发明创造名称：化合物及其用于调节血红蛋白的用途
外观设计名称：
决定号：193592
决定日：2019-10-19
委内编号：1F257684
优先权日：
申请（专利）号：201480015926.6
申请日：2014-03-10
复审请求人：全球血液疗法股份有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王俊
合议组组长：徐赤
参审员：刘芳
国际分类号：C07D487/04，A61K31/437，A61P7/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：对于化学产品发明，应当完整地公开该产品的用途和\/或使用效果，如果说明书中并未记载对于本领域技术人员来说，足以证明发明的技术方案可以实现所述用途和\/或达到预期效果的定性或定量实验数据，而且本领域技术人员无法根据现有技术预测发明能够实现所述用途和\/或使用效果，则发明并没有对现有技术做出贡献，因此不具备创造性。
全文：
本复审请求案涉及申请号为201480015926.6，名称为“化合物及其用于调节血红蛋白的用途”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为全球血液疗法股份有限公司。本申请的申请日为2014年03月10日，最早优先权日为2013年03月15日，公开日为2015年11月11日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月19日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-12不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为申请人于2015年09月15日本申请进入中国国家阶段提交的国际申请的中文译文的说明书摘要，2016年03月15日提交的说明书第1-175页，2017年12月14日提交的权利要求第1-12项（下称驳回文本）。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种具有化学式(II)的化合物：
或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
环A是任选地被1-3个C1-C6烷氧基取代的苯基，或是
其中R7是C1-C6烷基；
环B是选自下组，该组由以下各项组成
其中R8是C1-C6烷基或–CO-C1-C6烷基；并且
是双键；
X是O；并且
环C是苯基或6元含氮杂芳基，它们各自任选地被1-4个以下项取代：羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
其条件是当环C是苯基时；
则环A不是
2. 如权利要求1所述的化合物，该化合物选自化学式(IIA)、(IIB)以及(IIC)：
或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，
其中
R9是氢、羟基或C1-C6烷氧基；
R10是氢、羟基、或C1-C6烷氧基；
R11是氢或C1-C6烷基；并且
R12是羟基。
3. 如权利要求1所述的化合物，或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中环A是被1-3个C1-C6烷氧基取代的苯基。
4. 如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
选自下组，该组由以下各项组成：
5. 如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
是
6. 如权利要求1所述的化合物，该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐。
7. 一种药物组合物，该组合物包括如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其互变异构体或其各自药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
8. 如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其互变异构体或其各自药学上可接受的盐在制备用于增加受试者体内血红蛋白S的氧亲和力的药物中的用途。
9. 如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其互变异构体或其各自药学上可接受的盐在制备用于治疗血红蛋白介导的失调的药物中的用途。
10. 权利要求9的用途，其中所述血红蛋白为镰状血红蛋白。
11. 如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其互变异构体或其各自药学上可 接受的盐在制备用于治疗镰状细胞疾病的药物中的用途。
12. 如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其互变异构体或其各自药学上可接受的盐在制备用于治疗选自以下病症的药物中的用途：癌症、肺部障碍、中风、高原病、溃疡、压疮和急性呼吸系统疾病。”
驳回决定认为：将权利要求1请求保护的环C是苯基X为氧的技术方案与对比文件1（Ijeoma N. Nnamani等, “Pyridyl Derivatives of Benzaldehyde as Potential Antisickling Agents”，Chemistry & biodiversity，第5卷，第1762-1769页，公开日为2008年12月31日）化合物3相比，其区别特征在于：权利要求1的环B不同于对比文件1，且权利要求1在环B上还连接有环A。本申请实际解决的技术问题是提供一种式I化合物。对于上述区别特征：首先，本领域技术人员知道，在药物设计领域，为优化现有技术的化合物，或者仅仅是为了寻找现有技术化合物的替代物的目的，对现有技术的化合物进行结构替换或改造，是药物研发的惯用技术手段。故在对比文件1的基础上对化合物3进行结构改造，将吡啶环替换为，且在吡啶环上连接上环A，其是本领域技术人员可以想到的。并且本申请相对于对比文件1也并没有产生有益的效果。综上，本申请权利要求1请求保护的上述技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，不具备突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备创造性。同理，对于权利要求1中的其它技术方案而言，其对于本领域技术人员而言是显而易见的，不具备突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备创造性。相应地，权利要求2-12也不具备创造性。
申请人全球血液疗法股份有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年08月06日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书的全文替换页（共5页11项），其中相对于驳回文本，复审请求人将权利要求1-3中的“C1-C6烷氧基”和“C1-C6烷基”修改为“C1-C3烷氧基”和“C1-C3烷基”，将权利要求4中的“”删除，删除权利要求12。复审请求人认为：（1）本申请要求保护的化合物相对于对比文件1是非显而易见的。（2）首先，本申请化合物的治疗活性已经在说明书中得到了定性描述，根据说明书的记载，本领域技术人员可以确定本申请的化合物具有有益的效果；其次，复审请求人在答复第一次审查意见通知时已经提交了一份实验数据，用于证实本申请的化合物的氧平衡曲线（OEC）数据，这些数据是为了进一步确证和支持本申请化合物的技术效果，是本领域技术人员从说明书公开的内容可以合理预期的，应该予以考虑。复审请求时新修改的权利要求1-4如下：
“1.一种具有化学式（II）的化合物，
或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
环A是任选地被1-3个C1-C3烷氧基取代的苯基，或是
其中R7是C1-C3烷基；
环B是选自下组，该组由以下各项组成
其中R8是C1-C3烷基或–CO-C1-C3烷基；并且
是双键；
X是O；并且
环C是苯基或6元含氮杂芳基，它们各自任选地被1-4个以下项取代：羟基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
其条件是当环C是苯基时；
则环A不是
2. 如权利要求1所述的化合物，该化合物选自化学式(IIA)、(IIB)以及(IIC)：
或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，
其中
R9是氢、羟基或C1-C3烷氧基；
R10是氢、羟基、或C1-C3烷氧基；
R11是氢或C1-C3烷基；并且
R12是羟基。
3. 如权利要求1所述的化合物，或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中环A是被1-3个C1-C3烷氧基取代的苯基。
4. 如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
选自下组，该组由以下各项组成：
”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月10日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年04月28日向复审请求人发出复审通知书，指出：本申请说明书仅泛泛的记载了本申请的化合物的用途和/或效果，并没有给出任何足以证明发明的技术方案可以实现所述用途和/或达到预期效果的定性或定量实验数据。在此基础上，本领域技术人员需要根据现有技术公开的内容预测本申请能否实现所述用途和/或使用效果。为此，合议组考察了原审查部门使用的对比文件1，其具体公开了化合物3 （参见对比文件1第1764页表1）。将本申请的权利要求1的化合物与对比文件1公开的化合物进行比较，区别在于：权利要求1的环B为，且在环B上还连接有环A，而对比文件1相应的基团为吡啶基。而根据对比文件1第1764页表1的记载，对比文件1公开的化合物中与2-甲醛基苯氧甲基连接的基团均为没有取代基的吡啶基，其并没有给出该基团可以为的启示，更没有给出该基团还可以被环A取代的启示。因此，尽管对比文件1公开了一系列可用于治疗镰状细胞性贫血的化合物，但是对比文件1公开的化合物与本申请记载的化合物在结构上存在较大的差异，在此基础上，本领域技术人员无法预期本申请的化合物具有治疗镰状细胞性贫血的用途和/或效果。综上，在本申请说明书并没有给出任何足以证明发明的技术方案可以实现所述用途和/或达到预期效果的定性或定量实验数据，而且根据现有技术也无法预期本申请化合物具有所述活性的情况下，本申请权利要求1的技术方案相对于现有技术并没有做出任何贡献，因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。基于评述权利要求1相同的理由，权利要求2-11也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对于复审请求人在提出复审请求时的意见陈述，合议组认为：（1）如评述权利要求1中所述，合议组考察了对比文件1公开的内容，认为本申请的化合物与对比文件1公开的化合物在结构上存在较大的差异。（2）对于本申请化合物的用途和/或效果，首先，本申请说明书仅泛泛的记载了本申请的化合物的用途和/或效果，并没有给出任何足以证明本申请的技术方案可以实现所述用途和/或达到预期效果的定性或定量实验数据，在此基础上，本领域技术人员无法从说明书记载的内容确信本申请的化合物可用于治疗镰状细胞疾病等用途和/或效果；其次，如前所述，鉴于本申请化合物与对比文件1化合物在结构上的较大差异性，本领域技术人员基于该现有技术也无法合理预期本申请的化合物具有治疗镰状细胞性贫血的用途和/或效果；再次，对于复审请求人在答复第一次审查意见通知书提交的补充实验数据，由于在原始申请文件中既没有记载该补充实验氧平衡曲线的具体测试方法，又没有记载具体化合物的活性测试数据，因此补充实验提供的效果属于新增的技术效果，超出了原申请文件记载的范围，如果依据这样的证据来判断本申请请求保护的技术方案是否具备创造性，则有违在先申请原则，因此复审请求人所提交的补充实验数据不能用于证明本申请化合物的创造性。
复审请求人于2019年06月13日提交了意见陈述书，并未修改申请文件。复审请求人认为：（1）本申请说明书已经明确公开了本申请化合物能够达到有益的技术效果，例如可以用于增加组织和/或细胞加氧、增加受试者体内的血红蛋白S的氧亲和力、治疗与氧缺乏相关的病况、治疗与镰状细胞性贫血相关的缺氧、治疗镰状细胞疾病等。以此为基础，本领域技术人员能够容易地认识到本申请权利要求1所要求保护的化合物能够产生有益的技术效果。因此，本申请权利要求1是具有创造性的。（2）复审请求人在答复第一次审查意见通知时已经提交了一份实验数据，用于证实本申请的化合物的氧平衡曲线（OEC）数据，这些数据是为了进一步确证和支持本申请化合物的技术效果，复审请求人认为所述实验数据应该被合议组予以考虑，这是因为这些数据仅用于证实本申请化合物能够实现有益的技术效果，而不是用于表明本申请化合物能够实现预料不到的技术效果。因此，权利要求1具有创造性。类似地，权利要求2-11也具有创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时并未修改申请文件，因此，本复审请求审查决定所针对的文本为复审请求人于2015年09月15日本申请进入中国国家阶段提交的国际申请的中文译文的说明书摘要，2016年03月15日提交的说明书第1-175页，2018年08月06日提交的权利要求第1-11项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
对于化学产品发明，应当完整地公开该产品的用途和/或使用效果，如果说明书中并未记载对于本领域技术人员来说，足以证明发明的技术方案可以实现所述用途和/或达到预期效果的定性或定量实验数据，而且本领域技术人员无法根据现有技术预测发明能够实现所述用途和/或使用效果，则发明并没有对现有技术做出贡献，因此不具备创造性。
就本申请而言，权利要求1要求保护一种具有化学式（II）的化合物（详见案由部分）。
根据本申请说明书的记载，本申请提供适合作为血红蛋白的变构调节剂的化合物和药物组合物（参见本申请说明书第1页第1段）。本申请说明书第49-124页记载了本申请化合物的制备方法以及制备得到的化合物的核磁和质谱数据。对于本申请化合物的用途和/或使用效果，本申请说明书第48页记载了如下的治疗方法：用于增加组织和/或细胞加氧的方法，用于增加受试者体内的血红蛋白S的氧亲和力的方法，用于治疗与氧缺乏相关联的病况的方法，用于治疗与镰状细胞性贫血相关的缺氧的方法，用于治疗镰状细胞疾病的方法，用于治疗癌症、肺部障 碍、中风、高原病、溃疡、压疮、阿尔茨海默病、急性呼吸系统疾病综合征、以及创伤的方法。本申请说明书仅泛泛的记载了本申请的化合物的用途和/或效果，并没有给出任何足以证明发明的技术方案可以实现所述用途和/或达到预期效果的定性或定量实验数据。
由于药物构效关系、药物作用机理和疾病成因的复杂性，一种化合物是否具有某种活性、能否用于某一医药用途，仅仅从化合物的结构是无法预测的，就本申请而言，在本申请说明书并没有给出任何足以证明发明的技术方案可以实现所述用途和/或达到预期效果的定性或定量实验数据的情况下，本领域技术人员需要根据现有技术公开的内容预测本申请能否实现所述用途和/或使用效果。
为此，合议组考察了原审查部门使用的对比文件1，对比文件1公开了一系列可用于治疗镰状细胞性贫血的化合物，具体公开了化合物3 （参见对比文件1第1764页表1）。将本申请的权利要求1的化合物与对比文件1公开的化合物进行比较，区别在于：权利要求1的环B为，且在环B上还连接有环A，而对比文件1相应的基团为吡啶基。而根据对比文件1第1764页表1的记载，对比文件1公开的化合物中与2-甲醛基苯氧甲基连接的基团均为没有取代基的吡啶基，其并没有给出该基团可以为的启示，更没有给出该基团还可以被环A取代的启示。因此，尽管对比文件1公开了一系列可用于治疗镰状细胞性贫血的化合物，但是对比文件1公开的化合物与本申请记载的化合物在结构上存在较大的差异，在此基础上，本领域技术人员无法预期本申请的化合物具有治疗镰状细胞性贫血的用途和/或效果。
综上，在本申请说明书并没有给出任何足以证明发明的技术方案可以实现所述用途和/或达到预期效果的定性或定量实验数据，而且根据现有技术也无法预期本申请化合物具有所述活性的情况下，本申请权利要求1的技术方案相对于现有技术并没有做出任何贡献，因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
基于评述权利要求1相同的理由，权利要求2-11也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对于复审请求人在答复复审通知书时的意见陈述（详见案由部分），合议组认为：（1）对于本申请化合物的用途和/或使用效果，本申请说明书第48页记载了如下的治疗方法：用于增加组织和/或细胞加氧的方法，用于增加受试者体内的血红蛋白S的氧亲和力的方法，用于治疗与氧缺乏相关联的病况的方法，用于治疗与镰状细胞性贫血相关的缺氧的方法，用于治疗镰状细胞疾病的方法，用于治疗癌症、肺部障 碍、中风、高原病、溃疡、压疮、阿尔茨海默病、急性呼吸系统疾病综合征、以及创伤的方法。但是本申请说明书仅泛泛的记载了本申请的化合物的用途和/或效果，并没有给出任何足以证明发明的技术方案可以实现所述用途和/或达到预期效果的定性或定量实验数据。因此，并不能认为从本申请说明书记载的内容能够得出本申请的化合物能够产生有益的技术效果。（2）对于复审请求人在答复第一次审查意见通知书提交的补充实验数据，由于在原始申请文件中既没有记载该补充实验氧平衡曲线的具体测试方法，又没有记载具体化合物的活性测试数据，因此补充实验提供的效果属于新增的技术效果，超出了原申请文件记载的范围，如果依据这样的证据来判断本申请请求保护的技术方案是否具备创造性，则有违在先申请原则，因此复审请求人所提交的补充实验数据不能用于证明本申请化合物的创造性。因此，对于复审请求人的意见陈述，合议组不予支持。
在上述事实、理由和证据的基础上，合议组作出如下复审请求审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年04月19日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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