发明创造名称：缩酮和缩醛的不对称氢化方法
外观设计名称：
决定号：193198
决定日：2019-10-22
委内编号：1F255725
优先权日：2012-12-18
申请（专利）号：201380065931.3
申请日：2013-12-18
复审请求人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：李勇
合议组组长：吴顺华
参审员：陈蔚
国际分类号：C07D317/12,C07D317/50,C07C41/48,C07B53/00,C07C43/313,C07C43/303
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：判断一项权利要求是否具备创造性时，首先应当将权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术进行比较分析，找出二者的区别特征，并确定权利要求的技术方案实际解决的技术问题。如果本领域技术人员为解决该技术问题，根据现有技术的教导或启示能够容易地将上述区别特征引入到该最接近现有技术中进而得到要求保护的技术方案，则该技术方案是显而易见的，相应的权利要求不具有创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380065931.3，名称为“缩酮和缩醛的不对称氢化方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为帝斯曼知识产权资产管理有限公司。本申请的申请日为2013年12月18日，优先权日为2012年12月18日，公开日为2015年09月02日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门审查员于2018年03月27日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-14不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。驳回决定所依据的文本为：申请人于2016年08月05日提交的权利要求第1-14项，于2015年06月16日国际申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文中的说明书第0001-0610段（即第1-66页）和说明书摘要（下称驳回文本）。驳回决定所针对的权利要求书如下：
1. 一种在至少一种手性铱络合物的存在下通过分子氢对不饱和酮的缩酮或不饱和醛的缩醛进行不对称氢化以生成具有至少一个立体异构碳中心的缩酮或缩醛的方法，
并且其中所述不饱和酮或不饱和醛为在C＝O基团的α,β-位具有碳-碳双键的酮或醛；
和/或
所述不饱和酮或不饱和醛为在C＝O基团的γ,δ-位具有碳-碳双键的酮或醛。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述缩酮或缩醛通过对应的不饱和酮或对应的不饱和醛与醇的反应来获得。
3. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于：所述不饱和酮或不饱和醛具有式(I)或(II)
其中Q表示H或CH3，m和p彼此独立地表示0至3的数值，前提条件是m和p之和为0至3，并且其中波形线表示碳-碳键，其连接至相邻的碳-碳双键以使所述碳-碳双键呈Z-构型或E-构型，并且其中式(I)和(II)中由s1和s2表示的亚结构能够呈任何顺序；
并且其中式(I)和(II)中具有虚线的双键表示碳-碳单键或碳-碳双键；
并且其中表示立体异构中心。
4. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于：所述手性铱络合物为以下铱络合物，所述铱络合物具有与铱中心原子结合的配体并且 确切地所述配体之一为带有立体异构中心的有机配体。
5. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述手性铱络合物为式(III-0)的手性铱络合物
其中
P-Q-N表示包含立体异构中心的螯合有机配体或具有平面或轴向手性并且具有作为与络合物的铱中心的结合位点的氮和磷原子；
Y1、Y2、Y3和Y4彼此独立地为氢原子、C1-12-烷基、C5-10-环烷基或芳族基团；或它们中的至少两个一起至少形成具有至少2个碳原子的二价桥连基团；并且
为阴离子。
6. 根据前述权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于：所述手性铱络合物具有式(III)
其中
n为1或2或3；
X1和X2彼此独立地为氢原子、C1-4-烷基、C5-7-环烷基、金刚烷基、苯基(任选地被一至三个C1-5-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-全氟烷基基团和/或一至五个卤素原子所取代))、苄基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或二茂铁基；
Z1和Z2彼此独立地为氢原子、C1-5-烷基或C1-5-烷氧基基团；
或Z1和Z2一起表示形成5至6元环的桥连基团；
为阴离子；
R1表示苯基或邻甲苯基或间甲苯基或对甲苯基或式(IVa)或(IVb)或(IVc)的基团
其中R2和R3均表示H或C1-C4-烷基基团或卤代C1-C4-烷基基团，或表示一起形成6元脂环族或芳族环的二价基团，其任选地被卤素原子或被C1-C4-烷基基团或被C1-C4-烷氧基基团所取代
R4和R5均表示H或C1-C4-烷基基团或卤代C1-C4-烷基基团，或一起形成6元脂环族或芳族环的二价基团，其任选地被卤素原子或被C1-C4-烷基基团或被C1-C4-烷氧基基团所取代；
R6和R7和R8各表示C1-C4-烷基基团或卤代C1-C4-烷基基团；
R9和R10均表示H或C1-C4-烷基基团或卤代C1-C4-烷基基团，或一起形成6元脂环族或芳族环的二价基团，其任选地被卤素原子或被C1-C4-烷基基团或被C1-C4-烷氧基基团所取代；
并且其中*表示式(III)的络合物的立体异构中心。
7. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于：基于缩醛或缩酮的量计，氢化期间所述手性铱络合物的存在量的范围为0.0001摩尔％至5摩尔％。
8. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于：所述氢化在添加剂的存在下进行，所述添加剂选自有机磺酸、有机磺酸的过渡金属盐、金属醇盐、铝氧烷、烷基铝氧烷和B(R)(3-v)(OZ)v；
其中v表示0、1、2或3，并且
R表示F、C1-6-烷基、卤代C1-6-烷基、芳基或卤代芳基基团；并且
Z表示C1-6-烷基、卤代C1-6-烷基、芳基或卤代芳基基团。
9. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述添加剂选自三氟甲磺酸、烷基铝氧烷、四烷氧基钛酸酯、B(R)(3-V)(OZ)v。
10. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于：氢化还在卤代醇的存在下完成。
11. 一种制备具有至少一个立体异构碳中心的醛或酮的方法，其包括以下步骤：
α)由不饱和酮和醇或不饱和醛和醇或者通过用原酸酯处理酮或醛或通过反式缩酮化或通过反式缩醛化来形成缩酮或缩醛；
β)进行根据权利要求1至10中任一项所述的不对称氢化的方法，生成具有至少一个立体异构碳中心的缩酮或缩醛；
γ)水解步骤β)中所形成的具有至少一个立体异构碳中心的缩酮或缩醛。
12. 一种组合物，其包含：
i)至少一种不饱和酮的缩酮或至少一种不饱和醛的缩醛；
ii)至少一种手性铱络合物。
13. 根据权利要求12所述的组合物，其特征在于：所述组合物还包含卤代醇和/或添加剂，所述添加剂选自有机磺酸、有机磺酸的过渡金属盐、金属醇盐、铝氧烷、烷基铝氧烷和B(R)(3-v)(OZ)v；
其中v表示0、1、2或3，并且
R表示F、C1-6-烷基、卤代C1-6-烷基、芳基或卤代芳基基团；并且
Z表示C1-6-烷基、卤代C1-6-烷基、芳基或卤代芳基基团。
14. 根据权利要求12或13所述的组合物用于合成手性化合物的用途。
驳回决定指出：（1）权利要求1与对比文件1（CN101087774A，公开日为2007年12月12日）的区别在于：权利要求1使用的原料是不饱和醛、酮的缩醛或缩酮形式，对比文件1则直接使用不饱和醛、酮作为反应原料。由于本申请说明书记载的具体实施方案并不能证明上述区别特征为本申请带来了何种技术效果，而申请人补交的实施例32’和34’也仅能证明在使用具体底物E-DHGA、Z-DHGA和具体式III-F手性催化剂的情况下，能取得高转化率和高立体选择性，并不意味着在权利要求1所有范围内能取得所述效果，因此本申请权利要求1相对于对比文件1其实际解决的技术问题为提供一种其它的不对称氢化方法。本领域公知，缩醛、缩酮是比醛、酮更稳定的羰基的烷氧化形式，在有机合成中，采用醇对醛、酮中的羰基官能团进行保护生成相应的缩醛、缩酮、然后再通过水解将羰基释放出来是本领域为使催化氢化反应顺利进行、防止副产物生成的公知手段。此外，对于权利要求1所限定的其他不饱和醛酮，对比文件1已经披露了使用α,β-碳碳不饱和羧酸酯作为氢化反应的原料，基于该教导，本领域技术人员会想到使用α,β-碳碳不饱和醛酮作为氢化反应的原料；而对比文件1所没有披露的也是常规的不饱和醛酮。因此权利要求1不具备创造性。（2）同理，从属权利要求2也不具有创造性；从属权利要求3-7所限定的特征均已被对比文件1所公开，从属权利要求10所限定的卤代醇也是常规的氢化反应的溶剂，因此权利要求3-7、10也不具备创造性。从属权利要求8限定了氢化反应的添加剂，在对比文件2（Sebastian P.Smidt等，“Enantioselective Hydrogenation of Alkenes with Iridium-PHOX Catalysts: A Kinetic Study of Anion Effects”，《Chem. Eur. J.》,第10卷，第19期，2004年1月1日，第4685-4693页）的教导下，本领域技术人员会想到、并尝试向手性铱络合物体系中另行加入抗衡离子，此外本申请也没有证明在权利要求8的整体范围内都可达到个别实施例所证明的添加剂所带来的效果，因此权利要求8及其从属权利要求9也不具备创造性。（3）独立权利要求11与对比文件1的区别在于：权利要求11使用的原料是不饱和醛、酮的缩醛或缩酮形式，即权利要求11限定了缩醛、缩酮的形成和水解步骤；对比文件1则直接使用不饱和醛、酮作为反应原料。基于与评述权利要求1相同的理由，权利要求11不具备创造性。基于与评述权利要求1和10相同的理由，权利要求12及其从属权利要求13请求保护的组合物也不具备创造性。在组合物不具备创造性的基础上，权利要求14请求保护的述组合物用途也不具备创造性。（4）申请人的意见陈述不具说服力：对于答复第三次审查意见通知书时的意见陈述，①对比文件1的实施例5所公开的（E）-香叶基丙酮为γ,δ-位具有1个碳-碳双键的不饱和酮，虽然对比文件1未公开采用缩酮作为底物，但本领域公知，缩醛、缩酮是比醛、酮更稳定的羰基的烷氧化形式，在有机合成中，采用醇对醛、酮中的羰基官能团进行保护生成相应的缩醛、缩酮、然后再通过水解将羰基释放出来是本领域为使催化氢化反应顺利进行、防止副产物生成的公知手段（参见《现代有机合成化学》谢如刚主编，华东理工大学出版社，2007年1月第1版第1次印刷，第84-85页），在此基础上，本领域技术人员有动机使用缩酮、缩醛代替酮、醛。②表2a的测试1和3虽然是同等条件下进行的，然而二者的异构体分布仅有微小差别（1%），显然不能被认为是“出乎意料的技术效果”；此外，由于本申请的表2a的测试规模仅为实验室级别，故上述1%的差别也不能算作是工业合成级别的生产效率的增加，更不能为本申请带来创造性。③表2a/b中，实施例1与5相比，底物的区别并不仅仅是酮与缩酮的区别，底物和催化剂的立体构型也不同，虽然实施例5比1获得了更高的选择性（96.5%相比于98.2%），但这并不能证明这一效果单纯是由酮与缩酮的差异带来的。④补交的实施例32’和34’虽然证明了所采用的缩酮与酮相比获得了高转化率和高立体选择性，但由于当前权利要求1所涵盖的范围极大，本领域技术人员无法预期在权利要求1的整体范围内都能实现实施例32’和34’所证明的高转化率和高立体选择性的效果。
申请人帝斯曼知识产权资产管理有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年07月11日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书，相对于驳回文本，将权利要求3和4并入权利要求1，对权利要求12进行相应修改（形成新权利要求10），修改后的权利要求书共包括12项权利要求。复审请求人认为：①本申请目的并非是为了“保护”羰基使其免于被氢化，因为本申请的不饱和醛/酮的氢化氢化C=C双键而非羰基。本领域技术人员不会需要或想要使用保护基，从而并没有动机使用缩醛或缩酮。②就数据和技术效果而言，对于表2a的测试1和3，即便是微小的增高放置到工业生产过程中所带来的增高量也是意义很大的，不能以此理由否定本申请相对于现有技术的改进；对于本申请给出的其他比较数据的证明效果，由这些比较试验中的参数及其作用，本领域技术人员可以推知相同条件下更能获得本申请的技术效果；对于三通答复中补充的实施例（32”、34”），结合本申请的其他数据本领域技术人员可以确定本申请权利要求1的技术方案能够得到高转化率/立体选择性的效果。提交复审请求时新修改的权利要求1和10如下：
1. 一种在至少一种手性铱络合物的存在下通过分子氢对不饱和酮的缩酮或不饱和醛的缩醛进行不对称氢化以生成具有至少一个立体异构碳中心的缩酮或缩醛的方法，
并且其中所述不饱和酮或不饱和醛为在C＝O基团的α,β-位具有碳-碳双键的酮或醛；
和/或
所述不饱和酮或不饱和醛为在C＝O基团的γ,δ-位具有碳-碳双键的酮或醛，
其中，所述不饱和酮或不饱和醛具有式(I)或(II)
其中Q表示H或CH3，m和p彼此独立地表示0至3的数值，前提条件是m和p之和为0至3，并且其中波形线表示碳-碳键，其连接至相邻的碳-碳双键以使所述碳-碳双键呈Z-构型或E-构型，并且其中式(I)和(II)中由s1和s2表示的亚结构能够呈任何顺序；
并且其中式(I)和(II)中具有虚线的双键表示碳-碳单键或碳-碳双键；
并且其中表示立体异构中心，
所述手性铱络合物为以下铱络合物，所述铱络合物具有与铱中心原子结合的配体并且确切地所述配体之一为带有立体异构中心的有机配体。
10. 一种组合物，其包含：
i)至少一种不饱和酮的缩酮或至少一种不饱和醛的缩醛；
ii)至少一种手性铱络合物，
其中，所述不饱和酮或不饱和醛具有式(I)或(II)
其中Q表示H或CH3，m和p彼此独立地表示0至3的数值，前提条件是m和p之和为0至3，并且其中波形线表示碳-碳键，其连接至相邻的碳-碳双键以使所述碳-碳双键呈Z-构型或E-构型，并且其中式(I)和(II)中由s1和s2表示的亚结构能够呈任何顺序；
并且其中式(I)和(II)中具有虚线的双键表示碳-碳单键或碳-碳双键；
并且其中表示立体异构中心，
所述手性铱络合物为以下铱络合物，所述铱络合物具有与铱中心原子结合的配体并且确切地所述配体之一为带有立体异构中心的有机配体。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月17日依法受理了该复审请求，并将其转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年04月26日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求1与对比文件1相比的区别在于：权利要求1使用的原料是不饱和酮的缩酮或不饱和醛的缩醛，对比文件1为不饱和酮或不饱和醛。本申请实际解决的技术问题是如何选择合适原料以制备具有至少一个立体异构碳中心的缩酮或缩醛。对于上述区别特征，对比文件1虽然未提及使用缩酮或缩醛作为原料，但本领域公知，缩醛、缩酮是比醛、酮更稳定的羰基的烷氧化形式，可以认为缩醛或缩酮是醛或酮的另一种更稳定的存在形式，酮与缩酮具有相似的性质，醛与缩醛也具有相似的性质，特别是在化合物中酮和醛（C=O）不参与反应的情况下，本领域技术人员熟知，酮和醛能够进行的反应，换做缩酮或者缩醛同样也能进行相同的反应，即将对比文件1中的酮和醛替换为缩酮或者缩醛进行相同的反应得到相应的缩酮或者缩醛，对本领域技术人员而言是显而易见的。而在对含有碳碳双键的醛或酮进行碳碳双键的氢化时，为了避免羰基的氢化，往往会将醛、酮中的羰基官能团进行保护生成相应的缩醛、缩酮、然后再通过水解将羰基释放出来是本领域为使催化氢化反应顺利进行、防止副产物生成的公知手段（参见《现代有机合成化学》谢如刚主编，华东理工大学出版社，2007年1月第1版第1次印刷，第84-85页）。因此，在对比文件1公开了使用不饱和酮或醛作为原料在手性铱络合物的存在下通过分子氢不对称氢化可以制备具有立体异构碳中心的酮或醛的基础上，为了制备具有至少一个立体异构碳中心的缩酮或缩醛，本领域技术人员根据目标产物的不同可以显而易见地使用更为稳定的缩酮、缩醛来代替酮、醛作为原料制备相应的具有手性碳原子的缩酮或缩醛。因此权利要求1不具备创造性。（2）在引用的权利要求不具备创造性的基础上，从属权利要求2-5、8也不具备创造性。从属权利要求6和7限定了氢化反应的添加剂，在对比文件2的教导下，本领域技术人员在手性铱络合物存在下进行选择性氢化时容易想到向手性铱络合物体系中另行加入抗衡离子，由于部分抗衡离子对手性铱络合物的催化活性会产生影响，因此使用添加剂带来的技术效果也是本领域技术人员能够预期的，因此从属权利要求6-7也不具备创造性。（3）独立权利要求9请求保护一种制备具有至少一个立体异构碳中心的醛或酮的方法，其与对比文件1的区别在于：权利要求9的原料是不饱和醛、酮的缩醛或缩酮形式，氢化后再水解得到相应的醛或酮，即权利要求9限定了缩醛、缩酮的形成和水解步骤；对比文件1则直接使用不饱和醛、酮作为反应原料得到相应的醛和酮。如对于权利要求1的评述，将醛、酮中的羰基官能团与醇生成相应的缩醛、缩酮、然后再通过水解将羰基释放出来是本领域为使催化氢化反应顺利进行、防止副产物生成的公知常识，基于与评述权利要求1相同的理由，权利要求9不具备创造性。权利要求10请求保护一种组合物，基于与评述权利要求1相同的理由，权利要求10也不具备创造性。从属权利要求11进一步限定所述组合物还包含卤代醇和/或添加剂，基于与评述权利要6-8相同的理由，权利要求11也不具备创造性。权利要求12请求保护根据权利要求10或11所述的组合物用于合成手性化合物的用途。对比文件1已经教导了氢化产物可以是有甲基取代的长链烷醇、酮。对比文件1还公开了可以氢化制得生育酚的各类立体异构体，例如(2S)-α-生育酚、(2R)-α-生育酚等。在权利要求10或11所述的组合物不具备创造性的基础上，权利要求12的应用也不具备创造性。（4）针对复审请求人意见陈述，合议组认为：①对比文件1已经公开了使用不饱和酮或醛作为原料通过分子氢不对称氢化制备具有立体异构碳中心的酮或醛，可见，该反应中原料的羰基并未参与反应因而保留在最终产物中。因此，为了制备具有至少一个立体异构碳中心的缩酮或缩醛，本领域技术人员根据目标产物的不同完全有动机使用相应的缩酮、缩醛作为原料，而且由公知常识可知，缩酮、缩醛是比相应酮、醛更稳定的羰基的烷氧化形式，因此用缩酮或缩醛替换酮或醛对本领域技术而言是显而易见的。②对于表2a的测试1和3，二者除了原料外是在同等条件下进行的，然而异构体分布仅有微小差别（酮E-GA与缩酮E-GA-neo对应产物的异构体分布中(R)%为96.5%和97.5%），而表2a中采用的缩酮为0.5mmol规模，1%的差别不能算作是工业合成级别的生产效率增加，因此不能将其认定为“出乎意料的技术效果”，而且酮作为原料时的转化率（100%）甚至高于缩酮作为原料时的转化率（>99%）；对于其他比较数据的证明效果，表2a/b中，实施例1与5相比，底物分别是E-GA和Z-GA-DM，可见二者底物的区别并不仅仅是酮与缩酮的区别，它们的立体构型以及催化剂的立体构型均不同，虽然实施例5比1获得了更高的选择性，但这并不能证明这一效果单纯是由酮与缩酮的差异带来的。关于表2i、2j和2k的数据，参见权利要求1的评述内容；对于补交的实施例32’和34’，其仅证明使用特定的缩酮原料E-或Z-DHGA-en、在特定条件下获得了高转化率和高立体选择性，但本领域技术人员无法预期在权利要求1的整体范围内都能实现该技术效果，即在特定的条件下（原料种类、浓度、压力、时间、溶剂和S/C）才能实现“少的铱络合物，同时保持高转化率和良好立体选择性地制备具有至少一个立体异构碳中心的缩酮或缩醛”。综上，与对比文件1相比，本申请取得的技术效果是可预期的。复审请求人的意见陈述不具有说服力。
复审请求人于2019年06月11日提交了意见陈述书，未修改申请文件。复审请求人在之前意见陈述的基础上，还认为：首先，本申请说明书第50页表2a中实施例1和3之间的比较清楚地表明缩酮与酮相比可以获得更高的选择性，97.5%相比于96.5%。合议组认为1%的差别不能算作是工业合成级别的生产效率增加。这是不正确的。因为R与S的分离是非常困难的，即便是1%的更高的选择性对于具有大产量的工业过程来讲（相比于少1%的方法）都是显著的优势。其次，本申请说明书第55页的表2i的实施例32和33也显示出了使用缩酮和缩醛的巨大差异。在表2i中，使用了非常低量的催化剂。10000的S/C（即底物与催化剂比，底物为酮或缩酮）使得采用酮的反应基本上不能进行（收率1%）。而采用缩酮的反应仍大量进行（97%）。这是非常出人意料的。特别是考虑到缩酮的浓度（0.9mol）甚至比酮（1.0mol/l）还少。即便是使用如此低量的催化剂，使用缩酮时仍旧能够得到极佳的选择性（而在实施例32中的选择性因为收率太小而未测定，参见表2i脚注）。第三，本申请说明书第55页的表2j的实施例35和36使用的缩酮是一样的（Z-DHGA-en），二者的不同在于实施例35的S/C是实施例36的一半（5000和10000）。因此，收率从84%降低到39%而选择性是保持一致的（98.6和98.4% R）。与这两个实施例显著不同的是，实施例34使用了相应的酮（Z-DHGA），而反应在S/C为5000的情况下基本不发生，即便是在使用了显著更高浓度的酮（1.0相比于0.2）和显著更长的反应时间（20小时相比于15小时）以及显著更高的压力（50相比于25bar）的情况下。化学中的基本原理就是在更高温度和压力下将氢气加到双键时得到更好的氢化反应（Ch?telier和Arrhenius原则）。从而本领域技术人员会清楚地理解实施例34和35中的条件差异是为了使相应的反应更好地进行，从而更好地测定可行的结果。而结果证实，尽管有这些条件的优化，用酮的反应仍然基本没有发生。所以合议组认为的“收率和异构体分布并未出现一致性的规律”的观点是不正确的。第四，合议组引述了对比文件1的实施例5。对此，申请人强调，该实施例中的底物催化剂比为相对于底物1mol%。1mol%对应于100的S/C，这是比本申请中使用的（5000，甚至10000）显著更低的。即便在这种条件下，实施例5仅显示了87%的对映体过量（对应于93.5%S/6.5%R的S/R比）（计算�=((R-S)/(R S)*100)）。第五，合议组认为补交的实施例32’和34’不能证明权利要求1的整体范围内都能实现该技术效果。申请人对此不认同。补交的实施例32’和34’并非孤立的实施例，而是与本申请的大量数据，特别是以上指出的实施例，一起证明了使用缩酮/醛相对于相应的酮/醛所实现的出乎意料的技术效果。综上，本申请权利要求具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）审查文本的认定
在复审程序中，复审请求人仅在提出复审请求时提交了修改的权利要求书全文替换页（共5页包括12项权利要求），经审查，该修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审决定所依据的文本为：复审请求人于2018年07月11日提交的权利要求第1-12项，于2015年06月16日国际申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文中的说明书第0001-0610段（即第1-66页）和说明书摘要。
（二）专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
判断一项权利要求是否具备创造性时，首先应当将权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术进行比较分析，找出二者的区别特征，并确定权利要求的技术方案实际解决的技术问题。如果本领域技术人员为解决该技术问题，根据现有技术的教导或启示能够容易地将上述区别特征引入到该最接近现有技术中进而得到要求保护的技术方案，则该技术方案是显而易见的，相应的权利要求不具有创造性。
1.就本案而言，权利要求1要求保护一种在至少一种手性铱络合物的存在下通过分子氢对不饱和酮的缩酮或不饱和醛的缩醛进行不对称氢化以生成具有至少一个立体异构碳中心的缩酮或缩醛的方法（详见案由部分）。
本申请说明书记载：已知使用手性过渡金属络合物进行不饱和酮的不对称氢化可获得手性酮。一类重要的手性过渡金属络合物是手性铱络合物。例如，WO 2006/066863 A1公开了一种适于对烯烃不对称氢化的特定类型的手性铱络合物，其在以高转化率形成氢化酮的过程中表现出高立体选择性。然而，铱络合物需要相对于待氢化的不饱和化合物以相对高的量使用。由于铱络合物的价格高，在商业上有吸引力的是使用尽可能少的铱络合物，同时保持高转化率和良好立体选择性（参见说明书第0006-0007段）。因此，本申请要解决的问题是提供一种系统，其用于提高铱络合物在通过分子氢进行的不对称氢化中的效率。此方法提供与已知方法相比可使用显著较低量的手性铱络合物，而仍获得高转化率和高立体选择性的可行性。还进一步发现，联合特定的添加剂和/或卤化溶剂甚至显著地进一步提高手性铱络合物的效率（参见说明书第0009-0012段）。
本申请实施例中，实验E1制备了不饱和酮的缩酮，实验E2制备了不饱和醛的缩醛，实验E3进行缩酮和缩醛的不对称氢化，其中：
表2a、2i、2j、2k中比较了分别采用酮、缩酮（E-GA；E-GA-neo；E-DHGA：E-DHGA-en；Z-DHGA：Z-DHGA-en：Z-DHGA-neo；EE-FA：EE-FA-en，其中GA为6，10-二甲基十一碳-5，9-二烯-2-酮，DHGA为6，10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮，FA为6，10，14-三甲基十五碳-5，9，13-三烯-2-酮）作为反应原料时的异构体分布、收率，具体如下：
在上述表2a：E-GA的不同缩酮的不对称氢化中，除了原料外，在同等条件下（铱络合物用量也相同）进行的实施例1和3，二者的异构体分布仅有微小差别，其中酮E-GA与缩酮E-GA-neo对应产物的异构体分布中(R)%分别为96.5%、97.5%，而酮作为原料时的转化率（100%）甚至高于缩酮作为原料时的转化率（>99%）；实施例1和2相比，除了原料外溶剂有所不同，其中酮E-GA作为原料时的转化率（100%）和异构体分布中(R)的比例（96.5%）均略高于缩酮E-GA-DM作为原料时的转化率（>99%）和(R)的比例（95.3%），由此可见，酮和缩酮作为原料时一样实现了“少的铱络合物，同时保持高转化率和良好立体选择性”。
在上述表2i：E-DHGA和E-DHGA-en的氢化，缩酮化效应中，除酮E-DHGA与缩酮E-DHGA-en的浓度略有不同外，较低浓度的缩酮E-DHGA-en氢化，收率和异构体分布中(S)比例均较高。
在上述表2j：Z-DHGA和Z-DHGA-en以及Z-DHGA-neo的氢化，缩酮化效应中，酮与缩酮的浓度、压力、时间或S/C均不同，原料为酮的收率低于缩酮原料，但缩酮因反应条件的不同，收率波动也大，但异构体分布中(R)比例均较高。
在上述表2k：EE-FA和FA-en的氢化，缩酮化效应中，由于浓度、压力、时间、溶剂和S/C的不同，无论原料是酮还是缩酮，收率和异构体分布并未出现一致性的规律，即并不能认为使用缩酮或缩醛相对于使用酮或醛作为原料，能够取得高的收率和立体选择性。
本申请实验E4氢化的缩酮/缩醛进行水解，实验E5在添加剂的存在下进行缩酮的不对称氢化，表3a、3b、3c、3d、3f中比较了添加剂的加入对缩酮不对称氢化反应的影响。
因此，本申请能够解决的技术问题为：在特定的条件下（原料种类、浓度、压力、时间、溶剂和S/C），以特定的手性铱络合物为催化剂，通过分子氢对缩酮或者缩醛进行不对称氢化而实现少的铱络合物，同时保持高转化率和良好立体选择性地制备具有至少一个立体异构碳中心的缩酮或缩醛的方法。
对比文件1公开了一种在催化剂手性铱络合物的存在下，将式II化合物
进行不对称氢化获得式I化合物
的方法，其中R1可以为氧代烷基、烷羰基等，通过适当选择催化剂来控制氢化的立体选择性；对比文件1还公开了多种铱络合物催化剂以及式II的不饱和原料化合物和相应的带有非对称中心的氢化产物（参见权利要求1，说明书第1-6页，附图1-5）。对比文件1还公开了不饱和醛、酮不对称氢化的多个实施例，例如实施例5具体公开了采用催化剂A2在二氯甲烷中对（E）-香叶基丙酮（即γ,δ-位具有1个碳-碳双键的不饱和酮）进行不对称氢化的方法，其转化率为>99%，对映体过量87(S)%，即获得了高的收率和选择性。
权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1相比，其区别在于：权利要求1使用的原料是不饱和酮的缩酮或不饱和醛的缩醛，对比文件1为不饱和酮或不饱和醛。由于权利要求1并未对特定的条件（原料种类、浓度、压力、时间、溶剂和S/C和特定的手性铱络合物催化剂）进行限定，因此权利要求1实际解决的技术问题是如何选择合适原料以制备具有至少一个立体异构碳中心的缩酮或缩醛。
对于上述区别特征，对比文件1为了得到具有立体异构碳中心的酮或醛，使用式II化合物作为原料，其中R1可以为氧代烷基或烷羰基，即使用羰基的α,β-位或γ,δ-位具有碳-碳双键的不饱和酮或醛作为原料，在手性铱络合物的存在下通过分子氢进行不对称氢化，生成具有立体异构碳中心的酮或醛，虽然未提及使用缩酮或缩醛作为原料，但本领域公知，缩醛、缩酮是比醛、酮更稳定的羰基的烷氧化形式，可以认为缩醛或缩酮是醛或酮的另一种更稳定的存在形式，酮与缩酮具有相似的性质，醛与缩醛也具有相似的性质，特别是在化合物中酮和醛（C=O）不参与反应的情况下，本领域技术人员熟知，酮和醛能够进行的反应，换做缩酮或者缩醛同样也能进行相同的反应，即将对比文件1中的酮和醛替换为缩酮或者缩醛进行相同的反应得到相应的缩酮或者缩醛，对本领域技术人员而言是显而易见的。而在对含有碳碳双键的醛或酮进行碳碳双键的氢化时，为了避免羰基的氢化，往往会将醛、酮中的羰基官能团进行保护生成相应的缩醛、缩酮、然后再通过水解将羰基释放出来是本领域为使催化氢化反应顺利进行、防止副产物生成的公知手段（参见《现代有机合成化学》谢如刚主编，华东理工大学出版社，2007年1月第1版第1次印刷，第84-85页）。因此，在对比文件1公开了使用不饱和酮或醛作为原料在手性铱络合物的存在下通过分子氢不对称氢化可以制备具有立体异构碳中心的酮或醛的基础上，为了制备具有至少一个立体异构碳中心的缩酮或缩醛，本领域技术人员根据目标产物的不同可以显而易见地使用更为稳定的缩酮、缩醛来代替酮、醛作为原料制备相应的具有手性碳原子的缩酮或缩醛。
因此，在对比文件1的基础上结合本领域公知常识获得权利要求1的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2、从属权利要求2限定所述缩酮或缩醛通过对应的不饱和酮或对应的不饱和醛与醇的反应来获得，如前所述，通过醛或酮与醇反应制备缩醛或缩酮是本领域的公知常识；从属权利要求3-4对手性铱络合物进行限定，对比文件1已经公开了作为催化剂使用的手性铱络合物（参见对比文件1说明书第5-6页，实施例，附图1-3）；从属权利要求5限定氢化期间手性铱络合物的存在量，对比文件1已经公开所述氢化方法中的催化剂的用量（参见对比文件1说明书第8页，权利要求6）；从属权利要求8限定在卤代醇的存在下完成氢化，对比文件1已经公开了氢化反应的溶剂可以为卤代脂族烃（参见对比文件1说明书第8页），而卤代醇属于常规的氢化反应溶剂。从属权利要求6和7限定了氢化反应的添加剂。对比文件2介绍了手性铱络合物Iridium-PHOX对烯烃的立体选择性氢化中抗衡离子对氢化效果的影响，并揭示了部分抗衡离子对催化活性的影响如下 （参见对比文件2第4688页）。在对比文件2的教导下，本领域技术人员在手性铱络合物存在下进行选择性氢化时容易想到向手性铱络合物体系中另行加入抗衡离子，由于部分抗衡离子对手性铱络合物的催化活性会产生影响，因此使用添加剂带来的技术效果也是本领域技术人员能够预期的。因此，在引用的权利要求不具备创造性的基础上，从属权利要求2-8也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、权利要求9请求保护一种制备具有至少一个立体异构碳中心的醛或酮的方法。对比文件1公开了一种在催化剂手性铱络合物的存在下，将式II的不饱和酮或不饱和醛化合物进行不对称氢化获得式I化合物的方法（参见对比文件1权利要求1、6，说明书第1-6、8页，实施例，附图1-5）。权利要求9请求保护的技术方案与对比文件1相比，其区别在于：权利要求9的原料是不饱和醛、酮的缩醛或缩酮形式，氢化后再水解得到相应的醛或酮，即权利要求9限定了缩醛、缩酮的形成和水解步骤；对比文件1则直接使用不饱和醛、酮作为反应原料得到相应的醛和酮。如对于权利要求1的评述，将醛、酮中的羰基官能团与醇生成相应的缩醛、缩酮、然后再通过水解将羰基释放出来是本领域为使催化氢化反应顺利进行、防止副产物生成的公知常识（参见《现代有机合成化学》谢如刚主编，华东理工大学出版社，2007年1月第1版第1次印刷，第84-85页），同时，通过用原酸酯处理酮或醛或通过反式缩酮化或通过反式缩醛化来形成缩酮或缩醛也是本领域中制备缩酮或缩醛的惯用手段，因此，基于与评述权利要求1相同的理由，权利要求9不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
4、权利要求10请求保护一种组合物。基于与评述权利要求1相同的理由，权利要求10也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求11进一步限定所述组合物还包含卤代醇和/或添加剂，基于与评述权利要6-8相同的理由，权利要求11也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
5、权利要求12请求保护根据权利要求10或11所述的组合物用于合成手性化合物的用途。对比文件1公开了一种在催化剂手性铱络合物的存在下，将式II化合物进行不对称氢化获得式I化合物的方法，其中R1可以为氧代烷基、烷羰基等，通过适当选择催化剂来控制氢化的立体选择性；对比文件1还公开了多种铱络合物催化剂以及式II的不饱和原料化合物和相应的带有非对称中心的氢化产物（参见权利要求1，说明书第1-6页，附图1-5）。可见，对比文件1已经教导了氢化产物可以是有甲基取代的长链烷醇、酮。对比文件1还公开了可以氢化制得生育酚的各类立体异构体，例如(2S)-α-生育酚、(2R)-α-生育酚等（参见对比文件1说明书第3、10、23页）。因此，在权利要求10或11所述的组合物不具备创造性的基础上，权利要求12的应用也不具备突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（三）对复审请求人相关意见的评述
针对复审请求人在提交复审请求和答复复审通知书时的主张（详见案由部分），合议组认为：一方面，对比文件1已经公开了使用不饱和酮或醛作为原料在手性铱络合物的存在下通过分子氢不对称氢化可以制备具有立体异构碳中心的酮或醛，该反应中原料的羰基并未参与反应因而保留在最终产物中，在此基础上，为了制备具有至少一个立体异构碳中心的缩酮或缩醛，本领域技术人员根据目标产物的不同可以显而易见使用更为稳定的缩酮、缩醛来代替酮、醛作为原料制备相应的具有手性碳原子的缩酮或缩醛。另一方面，即使本申请实施例表明了在特定的条件下（原料种类、浓度、压力、时间、溶剂和S/C），以特定的手性铱络合物为催化剂，通过分子氢对缩酮或者缩醛进行不对称氢化而实现少的铱络合物，同时保持高转化率和良好立体选择性地制备具有至少一个立体异构碳中心的缩酮或缩醛的方法，但是本申请权利要求中并没有具体限定这些条件，因此就权利要求请求保护的范围而言，本申请实际解决的技术问题为如何选择合适原料以制备具有至少一个立体异构碳中心的缩酮或缩醛。就意见陈述所列举的理由而言，其均是就实施例的特定条件下以特定的手性铱络合物为催化剂时取得的技术效果，其中，表2a的测试1和3的异构体分布仅有微小差别（酮E-GA与缩酮E-GA-neo对应产物的异构体分布中(R)%为96.5%和97.5%），增加1%，然而表2a中采用的缩酮为0.5mmol规模，属于实验室规模，并非工业合成级别，即使R与S的分离有一定困难，但特定条件下实验室级别的1%的选择性差别并不能表明工业合成级别生产效率的增加也能达到1%，且1%的增加并非显著的增加，，而且酮作为原料时的转化率（100%）甚至高于缩酮作为原料时的转化率（>99%）；对于其他比较数据的证明效果，特别是关于表2i、2j和2k以及对比文件1实施例5的数据，实施例5仅显示了87%的对映体过量（对应于93.5%S/6.5%R的S/R比）（计算�=((R-S)/(R S)*100)），上述数据仅能表明在特定条件下以特定的手性铱络合物为催化剂时取得的技术效果，具体参见权利要求1的评述内容；对于补交的实施例32’和34’，其仅证明使用特定的缩酮原料E-或Z-DHGA-en、在特定条件下获得了高转化率和高立体选择性，即使考虑其他数据，本领域技术人员仍无法预期在权利要求1的整体范围内都能实现该技术效果，即在特定的条件下（原料种类、浓度、压力、时间、溶剂和S/C）才能实现“少的铱络合物，同时保持高转化率和良好立体选择性地制备具有至少一个立体异构碳中心的缩酮或缩醛”。因此，复审请求人的意见陈述不具有说服力。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年03月27日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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