发明创造名称：佛波醇酯的组合物和使用方法
外观设计名称：
决定号：195218
决定日：2019-10-21
委内编号：1F258137
优先权日：2012-01-18
申请（专利）号：201380014940.X
申请日：2013-01-18
复审请求人：华鸿新药公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：楼杜鹃
合议组组长：张婷
参审员：豆波建
国际分类号：A61K31/21
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：根据该款规定，在判断一项权利要求是否具备创造性时，首先要将该权利要求所述的技术方案与现有技术中最接近的技术方案进行特征比对分析，确定两者之间的区别技术特征，然后根据该区别技术特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题。如果现有技术给出了将上述区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该权利要求所要求保护的技术方案相对于现有技术而言不具备突出的实质性特点，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380014940X，名称为“佛波醇酯的组合物和使用方法”的发明专利申请。申请人为华鸿新药公司。本申请的申请日为2013年01月18日，公开日为2015年04月08日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月26日以本申请权利要求1、5-10和说明书的修改不符合专利法第33条，权利要求1-10不符合专利法第22条第3款的规定为由驳回了本发明专利申请。驳回所针对的审查文本为： 2014年09月18日本申请进入中国国家阶段时提交的原始文本中文译文的说明书摘要、2015年07月30日提交的说明书第1-574段；2017年12月18日提交的权利要求第1-10项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 有效量的式I的佛波醇酯或衍生化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、对映异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物或前药用于制备预防或治疗哺乳动物受试者的辐射造成的皮肤损伤的药物中的用途
其中R1和R2选自由氢、羟基、和其经取代的衍生物组成的组，R3为氢、和其经取代的衍生物。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中R1或R2为 其余R1或R2为且R3为氢。
3. 根据权利要求1所述的用途，其中所述佛波醇酯是佛波醇13-丁酸酯、佛波醇12-癸酸酯、佛波醇13-癸酸酯、佛波醇12,13-二乙酸酯、佛波醇13,20-二乙酸酯、佛波醇12,13-二苯甲酸酯、佛波醇12,13-二丁酸酯、佛波醇12,13-二癸酸酯、佛波醇12,13-二己酸酯、佛波醇 12,13-二丙酸酯、佛波醇12-肉豆蔻酸酯、佛波醇13-肉豆蔻酸酯、佛波醇12,13,20-三乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯-20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-十四烷酸酯、佛波醇12-顺芷酸酯13-癸酸酯、12-脱氧佛波醇13-乙酸酯、佛波醇12-乙酸酯或佛波醇13-乙酸酯。
4. 根据权利要求1所述的用途，其中所述佛波醇酯是12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯。
5. 根据权利要求1所述的用途，其进一步包括向所述受试者施用与所述式I的佛波醇酯或衍生化合物的组合制剂或协同治疗方案可有效治疗或预防放射副作用的至少一种次要或辅助治疗剂。
6. 根据权利要求5所述的用途，其中在协同施用方案中，所述至少一种次要或辅助治疗剂是在所述佛波醇酯施用至所述受试者的同时、之前或之后施用至所述受试者。
7. 根据权利要求6所述的用途，其中所述至少一种次要或辅助治疗剂选自由类固醇类、氨磷汀、氯己定、苄达明、硫糖铝、KGF、帕利夫明、Cu/Zn超氧化物歧化酶、白细胞介素11或前列腺素组成的组。
8. 根据权利要求1所述的用途，其中所述辐射造成的皮肤损伤是湿性脱屑、酸痛、皮肤发痒、脱皮、或其组合。
9. 根据权利要求1所述的用途，其中所述有效量包含每天介于约10μg与约1500μg之间的所述式I的佛波醇酯或衍生化合物。
10. 根据权利要求1所述的用途，其中所述有效量包含每天介于约125μg至约500μg之间的所述式I的佛波醇酯或衍生化合物。”
驳回决定认为：1）权利要求1、5-10和说明书的修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定；2）对比文件1（CN101677542A，公开日期2010年03月24日，参见说明书第14页倒数第1段-第15页第1段，第16页第1-3段-第17页第1段）公开了权利要求1中的化合物。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1相比，区别为：将化合物用于制备预防或治疗哺乳动物受试者的辐射造成的皮肤损伤的药物。对比文件1还公开了所述巴豆酯化合物与辐射疗法组合使用（参见说明书第23页第2段-第24页第1段）。在对比文件1公开了化合物与放射组合使用的基础上，是否预防或治疗放射治疗的副作用是所述组合所必然产生的治疗效果，而且是在治疗过程所容易发现并意识到的。而在对比文件1公开了用于细胞病变疾病的基础上，将其用于哺乳动物受试者为本领域的常规选择。因此，在对比文件1的教导下，得到权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；对于权利要求1中R1和R2为羟基时的技术方案，在对比文件1公开的化合物的基础上，对所述官能团进行简单的取代为本领域的常规选择，也看不出其产生了何种预料不到的技术效果。因此，该技术方案也不具有创造性；3）权利要求2-10的附加技术特征已被对比文件1公开或为本领域的公知常识，在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-10也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
申请人华鸿新药公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年08月10日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文替换页（共2页，10项权利要求）、以及说明书全文替换页（共117页，574段）。复审请求人认为：对比文件1仅公开了佛波醇酯单独或与各种辅助抗肿瘤法组合以治疗肿瘤，完全没有公开或教导佛波醇酯用于预防或治疗放射造成的皮肤损伤。本申请实施例XV中则记载了患者B.L.已经缓解达两年半并且没有经受放射治疗造成的任何明显的皮肤损伤。附件1提供了放射疗法与放射疗法与佛波醇酯组合的临床对比实验数据（复印件，共3页），表明，佛波醇酯可以预防放射引起的皮肤损伤，具有预料不到的技术效果。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 有效量的式I的佛波醇酯或衍生化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、对映异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物或前药用于制备预防或治疗哺乳动物受试者的放射造成的皮肤损伤的药物中的用途
其中R1和R2选自由氢、羟基、烷基、 低级烯基、苯基、苄基和其经取代的衍生物组成的组，R3为氢、和其经取代的衍生物。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中R1或R2为 烷基，其余R1或R2为低级烷基且R3为氢。
3. 根据权利要求1所述的用途，其中所述佛波醇酯是佛波醇13-丁酸酯、佛波醇12-癸酸酯、佛波醇13-癸酸酯、佛波醇12，13-二乙酸酯、佛波醇13，20-二乙酸酯、佛波醇12，13-二苯甲酸酯、佛波醇12，13-二丁酸酯、佛波醇12，13-二癸酸酯、佛波醇12，13-二己酸酯、佛波醇 12，13-二丙酸酯、佛波醇12-肉豆蔻酸酯、佛波醇13-肉豆蔻酸酯、佛波醇12，13，20-三乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯-20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-十四烷酸酯、佛波醇12-顺芷酸酯13-癸酸酯、12-脱氧佛波醇13-乙酸酯、佛波醇12-乙酸酯或佛波醇13-乙酸酯。
4. 根据权利要求1所述的用途，其中所述佛波醇酯是12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯。
5. 根据权利要求1所述的用途，其进一步包括向所述受试者施用与所述式I的佛波醇酯或衍生化合物的组合制剂或协同治疗方案可有效治疗或预防放射副作用的至少一种次要或辅助治疗剂。
6. 根据权利要求5所述的用途，其中在协同施用方案中，所述至少一种次要或辅助治疗剂是在所述佛波醇酯施用至所述受试者的同时、之前或之后施用至所述受试者。
7. 根据权利要求6所述的用途，其中所述至少一种次要或辅助治疗剂选自由类固醇类、氨磷汀、氯己定、苄达明、硫糖铝、KGF、帕利夫明、Cu/Zn超氧化物歧化酶、白细胞介素11或前列腺素组成的组。
8. 根据权利要求1所述的用途，其中所述放射造成的皮肤损伤是湿性脱屑、酸痛、皮肤发痒、脱皮、或其组合。
9. 根据权利要求1所述的用途，其中所述有效量包含每天介于约10μg与约1500μg之间的所述式I的佛波醇酯或衍生化合物。
10. 根据权利要求1所述的用途，其中所述有效量包含每天介于约125μg至约500μg之间的所述式I的佛波醇酯或衍生化合物。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月16日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为对比文件1公开或教导了佛波醇酯与放射疗法组合用抗肿瘤。而皮肤损伤是放射治疗的常见副作用之一，在对比文件1的基础上能够容易观察并发现佛波醇酯对放射疗法副作用的影响。本申请说明书实施例XV、XVII、XVIII涉及辐射疗法，其中实施例XVII和XVIII中没有提供实验数据，实施例XV中仅研究了一个患者，对其实验结果仅描述为“他已缓解达两年半并且没有经受辐射治疗造成的任何明显的皮肤损伤”，而未提供具体的实验数据。附件1的数据并没有在原申请文件中记载，无法用于证明本发明产生预料不到的技术效果。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年04月28日向复审请求人发出复审通知书，指出：本申请权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1相比，区别为权利要求1将化合物用于制备预防或治疗哺乳动物受试者的辐射造成的皮肤损伤的药物。然而，对比文件1公开了所述巴豆酯化合物与辐射疗法组合使用。本申请说明书实施例中涉及辐射疗法的三个实施例中(XV, XVII和XVIII)，后两个实施例只有实验方法而无实验结果，实施例XV中仅采用一个病例，且对结果仅有简单的结论性描述，没有具体的实验数据。可见，权利要求1所述的用途不属于意料不到的技术效果。而在对比文件1公开了用于细胞病变疾病的基础上，将其用于哺乳动物受试者为本领域的常规选择。由此可知，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；对于权利要求1中R1和R2为羟基时的技术方案，在对比文件1公开的化合物的基础上，对所述官能团进行简单的取代为本领域的常规选择，也看不出其产生了何种预料不到的技术效果。因此，上述技术方案也不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求2-10的附加特征已被对比文件1所公开或属于本领域已知的常规知识，因此，权利要求2-10也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。针对复审请求人陈述的意见，合议组指出：虽然对比文件1没有记载佛波醇酯用于预防或治疗放射造成的皮肤损伤的用途，但是，其公开了佛波醇酯与放射疗法可组合使用，因而，对于本领域技术人员而言，获得上述技术方案是显而易见的。此外，本申请说明书未提供可用于证明本发明产生预料不到的技术效果的有效实验数据。
复审请求人于2019年08月12日提交了意见陈述书，但未修改权利要求书。
复审请求人认为：1）对比文件1没有公开要求保护的佛波醇酯化合物可用于治疗放射造成的皮肤损伤；2）实施例XV的表述是具有数据的详细实验结论，而不是简略描述；3）补充数据中的治疗效果属于已经记载在原始申请中并被原始申请数据所证实的技术效果，因而属于应当被接受的数据。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
在复审程序中，复审请求人于2018年08月10日提出复审请求时提交了权利要求书全文替换页(共2页，10项权利要求)以及说明书全文替换页（共117页），经审查，该修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审决定所依据的文本为2014年09月18日本申请进入中国国家阶段时提交的原始文本中文译文的说明书摘要，2018年08月10日提交的权利要求1-10项和说明书第1-117页。
2、专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，在判断一项权利要求是否具备创造性时，首先要将该权利要求所述的技术方案与现有技术中最接近的技术方案进行特征比对分析，确定两者之间的区别技术特征，然后根据该区别技术特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题。如果现有技术给出了将上述区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该权利要求所要求保护的技术方案相对于现有技术而言不具备突出的实质性特点，不具备创造性。
就本申请而言，权利要求1要求保护有效量的式I的佛波醇酯或衍生化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、对映异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物或前药(以下统称为化合物)用于制备预防或治疗哺乳动物受试者的放射造成的皮肤损伤的药物中的用途，并具体限定了式I的结构。
对比文件1（CN101677542A，公开日期为2010年03月24日）涉及巴豆酯的化合物及使用方法，公开了巴豆醇酯具有式I的一般结构，其中，R1和R2选自H、-O-C(0)-烷基，烷基包含1-15个碳原子、-O-C(O)-低级烯基、-O-C (O)-苯基、-O-C(O)-苄基及上述官能基的取代衍生基；R3选自氢，-O-C(O)-低级烯基以及上述官能基的取代衍生基(参见说明书第14页倒数第1段-第15页第1段)；在细胞病变疾病的治疗中式I的示例性化合物为TPA，巴豆酯及相关化合物及衍生物包括制药上可接受的活性盐，活性异构物，对映异构体、多晶形物、糖化衍生物、溶剂化物、水合物、前体药物，并具体公开了巴豆醇13-丁酸酯、……、巴豆醇13-乙酸酯(参见说明书第16页第1-3段-第17页第1段)。可见，对比文件1公开了如权利要求1式I的佛波醇酯或衍生化合物、或其药学上可接受的盐，异构体、对映异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物或前药，即公开了权利要求1中的化合物。
权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于，权利要求1将化合物用于制备预防或治疗哺乳动物受试者的辐射造成的皮肤损伤的药物。对于上述区别技术特征，对比文件1公开了在发明的其他实施例中，细胞病变疾病组合物治疗配方及协同方法经采用式I的巴豆酯化合物以及一或多个辅助或附属的药剂，或式I化合物协同的组合以产生协同治疗方法(参见说明书第22页第1段)。示例性的组合配方和协同治疗方法采用式I的巴豆酯化合物，连同一或多个化学疗法药剂中的一个或多个辅助或辅助治疗药剂，……，可使用附属的或是辅助的治疗，例如但不限于辐射治疗、荷尔蒙疗法以及手术(参见说明书第23页第2段-第24页第1段)。可见，对比文件1公开了所述巴豆酯化合物与辐射疗法组合使用。即对比文件1给出了将巴豆酯化合物与辐射疗法组合使用的技术启示，也就是说，对本领域技术人员来说，将巴豆酯化合物与辐射疗法组合使用是显而易见的。至于用途这一特征，本申请说明书实施例中涉及辐射疗法的三个实施例中(XV, XVII和XVIII)，后两个实施例只有实验方法而无实验结果，实施例XV中仅采用一个病例，且对结果仅描述为“他已缓解达两年半并且没有经受辐射治疗造成的任何明显的皮肤损伤”，而没有具体的实验数据。由于放射造成皮肤损伤受到多种因素的影响，诸如剂量、照射间隔、不同年龄患者皮肤敏感性的差别等，而且实施例XV中也没有仅采用放射治疗而不采用TPA的对照实验，仅根据XV中1例患者采用TPA十放射疗法的方案不足以确定TPA能够减轻放射造成的皮肤损伤。对于答复二通时补充的1例患者的治疗效果，所述治疗例不同于本申请说明书中记载内容，为在后补充的实验数据。所述补充的治疗例的效果在原申请文件仅有宽泛的文字描述，缺乏定性或定量的实验数据的支持。可见，权利要求1所述的用途不属于意料不到的技术效果。而在对比文件1公开了用于细胞病变疾病的基础上，将其用于哺乳动物受试者为本领域的常规选择。因此，在对比文件1的教导下，得到权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
此外，对于权利要求1中R1和R2为羟基时的技术方案，在对比文件1公开的化合物的基础上，对所述官能团进行简单的取代为本领域的常规选择，羟基也是常用的取代基团，而且，本申请说明书中也没有实施当为羟基时的化合物，也看不出其产生了何种预料不到的技术效果。因此，该技术方案也不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求2-4的附加技术特征被对比文件1公开(参见前述对权利要求1的评述)。因此，在权利要求1不具有创造性时，权利要求2-4也不具有创造性, 不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求5-7分别进一步限定了施用与式I的化合物的组合制剂或协同治疗方案可有效治疗或预防防辐射作用的至少一种次要或辅助制剂。由于在施用时是否与其他制剂组合或与其他治疗方案组合，以及给药的顺序仅为治疗过程中的特征，与化合物制备药物的过程或用途无关，看不出对药物的组成和结构以及用途产生了何种限定作用。退一步讲，在对比文件1已经公开了化合物与放射治疗组合的基础上，为减少放射治疗的副作用，本领域的技术人员容易想到加入降低放射副作用的制剂或辅助治疗剂，具体的药物以及给药前后顺序则为本领域的常规选择。因此，在其引用的权利要求不具有创造性时，权利要求5-7也不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求8对权利要求1中的“皮肤损伤”做了进一步的限定。对比文件1公开了所述巴豆酯化合物与辐射疗法组合使用。且本申请中上述组合使用并未产生任何意料不到的技术效果。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求8也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求9-10进一步限定了化合物的有效量，在对比文件1公开了化合物及其用途的基础上，确定其有效量并制备含有所述有效量化合物的药物为本领域的常规技术手段。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求9-10也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对于复审请求人陈述的意见，合议组认为：1）对比文件1公开了佛波醇酯与放射疗法可组合使用，虽然本申请请求保护化合物用于制备预防或治疗哺乳动物受试者的放射造成的皮肤损伤的药物中的用途，但是并未给予有效的实验数据予以支持上述技术效果，因而，对于本领域技术人员而言，获得本申请的技术方案是显而易见的；2）实施例XV中仅研究了一个患者，对其实验结果仅描述为“他已缓解达两年半并且没有经受辐射治疗造成的任何明显的皮肤损伤”，而未提供具体的实验数据，这显然是对实验结论的一种简单描述，而不属于具有数据的详细实验结论；3）复审请求人提交的附件1提供了放射疗法与放射疗法与佛波醇酯组合的临床对比实验数据，其表明佛波醇酯可以预防放射引起的皮肤损伤，但是由于原说明书中并没有记载能够证明该效果的相关内容，并且根据现有技术也无法预测到存在该效果，因此，该实验数据不予接受，即其不能作为证明本发明具备创造性的依据。综上所述，复审请求人陈述的意见不具有说服力。
基于上述事实和理由，合议组依法作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年04月26日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内可以向北京知识产权法院起诉。
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