发明创造名称：肿瘤血管栓塞剂以及金纳米粒子的用途
外观设计名称：
决定号：193609
决定日：2019-10-22
委内编号：1F243162
优先权日：2013-07-04
申请（专利）号：201410317077.1
申请日：2014-07-04
复审请求人：中央研究院
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张伟
合议组组长：田晓明
参审员：姚张欢
国际分类号：A61K49/04,A61K33/24,A61P35/00,A61L31/02,A61L31/18
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410317077.1，名称为“肿瘤血管栓塞剂以及金纳米粒子的用途”的发明专利申请。申请人为中央研究院。本申请的申请日为2014年07月04日，优先权日为2013年07月04日，公开日为2015年01月14日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年10月09日发出驳回决定，以权利要求1-6不符合专利法第22条第2款的规定、权利要求1-13不符合专利法第22条第3款的规定为由驳回了本申请专利申请。驳回决定所依据的文本为：申请日提交的说明书第1-20段、摘要附图、说明书附图；2017年05月31日提交的权利要求第1-13项。
驳回决定认为：对比文件1（Ganeshchandra Sonavane 等，Biodistribution of colloidal gold nanoparticles after intravenous administration: Effect of particle size，Colloids and Surfaces B: Biointerfaces，2008年，第66卷，第274–280页，公开日期2008年07月15日）公开了胶体纳米金颗粒及其制备方法。权利要求1中“肿瘤血管栓塞剂”是一种用途限定，并不能在结构和组成上使之区别于对比文件1的未修饰的金纳米粒子/海藻酸钠溶液，因此权利要求1不具备新颖性，同理，权利要求2-6也不具备新颖性。对比文件2（James F Hainfeld 等，The use of gold nanoparticles to enhance radiotherapy in mice，Physics In Medicine And Biology，2004年，第49卷，第N309-N315页，公开日期2004年09月03日）公开了静脉注射金纳米粒子并联合250kVp X-射线治疗小鼠皮下植入瘤。权利要求1与对比文件2存在的实质区别在于，对比文件2没有表明金纳米粒子是未经修饰的。然而，金纳米粒子表面是否修饰，在本领域技术人员来说均是常规的选择，本领域技术人员也看不出未经修饰这一特征对于整个技术方案而言取得了何种预料不到的技术效果。因此，本领域技术人员在对比文件2的基础上得到权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质特点和显著的进步。同理，涉及产品的权利要求2-6、涉及制药用途的权利要求7-13也不具备创造性。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种肿瘤血管栓塞剂，包括：
未经修饰的金纳米粒子；以及
药学上可接受的介质，所述药学上可接受的介质选自水、生理食盐水、多孔基质、防腐剂。
其中上述金纳米粒子的浓度为1-190mg/ml。
2. 如权利要求1所述的肿瘤血管栓塞剂，其中该肿瘤血管栓塞剂注射进生物体的肿瘤动脉中。
3. 如权利要求2所述的肿瘤血管栓塞剂，其中该生物体包括：哺乳类、鸟类、两栖类、爬虫类、鱼类、昆虫类、或其他合宜的多细胞动物。
4. 如权利要求1所述的肿瘤血管栓塞剂，其中该肿瘤包括上皮细胞肿瘤、脑部肿瘤、黑色素肿瘤、淋巴肿瘤、浆细胞瘤、肉瘤、神经胶质瘤、胸腺瘤，或位于口腔、食道、消化系统、呼吸系统、骨骼、关节、软组织、皮肤、乳房、生殖系统、泌尿系统、眼与眼眶、脑部与其他神经系统、内分泌系统、淋巴、以及骨髓的肿瘤。
5. 如权利要求1所述的肿瘤血管栓塞剂，其中该纳米粒子的直径介于1nm-100μm。
6. 如权利要求1所述的肿瘤血管栓塞剂，其中该药学上可接受的介质包括溶剂、分散液、或等渗剂。
7. 一种金纳米粒子的用途，其用于制备肿瘤血管栓塞剂，其中该肿瘤血管栓塞剂用于给予至生物体内，以累积于该生物体中的肿瘤处并栓塞该肿瘤的血管，其中该金纳米粒子于生物体中的浓度为0.0001-0.19g/kg。
8. 如权利要求7所述金纳米粒子的用途，其中更包括以X光源照射该生物体的该肿瘤处，以即时监测该肿瘤栓塞剂于该生物体的该肿瘤处的情形。
9. 如权利要求8所述的金纳米粒子的用途，其中该X光源包括同步辐射X光源、医用X光源、或实验用X光源。
10. 如权利要求8所述的金纳米粒子的用途，其中该X光源的剂量小于约100Gy。
11. 如权利要求8所述的金纳米粒子的用途，其中该X光源的剂量介于约1-30Gy之间。
12. 如权利要求8所述的金纳米粒子的用途，其中该X光源照射该生物体的时间约小于1分钟。
13. 如权利要求8所述的金纳米粒子的用途，其中该X光源照射该生物体的时间约小于200毫秒。”
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年01月24日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求替换页（共2页13项，删除了权利要求1中的“水、”，并将该权利要求文字中的句号修改为逗号）。复审请求人的意见概述如下：
1）相对于对比文件2，本申请金纳米粒子是未经修饰的且介质不同，在影像上栓塞血管效果的对比较为明显，而使用已修饰的则于影像上无明显的对比；未修饰的金纳米粒子易于团聚成块，而对比文件2的金纳米粒子不易团聚成块，不能栓塞肿瘤；
2）本申请与对比文件2在使用的目的上、功效及性质上完全不同；对比文件2第N311页第一段是本案的反向教导，本领域技术人员根据对比文件2之教导根本不会想到可选择未经修饰的金纳米粒子单独作为肿瘤血管栓塞剂，并使用上述浓度的金纳米粒子，来达到栓塞肿瘤血管的技术效果，因此本申请具有创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年02月06日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为: 1）PBS溶液以及生理食盐水、多孔基质等属于本领域金纳米粒子的惯用介质，本申请说明书中并未给出采用生理食盐水、多孔基质、防腐剂作为介质的实施方案，也未能体现出选择生理食盐水等介质能够对整个技术方案产生何种预料不到的技术效果；2）金纳米粒子表面是否修饰属于本领域的常规选择，本申请说明书并未进行未经修饰的金纳米粒子与已修饰的粒子之间的比较，本领域技术人员看不出所述未修饰的特性对于整个技术方案而言取得了何种预料不到的技术效果；3）本申请仅从影像图象上观察到纳米金粒子在肿瘤组织富集，未对栓塞血管以及对肿瘤的治疗效果做进一步的验证，对比文件2也同样实现了在肿瘤组织金的浓集，对比文件2使用了与本申请相同粒径的金纳米粒子（对比文件2的粒径落入本申请优选的粒径范围内），也应具有相同或相似的技术效果，对比文件2第N311页第一段并不属于本案的反向教导，在生物体内的药物浓度并不能影响制药用途本身。因此，本申请具有创造性的理由是不具有说服力。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年07 月24日向复审请求人发出复审通知书，指出权利要求1-13不具备专利法第22条第3款规定的创造性，理由是：
a. 权利要求1与对比文件2相比，区别在于：1）权利要求1的金纳米粒子是未经修饰的，而对比文件2中未明确说明金纳米粒是否经过修饰；2）介质不同；和3）用作肿瘤血管栓塞剂。权利要求1实际解决的技术问题是提供用于肿瘤血管栓塞的金纳米粒制剂。首先，“肿瘤血管栓塞”一种用途限定，并不能使产品的结构和组成产生实质差异。其次，关于区别1）-3），本申请除了文字描述，并没有数据表明制得了所述金纳米粒制剂，也不能证明所述效果。而且，金纳米粒子表面是否修饰，对本领域技术人员来说均是常规的选择，本领域技术人员也看不出未经修饰这一特征对于整个技术方案而言取得了何种预料不到的技术效果。对于本领域技术人员而言，获得如权利要求1的产品并合理预期其技术效果是显而易见的,因此权利要求1不具备创造性。同理，权利要求5-6也不具备创造性。权利要求2-4进一步限定了注射肿瘤动脉、生物体种类、肿瘤的类型等，但其均不是产品组成和结构的技术特征，因此权利要求2-4不具备创造性。
b. 与对比文件2不同，权利要求7用作肿瘤血管栓塞剂及具有栓塞肿瘤血管的效果。然而，从本申请说明书及附图1来看，本申请也只是从影像图象上观察到纳米金粒子在肿瘤组织富集并推测其栓塞毛细血管，并不能证明其有效栓塞肿瘤血管。对比文件2在肿瘤组织的金含量达到了正常组织的8倍，且对比文件2使用的本申请相同粒径的金纳米粒子，客观上对比文件2的金纳米粒子也就存在一定的栓塞肿瘤血管的作用。因此，本领域技术人员在对比文件2公开上述内容的基础上，结合本领域公知常识，合理预期其技术效果（例如能在肿瘤组织富集）是显而易见的，因此权利要求7不具备创造性。同理，权利要求8-13也不具备创造性。
c. 关于复审请求人陈述的意见，合议组认为，本申请的介质属于本领域惯用介质，说明书中未记载采用生理食盐水、多孔基质、防腐剂作为介质的实施方案，也未能体现出选择这些介质能够对整个技术方案产生何种预料不到的技术效果，本申请说明书中未进行未经修饰的金纳米粒子与经修饰粒子之间的比较，也没有验证金纳米粒子栓塞毛细血管以及单独使用后对肿瘤的治疗效果，对比文件2不存在反向教导，因此复审请求人陈述的理由没有说服力。
复审请求人于2019年06月20日提交了意见陈述书，同时提交了修改的权利要求书（共2页12项）：
“1. 一种肿瘤血管栓塞剂，包括：
未经修饰的金纳米粒子；以及
药学上可接受的介质，所述药学上可接受的介质选自生理食盐水、多孔基质、防腐剂，
其中上述金纳米粒子的浓度为1-190mg/ml，且所述肿瘤血管栓塞剂的pH值介于8-11之间。
2. 如权利要求1所述的肿瘤血管栓塞剂，其中该肿瘤血管栓塞剂注射进生物体的肿瘤动脉中。
3. 如权利要求2所述的肿瘤血管栓塞剂，其中该生物体包括：哺乳类、鸟类、两栖类、爬虫类、鱼类、昆虫类、或其他合宜的多细胞动物。
4. 如权利要求1所述的肿瘤血管栓塞剂，其中该肿瘤包括上皮细胞肿瘤、脑部肿瘤、黑色素肿瘤、淋巴肿瘤、浆细胞瘤、肉瘤、神经胶质瘤、胸腺瘤，或位于口腔、食道、消化系统、呼吸系统、骨骼、关节、软组织、皮肤、乳房、生殖系统、泌尿系统、眼与眼眶、脑部与其他神经系统、内分泌系统、淋巴、以及骨髓的肿瘤。
5. 如权利要求1所述的肿瘤血管栓塞剂，其中该纳米粒子的直径介于1nm-100μm。
6. 如权利要求1所述的肿瘤血管栓塞剂，其中该药学上可接受的介质包括溶剂、分散液、或等渗剂。
7. 一种未经修饰的金纳米粒子的用途，其用于制备肿瘤血管栓塞剂，其中该肿瘤血管栓塞剂用于给予至生物体内，以累积于该生物体中的肿瘤处并栓塞该肿瘤的血管，其中该金纳米粒子于生物体中的浓度为0.0001-0.19g/kg，
其中更包括以X光源照射该生物体的该肿瘤处，以即时监测该肿瘤栓塞剂于该生物体的该肿瘤处的情形，且该X光源照射该生物体的时间约小于1分钟。
8. 如权利要求7所述的金纳米粒子的用途，其中该X光源包括同步辐射X光源、医用X光源、或实验用X光源。
9. 如权利要求7所述的金纳米粒子的用途，其中该X光源的剂量小于约100Gy。
10. 如权利要求7所述的金纳米粒子的用途，其中该X光源的剂量介于约1-30Gy之间。
11. 如权利要求7所述的金纳米粒子的用途，其中该X光源照射该生物体的时间约小于200毫秒。
12. 如权利要求7所述的金纳米粒子的用途，其中该X光源的能量介于4-30keV之间。”
复审请求人认为：
1） 权利要求1中的pH值限定为介于8-11之间，而对比文件2在第N310页第2部分Materials and methods中提及其所使用的pH值是7.4。此外，说明书公开了“将此前驱物溶液的pH值调整至碱性以避免凝聚以及尺寸不均的现象，约pH8-11左右”，可见，通过将pH值调整到8-11之间，可具有防止金纳米粒子凝聚以及尺寸不均的功效。对比文件2并未公开上述区别特征，现有技术也并未教导将pH值调整到上述范围内以解决金纳米粒子凝聚以及尺寸不均的技术问题的启示。
2）本发明的未修饰的金纳米粒子容易成块，是因为未修饰的纳米粒子比表面积较大，因而表面能较高，所以会倾向于团聚成块状，进而栓塞血管。而对纳米粒子的表面达进行修饰可降低其表面能，因而相对于表面未修饰的纳米粒子较不易团聚成块，因此对比文件2的金纳米粒子无法栓塞肿瘤血管。
3）本申请说明书实施例部分已经明确公开了“金纳米粒子累积并栓塞肿瘤血管”，因此，申请认为本领域技术人员在阅读了本说明书后完全能够认可本发明的未修饰的金纳米粒子实现了栓塞肿瘤血管的作用。
4）权利要求7表明仅需小于1分钟的照射时间即可监测肿瘤血管栓塞，而对比文件2则需要大于1分钟的照射时间，故本发明相对于对比文件2至少还有降低照射时间的功效；
5）权利要求12表明仅需使用较低的X光能量即可监测肿瘤血管栓塞，而对比文件2则需要较高的X光能量，故本发明相对于对比文件2至少还有降低所需要的照射能量的功效。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人在2019年06月20日提交了权利要求书全文替换页（共2页12项），因此本复审决定所依据的审查文本为：申请日提交的说明书第1-20段、摘要附图、说明书附图，和2019年06月20日提交的权利要求第1-12项。
2、关于创造性
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
本案中，权利要求1请求保护一种肿瘤血管栓塞剂，含有特定浓度的未经修饰的金纳米粒子、以及药学上可接受的介质。对比文件2（James F Hainfeld 等，The use of gold nanoparticles to enhance radiotherapy in mice，Physics In Medicine And Biology，2004年第49卷，第N309-N315页，公开日期2004年09月03日）公开了静脉注射金纳米粒子并联合250kVp X-射线治疗小鼠皮下植入瘤，所述金纳米粒子的粒径为1.9±0.1nm、浓度135mg/cc，分散于pH 7.4的PBS溶液中（参见对比文件2第N310页第3段-第N311页第2段）。权利要求1与对比文件2相比，区别在于：1）权利要求1的金纳米粒子是未经修饰的，而对比文件2中未明确说明金纳米粒是否经过修饰的；2）介质不同；3）用作肿瘤血管栓塞剂；和4）限定了栓塞剂的pH值。根据说明书记载的内容和本申请所要达到的技术效果，权利要求1实际解决的技术问题是提供用于肿瘤血管栓塞的金纳米粒制剂。
合议组认为，首先，“肿瘤血管栓塞”一种用途限定，并不能使产品的结构和组成产生实质差异。其次，关于其他区别，本申请除了文字描述，并没有数据表明制得了所述金纳米粒制剂，也不能证明其对产品所述效果的实质影响。而且，金纳米粒子表面是否修饰，对本领域技术人员来说均是常规的选择，本领域技术人员也看不出未经修饰这一特征对于整个技术方案而言取得了何种预料不到的技术效果。对于本领域技术人员而言，结合本领域公知常识，采用常规的处方筛选和工艺优化方法、判断标准，选择出适宜的辅料（组合）及其配比，获得如权利要求1的产品并合理预期其技术效果，是显而易见的。因此，权利要求1不具备突出的实质特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-4进一步限定了注射肿瘤动脉、生物体种类、肿瘤的类型等，但其均不是产品组成和结构的技术特征，上述权利要求2-4不具备突出的实质特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求5进一步限定了纳米粒子的直径，该附加技术特征已被对比文件2所公开，权利要求6进一步限定了介质的种类，本领域技术人员通过有限的实验能够选择介质成分和种类，在其所引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求5-6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求7要求保护一种金纳米粒子的用途。对比文件2公开了将1.9±0.1nm金纳米粒子的粒径静脉注射至小鼠体内，累计2.7g Au/kg体重（即权利要求7的“用于给予至生物体内”），使得金在肿瘤组织中的浓度到达了7mg/g，肿瘤组织的金含量：正常组织的金含量达到约8：1（参见对比文件2的摘要）。不仅如此，对比文件2公开的X-射线成像图象也清楚地表明了金纳米粒子的在肿瘤组织中的富集（参见对比文件2的图3），并且在生物体内的药物浓度并不能影响制药用途本身。与对比文件2不同，权利要求7未经修改的金纳米粒子用作肿瘤血管栓塞剂及具有栓塞肿瘤血管的效果。然而，从本申请说明书及附图1来看，本申请也只是从影像图象上观察到纳米金粒子在肿瘤组织富集并推测其栓塞毛细血管，并不能证明其有效栓塞肿瘤血管。对比文件2在肿瘤组织的金含量达到了正常组织的8倍，且对比文件2使用的本申请相同粒径的金纳米粒子，客观上对比文件2的金纳米粒子也就存在一定的栓塞肿瘤血管的作用。另外，对比文件2公开了注射金纳米粒子2 min后的对肿瘤组织的250 kVp X-射线治疗（参见对比文件2第N310页倒数第6段）；同时公开了注射金纳米粒子2 min后对肿瘤组织的放射成像（Radiographs），采用22 kVp X-射线照射6s，并得到上述图3的成像（参见对比文件2第N310页倒数第3段，第N312页第2段及图3）。可见，对比文件2公开了对肿瘤组织处的即时检测。因此，本领域技术人员在对比文件2公开上述内容的基础上，结合本领域公知常识，合理预期其技术效果（例如能在肿瘤组织富集）是显而易见的。因此，权利要求7不具备突出的实质特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求8限定了X光源的种类，但这些均是提供X射线的常规光源。权利要求9-12限定的是辐射剂量、辐射时间等，但本领域技术人员根据对比文件2的30Gy（参见对比文件2第N311页第1段）、对比文件2公开的数分钟（参见对比文件2的摘要）辐照时间可以进行确定。因此，权利要求8-12也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、对复审请求人相关意见陈述的答复
首先，虽然复审请求人还强调“本申请金纳米粒子是未经修饰的，在影像上栓塞血管效果的对比较为明显，而使用已修饰的则于影像上无明显的对比，以及对比文件2的金纳米粒子不易成块，不能栓塞”的推论，但根据本申请说明书并未提供相关实验数据，并未进行未经修饰的金纳米粒子与经修饰粒子之间的比较，本领域技术人员在没有实验论证的基础上是无法得出上述结论的。
其次，虽然复审请求人认为本发明的目的及功效是肿瘤血管栓塞剂，但从本申请说明书及附图1来看，本申请也只是从影像图象上观察到纳米金粒子在肿瘤组织富集并推测其栓塞毛细血管，并非对栓塞血管以及对肿瘤的治疗效果做进一步的验证，而对比文件2也同样实现了在肿瘤组织金的浓集，且对比文件2使用的本申请相同粒径的金纳米粒子（对比文件2的粒径落入本申请优选的粒径范围内），客观上对比文件2的金纳米粒子也应具有相同或相似的技术效果。
另外，虽然对比文件2所述金纳米粒子的治疗效果是需要配合放射的，对比文件2第N311页第一段并不属于本案的反向教导，并且本申请也没有验证单独使用金纳米粒子对肿瘤的治疗效果，仅仅是从影像图象上观察到纳米金粒子在肿瘤组织富集，并未验证其栓塞毛细血管以及单独使用后对肿瘤产生的治疗作用。
最后，虽然权利要求1中的pH值与对比文件2有差异，但没有数据表明这对产品形成了实质影响。对此，申请人一方面推测 “将pH值调整到8-11之间，可防止金纳米粒子凝聚”，又辩称“未修饰的金纳米粒子容易成块”，彼此矛盾，且均无实验证实。关于照射时间，说明书明确记载“由于X光源剂量足够，其照射上述生物体的时间可小于约60分钟，优选小于约5分钟”、“其中金纳米粒子的尺寸可根据照射时间调整， 照射时间越长可得尺寸较小的金纳米粒子”，而且对比文件2中的几分钟显然是放射治疗时间，而非“监测”，至于放射成像，对比文件2则是采用22 kVp X-射线照射“6s”。关于辐照能量，对比文件2中明确记载“采用5 Gymin-1 250 kVp X射线照射”。关于成像，对比文件2也明确记载“在22 kVp和40 mA s下曝光6s” 。
综上，复审请求人的意见陈述不具说服力。
根据以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年10月09日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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