效量的核苷酸，核苷酸包含RNA、腺嘌呤、尿嘧啶以及表1中的化合物或其组合，并进行了腺嘌呤促进伤口愈合的体内实验，结果表明，在膳食中添加腺嘌呤可以促进伤口的愈合。权利要求1与对比文件6的区别在于，权利要求1中在伤口愈合过程中将药物施用于伤口处抑制疤痕形成，进而将腺嘌呤或其药学上可接受的盐用于制备具有所有用途的药物。对于上述区别特征，对比文件6还公开了核苷酸可以以凝胶剂、粉末剂、药膏、贴剂的形式局部施用。在对比文件6公开和教导了腺嘌呤施用于伤口用于促进伤口愈合的基础上，抑制疤痕的形成仅为腺嘌呤促进伤口愈合后所必然产生的一种结果，而且是否抑制疤痕形成也是容易观察到的。在此基础上，本领域的技术人员有动机将具有治疗用途的腺嘌呤或其药学上可接受的盐制备为用于所述用途的药物。可见，在对比文件6的基础上得到权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1不具有创造性。基于相应的理由，权利要求2也不具备创造性。
申请人华安医学股份有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年07月25日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：1）对比文件6的实施例2公开了腺嘌呤以膳食形式口服用于促进伤口愈合，而且对比文件6第33页第28-29行更进一步公开“核酸碱基最有可能是以核苷类形式透过非经肠道方式使用”。而且，实施例4中采用RNA、核苷直接施用于伤口，如答复四通时提交的附件1（Sreedharan 等，Adenine Nucleotides Stimulate Migration in Wounded Cultures of Kidney Epithelial Cells，J. Chin. Invest，第90卷，1992年07月，第288-292页，英文共5页）所述，核酸碱基、核苷以及核苷酸具有不同结构和物化性质，而且不同的给药方式对药物发挥作用具有非常重要作用，因而无法预期本申请中将腺嘌呤直接施用即具备明显的加快伤口愈合的作用。2）对比文件6公开了促进伤口愈合，但没有公开抑制疤痕形成，二者分属不同的作用机制。对比文件6也没有给出对于愈合伤口的任何直观描述或图像、图片等材料。而本发明在于发现腺嘌呤或其盐具有活化AMPK的作用机制，且实施例4证明了腺嘌呤可减少环氧化酶-2的表现量，实施例8证明了腺嘌呤可抑制纤维母细胞生长，以及实施例9通过动物实验证实，经腺嘌呤处理伤口的愈合速度较控制组快，且根据组织染色分析，以腺嘌呤处理的伤口再生组织，其疤痕显著较控制组伤口小。而且，对比文件6实施例2需要根据小鼠体重每天饲喂，本申请实施例9于伤口处给药10-1200μM的腺嘌呤即可，减少药物用量，简化了给药方式。因此，权利要求1-2的技术方案不可轻易得到，具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月01日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件6公开了通过局部施用的方式促进伤口愈合，也公开了核苷酸包含RNA、腺嘌呤等用于伤口愈合，在此基础上，本领域的技术人员有动机将腺嘌呤通过伤口施用的局部施用方式促进伤口愈合，效果易于验证。而减少药物用量、简化给药方式、加快起效时间则是由不同的给药途径所决定的，是能够预期的。此外，本申请发现促进伤口愈合是基于活化AMPK的作用，仅为化合物实现促进伤口愈合这一用途的作用机制，并没有最终导致用途与对比文件6产生实质性差别。而疤痕形成是在伤口愈合过程中伴生的一种现象，在对比文件6公开了用于促进伤口愈合的基础上，无法将其与对比文件6公开的用途加以区分。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年04月03日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件6公开了腺嘌呤具有促进伤口愈合的作用。而活化AMPK仅为促进伤口愈合以及抑制疤痕形成的一种作用机理，该作用机理对要求保护的用途即在伤口愈合过程中抑制疤痕形成没有进一步的限定作用。因此，权利要求1与对比文件6的区别在于，权利要求1将腺嘌呤或其药学上可接受的盐施用于伤口处以在伤口愈合过程中抑制疤痕形成。对此，对比文件6教导了疤痕形成是伴随伤口愈合过程所产生的一种现象。而且，本领域技术人员知晓，伤口愈合时间短、形成疤痕就少。对比文件6还公开了核苷酸类可以以凝胶剂、粉末剂、药膏、贴剂，软膏，浸渍敷料、缓释贴片等形式局部施用，局部给药中底物可以直接施用于伤口以加强愈合。在此基础上，本领域技术人员有启示将同属于核苷酸的腺嘌呤做成局部施用的制剂用于伤口以促进伤口愈合，而促进伤口愈合会加快愈合速度（参见公知常识1：唐慧玲等主编，《病理学与病理生理学》,北京大学医学出版社，2013年05月第1版:第14-15页，以下又简称证据2），从而抑制疤痕的形成，其疤痕抑制效果是易于观察并容易获得的，说明书也未记载其具有任何预料不到的技术效果。因此，在对比文件6的基础上结合公知常识得到权利要求1的技术方案对于本领域技术人员是显而易见的。权利要求1不具备创造性。基于相同的理由，权利要求2也不具备创造性。
复审请求人于2019年07月03日、2019年10月30日和2019年11月05日分别提交了意见陈述书和经修改的权利要求书，最后一次对权利要求的修改涉及将权利要求1的用途限定为“所述用于活化AMPK的药物于伤口处直接施用抑制疤痕形成”，并限定了“所述药物抑制纤维母细胞的生长”。复审请求人的意见总结如下：1）“伤口愈合”和“疤痕形成”是两个比较复杂的过程，与伤口的类型、受伤的部位、受伤者的年龄和身体状况有关。合议组引用的公知常识1中“一期愈合”的伤口是指组织缺损少、创缘整齐、无感染、经粘合或缝合后创面对合严密的伤口，其只是属于创伤类型中的一种，并不能给出整体的教导，即不能推断出所有的创伤愈合均有上述表现。请求人提交的证据1（CN102031260A专利申请全文,公开日为2011年04月27日，复印件共第35页）记载了“如果追求快速伤口愈合和防止感染，则会导致伤口愈合不完美，常伴有表皮层和真皮层的疤痕出现”，该证据表明“伤口愈合快”和“疤痕小”并非公知正相关的关系。2）本申请通过利用腺嘌呤抑制纤维母细胞的生长，实现了同时“加强伤口愈合”和“抑制疤痕形成”的效果，所述效果在实施例8和9中得到证实，实施例8证明了腺嘌呤可抑制纤维母细胞的生长，实施例9通过动物实验证明了本申请的腺嘌呤不但可以加强伤口愈合，还可以抑制疤痕形成。请求人在意见陈述中，提供了图1-2的补充数据，该数据显示，经腺嘌呤处理过的伤口，其疤痕面积明显较控制组的伤口小，仅约为控制组伤口的四分之一或更小。3）对比文件6仅涉及了腺嘌呤通过促进胶原蛋白的产生达到加强伤口愈合的目的（如说明书第2页第4段，第29页第21行至第30页第6行，第31页第2段，实施例1-2），并没有解决疤痕形成的问题。证据2（《病理学与病理生理学》：复印件共第4页）中公开了肉芽组织可转变成主要由胶原纤维组成的，血管稀少的疤痕组织，而本领域技术人员可知形成胶原纤维的基本单位是胶原蛋白（参见证据3：陶凯忠等，胶原纤维的结构和生物力学，解剖科学进展，1998年第4卷第4期，复印件共1页），可见对比文件6中胶原蛋白的产生反而会导致疤痕形成。因此，本申请权利要求1具备创造性。
答复复审通知书时2019年11月05日提交的权利要求书如下：
“1. 腺嘌呤及/或其医药学上可接受的盐在制备用于活化AMPK的药物中的应用，所述用于活化AMPK的药物为于伤口处直接施用抑制疤痕形成的药物，所述药物抑制纤维母细胞的生长。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在复审阶段提交了三次经修改的权利要求书，最终修改涉及将权利要求1的用途限定为 “所述用于活化AMPK的药物于伤口处直接施用抑制疤痕形成”，并限定了“所述药物抑制纤维母细胞的生长”。所述修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的有关规定。
故本复审决定针对的文本如下：申请日2013年09月26日提交的说明书第0001段-0063段（即第1-14页）和说明书摘要，以及2019年11月05日提交的权利要求第1项。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性是指与现有技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际要解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中不存在这样的启示，则该权利要求具备创造性。
具体到本申请而言,权利要求1要求保护腺嘌呤及/或其医药学上可接受的盐在制备用于活化AMPK的药物中的应用，所述用于活化AMPK的药物为于伤口处直接施用加强伤口愈合并抑制疤痕形成的药物。对比文件6公开了一种用于促进伤口愈合的治疗剂，所述治疗剂包含治疗有效量的核苷酸类，核苷酸类包含RNA、腺嘌呤、尿嘧啶以及表1中的化合物或其组合，并进行了腺嘌呤促进伤口愈合的体内实验，结果表明，在膳食中添加腺嘌呤可以增加伤口OHP(羟脯氨酸)的含量，附图1显示在伤口胶原蛋白含量图中NFA即腺嘌呤补充饮食的含量最高（参见说明书第15页倒数第1段-第16页第3行，实施例2）。由此可见，对比文件6公开了腺嘌呤具有促进伤口愈合的作用。虽然，对比文件6没有公开腺嘌呤活化AMPK，但是根据本申请说明书的记载可知，活化AMPK和抑制纤维母细胞的生长仅为促进伤口愈合以及抑制疤痕形成的一种作用机理，该作用机理对要求保护的用途即抑制疤痕形成没有进一步的限定作用。因此，权利要求1与对比文件6的区别在于，权利要求1将腺嘌呤或其药学上可接受的盐施用于伤口直接施用抑制疤痕形成。基于所述区别技术特征，确定本申请要解决的技术问题是提供腺嘌呤或其药学上可接受盐用于抑制疤痕形成。
由对比文件6公开的内容可知，腺嘌呤促进伤口愈合的途径在于增加伤口羟脯氨酸的含量从而增加伤口胶原蛋白的含量从而促进伤口愈合，其没有直接公开腺嘌呤与疤痕之间的关系，也没有公开伤口愈合和疤痕之间的关系，虽然对比文件6公开了伤口愈合分为三个阶段：（1）炎性反应阶段，（2）纤维增生阶段，（3）成熟阶段，在第（3）阶段，纤维结缔组织沉积会导致疤痕形成（参见说明书第1页倒数第1段-第2页第3段），但其仅能表明疤痕形成是伴随伤口愈合过程所产生的一种现象，并不能明确促进伤口愈合必然产生抑制疤痕形成的结果。而本领域技术人员可知，“疤痕组织是由肉芽组织逐渐改建形成的纤维结缔组织。……肉芽组织乃转变成主要由胶原纤维组成的，血管稀少的瘢痕组织。伤口愈合的基本过程中，大约从第3天开始，从伤口底部及边缘长出肉芽组织，填充伤口。……从第5-6天起纤维母细胞产生胶原纤维，其后一周胶原纤维形成甚为活跃，以后逐渐缓慢下来，大约一个月时间，瘢痕完全形成”（参见公知常识1：第14-15页）。由此可见，本领域技术人员知晓胶原纤维是导致疤痕形成的主要因素。请求人提供的证据3表明，“胶原原纤维是构成胶原纤维的超微结构单位，而形成胶原原纤维的基本单位则是胶原蛋白”，同时公知常识2（时光达等主编，《实验骨伤科学》，人民卫生出版社，1993年4月第1版：第141-142,144和147页）也公开了胶原蛋白是结缔组织中的重要成分，是组成胶原纤维的主要成分（胶原纤维由甚多的胶原微纤维聚积而成；胶原微纤维是由胶原蛋白分子排列，而分子间又有共价交联形成的稳定分子）。胶原（即胶原蛋白）合成障碍会导致胶原纤维不足或不稳定，胶原合成过强会造成器官纤维化包括皮肤瘢痕疙瘩。根据上述现有技术可见，胶原蛋白属于形成疤痕的胶原纤维的主要成分，对比文件6公开的伤口胶原蛋白含量的增高在促进伤口愈合的同时也会导致疤痕的形成，因此对比文件6没有给出腺嘌呤或其药学上可接受盐用于抑制疤痕形成的技术启示。
原审查部门在驳回决定和前置意见中认为，抑制疤痕产生是促进伤口愈合所必然产生的一种结果，无法将促进伤口愈合和抑制疤痕生成区分，合议组在复通中认为伤口愈合时间短、形成疤痕就少。对此，根据对比文件6的教导，虽然可知疤痕形成是伴随伤口愈合过程所产生的一种现象，但并不能明确促进伤口愈合必然产生抑制疤痕形成的结果，对比文件6也没有公开疤痕相关的效果。而结合对比文件6和公知常识的普遍教导，本领域技术人员能认识到腺嘌呤可通过增加胶原蛋白的含量加速生成胶原纤维，以生成肉芽组织填充伤口促进伤口的愈合，但伴随胶原蛋白的增加，胶原纤维的活跃生长亦会导致疤痕的形成。因此，本领域技术人员在面对解决抑制疤痕生长的技术问题时，没有启示和动机使用腺嘌呤。因而在现有技术整体教导的基础上，不能显而易见的得出腺嘌呤在促进伤口愈合的同时必然可导致疤痕形成的减少或抑制疤痕的生成，即现有技术中没有启示将腺嘌呤用于解决抑制疤痕生成的技术问题。同时，本领域技术人员可知，“在伤口愈合的基本过程中，创伤5-6天起，纤维母细胞产生胶原纤维，大约1个月时间形成瘢痕”（参见公知常识1第14页），可见纤维母细胞是导致形成胶原纤维从而生成疤痕的关键因素，而本申请实施例8证明了腺嘌呤对纤维母细胞生长的抑制作用，实施例9通过动物实验证明了本申请的腺嘌呤不但可以加强伤口愈合，还可以抑制疤痕形成，上述实验结果表明腺嘌呤在促进伤口愈合的同时能有效的抑制疤痕的形成。综上，鉴于现有技术整体上并未给出腺嘌呤用于解决本申请所述抑制疤痕的技术问题的启示，同时本申请证明了所述技术方案取得了有益的技术效果。因此权利要求1具备突出的实质性特点和显著的进步，具备专利法第22条第3款规定的创造性。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018 年04月11日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审决定所针对的文本基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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