发明创造名称：糖胺聚醣化合物及其医药组合物与用途
外观设计名称：
决定号：196787
决定日：2019-10-18
委内编号：1F259907
优先权日：2013-08-29
申请（专利）号：201480035816.6
申请日：2014-08-27
复审请求人：爱禾公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：李晓林
合议组组长：韦轶
参审员：孙镜沂
国际分类号：A61K47/48,A61K47/36,A61K31/415,A61P29/00,A61P37/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果要求保护的技术方案相对于对比文件所公开的技术方案存在区别技术特征，本领域技术人员根据现有技术不能显而易见的得到要求保护的技术方案，且该技术方案取得了有益的技术效果，则要求保护的技术方案具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480035816.6，名称为“糖胺聚醣化合物及其医药组合物与用途”的发明专利申请。申请人为爱禾公司。本申请的申请日为2014年08月27日，优先权日为2013年08月29日，公开日为2016年02月10日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月21日发出驳回决定，以权利要求1-15不符合专利法第22条第3款的规定为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为2015年12月23日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请的中文译文说明书第1-218段（即说明书第1-22页）,说明书附图1、图2A-2D、图3-12和说明书摘要，以及2017年08月01日提交的权利要求第1-15项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1、一种化合物，是由一糖胺聚醣以及一活性化合物所组成，其中活性化合物的一官能基与选自于由糖胺聚醣、糖胺聚醣衍生物以及糖胺聚醣盐类所组成的群组的羧基形成共价键结，且所述活性化合物选自于由非索非那定、布地奈德琥珀酸盐及普赖苏浓琥珀酸盐所组成的群组。
2、根据权利要求1所述的化合物，其中，所述共价键结是通过酰胺键或酯键直接键结。
3、根据权利要求1所述的化合物，其中，所述活性化合物是通过一连接物与糖胺聚醣的羧基间接键结。
4、根据权利要求3所述的化合物，其中，所述连接物是选自由己二酸二酰肼、多肽、胜肽、脂质、胺基酸以及含有直链或支链的脂肪族、芳香族或芳脂族的C2-C20二羧酸所组成的群组。
5、根据权利要求1所述的化合物，其中，所述糖胺聚醣是玻尿酸。
6、根据权利要求5所述的化合物，其中，所述玻尿酸的平均重量分子量为5千道尔顿至200万道尔顿。
7、根据权利要求1所述的化合物，是用于治疗急性或慢性发炎。
8、根据权利要求7所述的化合物，其中，所述发炎是由感染、损伤、自体免疫疾病或过敏所引起。
9、根据权利要求8所述的化合物，其中，所述自体免疫疾病是类风湿性关节炎。
10、一种化合物用于制备治疗发炎的医药品的用途，其步骤包括施予受体如权利要求1所述的有效剂量的化合物以及其医药学上可接受的赋形剂，其中，所述化合物是由一糖胺聚醣以及一活性化合物所组成。
11、根据权利要求10所述的用途，其中，所述发炎是由感染、损伤、自体免疫疾病或过敏所引起。
12、一种医药组合物，其包含至少一根据权利要求1所述的化合物以及至少一赋形剂及/或稀释剂。
13、根据权利要求12所述的医药组合物，其中，所述医药组合物是用于治疗发炎。
14、根据权利要求13所述的医药组合物，其中，所述发炎是由感染、损伤、自体免疫疾病或过敏所引起。
15、根据权利要求12所述的医药组合物，其中，所述医药组合物是通过口服或可注射的方式施予。”
驳回决定引用的对比文件如下：
对比文件1：EP1082963A1 公开日期：2001年03月14日。
驳回决定指出：（1）对比文件1公开了一种化合物，是由透明质酸（即玻尿酸）以及活性化合物共价键结形成。权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1限定了具体的活性化合物与透明质酸的连接基团，并限定了具体的活性化合物种类。可见本申请实际解决的技术问题是提供另一种连接有具体活性化合物的透明质酸轭合物。由于对比文件1还公开了用于治疗关节炎的活性剂可以是非类固醇抗炎药、COX-2拮抗剂如希乐葆、治疗风湿活性剂、类固醇如普赖苏浓等，并进一步公开了合成轭合物的方法：活化治疗剂或透明质酸的羧基，通过脱水缩合形成酰胺键或者酯键进行轭合，因此对比文件1已经给出了关于连接基团以及活性化合物具体种类的启示，在该启示下本领域技术人员能够根据临床治疗关节炎过程中的实际需要以及制备轭合物过程中的实际情况选择相应的活性化合物种类及其盐形式。技术效果方面，对比文件1说明书中还公开了当药物与透明质酸连接在一起时该药物能够与透明质酸一起靶定到特定位点，从而在该特定位点发挥其药效，相较于单独注射药物能够延长其作用时间，因此本领域技术人员能够预期将具有抗炎效果的活性化合物与透明质酸键结后得到的轭合物能够获得比单独使用抗炎药更高的治疗效果，其并非预料不到的技术效果。因此权利要求1相对于对比文件1不同部分的结合不具备创造性。（2）权利要求2-4限定了共价连接的方式以及具体连接物的种类，权利要求5-6限定了糖胺聚醣的种类以及玻尿酸的分子量，权利要求7-9限定了化合物的用途。由于对比文件1中已经公开了所述用于治疗关节炎的活性剂可以是非类固醇抗炎药、COX-2拮抗剂如希乐葆、治疗风湿活性剂、类固醇如普赖苏浓等，还公开了所述轭合物可以通过连接物或者不通过连接物轭合，所述连接键可以是酰胺键或酯键，在此基础上本领域技术人员结合对比文件1公开的上述技术内容能够想到对具体连接的活性化合物的种类、具体连接物的种类以及透明质酸的分子量进行选择与调整，根据活性剂本身的药理活性选择对应的治疗用途也是本领域技术人员能够想到的，因此，从属权利要求2-9也不具备创造性。（3）权利要求10-11请求保护一种化合物用于制备治疗发炎的医药品的用途，由于对比文件1已经公开了所述轭合物可用于治疗骨关节炎、风湿性关节炎或其他，在此基础上将所述轭合物制备成医药品形式并选择适当的赋形剂属于本领域的一般性选择，用于对应的炎症症状也是本领域技术人员根据连接的活性化合物种类的不同能够想到的。因此，权利要求10-11不具备创造性。（4）权利要求12请求保护一种医药组合物，本领域技术人员为了将对比文件1中的轭合物制备成组合物形式，结合药学领域常用的赋形剂或稀释剂属于本领域的一般性选择。因此权利要求12也不具备创造性。（5）权利要求13-14限定了组合物的用途，权利要求15限定了组合物的给药方式，由于对比文件1已经公开了所述轭合物可用于治疗骨关节炎、风湿性关节炎或其他，选择对应的发炎症状进行应用也是本领域技术人员根据连接的活性化合物种类的不同能够想到的，同时口服或注射方式给药也是本领域常见的给药方式。因此权利要求13-15也不具备创造性。
申请人爱禾公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年09月04日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书，删除了原权利要求1中的“普赖苏浓琥珀酸盐”，并增加了权利要求16-18，要求保护包含一糖胺聚醣和普赖苏浓琥珀酸盐组成的化合物的药物组合物。复审请求人认为：（1）对比文件1没有教导透明质酸的靶向作用；（2）对比文件1没有教导所形成的轭合物可全身递送；（3）普赖苏浓琥珀酸盐轭合物是非显而易见的。因而本申请具备创造性。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1、一种化合物，是由一糖胺聚醣以及一活性化合物所组成，其中活性化合物的一官能基与选自于由糖胺聚醣、糖胺聚醣衍生物以及糖胺聚醣盐类所组成的群组的羧基形成共价键结，且所述活性化合物选自于由非索非那定及布地奈德琥珀酸盐所组成的群组。
2、根据权利要求1所述的化合物，其中，所述共价键结是通过酰胺键或酯键直接键结。
3、根据权利要求1所述的化合物，其中，所述活性化合物是通过一连接物与糖胺聚醣的羧基间接键结。
4、根据权利要求3所述的化合物，其中，所述连接物是选自由己二酸二酰肼、多肽、胜肽、脂质、胺基酸以及含有直链或支链的脂肪族、芳香族或芳脂族的C2-C20二羧酸所组成的群组。
5、根据权利要求1所述的化合物，其中，所述糖胺聚醣是玻尿酸。
6、根据权利要求5所述的化合物，其中，所述玻尿酸的平均重量分子量为5千道尔顿至200万道尔顿。
7、根据权利要求1所述的化合物，是用于治疗急性或慢性发炎。
8、根据权利要求7所述的化合物，其中，所述发炎是由感染、损伤、自体免疫疾病或过敏所引起。
9、根据权利要求8所述的化合物，其中，所述自体免疫疾病是类风湿性关节炎。
10、一种化合物用于制备治疗发炎的医药品的用途，其步骤包括施予受体如权利要求1所述的有效剂量的化合物以及其医药学上可接受的赋形剂，其中，所述化合物是由一糖胺聚醣以及一活性化合物所组成。
11、根据权利要求10所述的用途，其中，所述发炎是由感染、损伤、自体免疫疾病或过敏所引起。
12、一种医药组合物，其包含至少一根据权利要求1所述的化合物以及至少一赋形剂及/或稀释剂。
13、根据权利要求12所述的医药组合物，其中，所述医药组合物是用于治疗发炎。
14、根据权利要求13所述的医药组合物，其中，所述发炎是由感染、损伤、自体免疫疾病或过敏所引起。
15、根据权利要求12所述的医药组合物，其中，所述医药组合物是通过口服或可注射的方式施予。
16、一种口服或全身给药的标的传送药物组合物，其包含一种化合物，是由一糖胺聚醣以及普赖苏浓琥珀酸盐所组成，其中普赖苏浓琥珀酸盐的一官能基与选自于由糖胺聚醣、糖胺聚醣衍生物以及糖胺聚醣盐类所组成的群组的羧基形成共价键结。
17、根据权利要求16所述的药物组合物，其中，所述普赖苏浓是通过一连接物与糖胺聚醣的羧基间接键结。
18、根据权利要求17所述的药物组合物，其中，所述连接物是选自由己二酸二酰肼、多肽、胜肽、脂质、胺基酸以及含有直链或支链的脂肪族、芳香族或芳脂族的C2-C20二羧酸所组成的群组。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年09月11日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：（1）由于对比文件1已经公开了一种化合物，是由透明质酸以及活性化合物共价键结形成，也教导了所述活性剂可以是类固醇如普赖苏浓等，本领域技术人员根据临床患者的实际需要选择其他活性化合物如其他类型的类固醇药物用于与透明质酸连接也是容易想到的,透明质酸能够结合CD44受体从而作为抗肿瘤药物的靶向载体应用属于本领域的公知常识，其效果也是本领域技术人员能够合理预期的。（2）透明质酸HA作为靶向载体可以将较小的药物分子连接到透明质酸类药物载体上与肿瘤表面的受体靶向结合，基于此，本领域技术人员能够想到结合有活性剂的HA轭合物同样适用于全身给药。（3）对比文件1已经公开了轭合物中的活性剂可以是普赖苏浓等，也公开了透明质酸与活性剂可通过酰胺键连接或连接间隔基进行连接，本领域技术人员能够根据普赖苏浓本身的结构选择适当的反应类型以及反应条件等制备其轭合物。因此坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年08月06日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求16要求保护“一种口服或全身给药的标的传送药物组合物，其包含一种化合物，是由一糖胺聚醣以及普赖苏浓琥珀酸盐所组成，其中普赖苏浓琥珀酸盐的一官能基与选自于由糖胺聚醣、糖胺聚醣衍生物以及糖胺聚醣盐类所组成的群组的羧基形成共价键结。”对比文件1公开了一种透明质酸（即玻尿酸，本申请“糖胺聚醣”的下位概念）和活性剂的轭合物，该轭合物通过化学键将活性剂连接到透明质酸或其衍生物上，所述活性剂用于治疗关节炎、风湿性关节炎等；所述活性剂例如类固醇泼尼松龙（即本申请的普赖苏浓）等。权利要求16要求保护的技术方案与对比文件1 公开的技术内容相比，区别技术特征在于：1）限定了活性剂的官能基与糖胺聚醣的羧基形成共价键；2）限定了活性剂为普赖苏浓的琥珀酸盐。该权利要求实际解决的技术问题是：制备普赖苏浓-透明质酸轭合物。针对区别技术特征1），由于对比文件1进一步公开了合成轭合物的方法，包括：活化治疗剂或透明质酸的羧基，通过脱水缩合形成酰胺键或者酯键进行轭合，即对比文件1公开了“活性化合物的一官能基与选自于由糖胺聚醣、糖胺聚醣衍生物以及糖胺聚醣盐类所组成的群组的羧基形成共价键结”的技术特征；针对区别技术特征2），由于对比文件1给出了普赖苏浓可作为活性剂与透明质酸键合制备轭合物的技术启示，并公开了轭合物的制备方法，本领域技术人员能够在轭合物制备过程中根据实际情况选择相应的活性化合物或其盐、或依据本领域常规技术对其进行改性/活化，从本申请说明书实施例也无法看出其盐的选择对轭合反应或产物得率等方面产生了何种影响或者带来何种预料不到的效果。基于上述理由，本领域技术人员在对比文件1的基础上获得权利要求16的技术方案是不用付出创造性劳动的，权利要求16不具备创造性。（2）权利要求17限定了普赖苏浓与糖胺聚醣的羧基通过一连接物间接键结。由于对比文件1公开了所述轭合物可以通过连接物或者不通过连接物轭合，所述连接键可以是酰胺键或酯键，因此在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求17也不具备创造性。（3）权利要求18对连接物作了进一步限定。但己二酸二酰肼（ADH）是对透明质酸的羧基进行修饰的常用试剂，其他连接物也是本领域技术人员可以根据活性剂结构可以常规选择的，且本申请也没有记载具有特定键结的普赖苏浓与糖胺聚醣具有预料不到的技术效果。因此在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求18也不具备创造性。（4）针对复审请求人的意见，合议组认为：1）透明质酸能够结合CD44受体从而作为抗肿瘤药物的靶向载体应用属于本领域的公知常识（陈玉祥主编，《分子药剂学》，湖南师范大学出版社，2010年1月第1版，第80页第3-11行），同时对比文件1也公开了当药物与透明质酸连接在一起时该药物能够与透明质酸一起靶向到特定位点，从而在该特定位点发挥其药效，相较于单独药物能够延长其作用时间，因此本领域技术人员能够预期活性化合物与透明质酸键结后得到的轭合物具有靶向作用且能够获得比单独使用活性剂更高的治疗效果。2）透明质酸HA作为靶向载体可以将较小的药物分子连接到透明质酸类药物载体上与肿瘤表面的受体靶向结合，从而使更多的药物分子进入肿瘤组织，本领域技术人员能够想到结合有活性剂的HA轭合物同样适用于全身给药；同时，本说明书实施例仅记载了注射给药的技术方案，从中无法看出口服/全身给药产生了何种预料不到的技术效果。3）尽管复审请求人认为本申请利用琥珀酸与普赖苏浓反应形成普赖苏浓琥珀酸脂的盐，再利用琥珀酸上的羧基与间隔基的氨基反应从而将普赖苏浓连接至透明质酸形成轭合物具有预料不到的技术效果，但由于对比文件1已经公开了普赖苏浓作为活性剂可以与透明质酸形成轭合物，并公开了透明质酸与活性剂通过酰胺键连接或者连接间隔基进行连接，在对比文件1的技术启示下根据普赖苏浓的结构特点结合本领域常规技术手段对其进行结构修饰以利于其与间隔基或透明质酸连接，对本领域技术人员来说是不用付出创造性劳动的,说明书的记载也无法看出形成琥珀酸盐的形式带来了何种预料不到的技术效果。因此复审请求人的意见没有说服力。
复审请求人于2019年09月09日提交了意见陈述书和修改后的权利要求书，删除了原权利要求16-18。新修改的权利要求书如下：
“1、一种化合物，是由一糖胺聚醣以及一活性化合物所组成，其中活性化合物的一官能基与选自于由糖胺聚醣、糖胺聚醣衍生物以及糖胺聚醣盐类所组成的群组的羧基形成共价键结，且所述活性化合物选自于由非索非那定及布地奈德琥珀酸盐所组成的群组。
2、根据权利要求1所述的化合物，其中，所述共价键结是通过酰胺键或酯键直接键结。
3、根据权利要求1所述的化合物，其中，所述活性化合物是通过一连接物与糖胺聚醣的羧基间接键结。
4、根据权利要求3所述的化合物，其中，所述连接物是选自由己二酸二酰肼、多肽、胜肽、脂质、胺基酸以及含有直链或支链的脂肪族、芳香族或芳脂族的C2-C20二羧酸所组成的群组。
5、根据权利要求1所述的化合物，其中，所述糖胺聚醣是玻尿酸。
6、根据权利要求5所述的化合物，其中，所述玻尿酸的平均重量分子量为5千道尔顿至200万道尔顿。
7、根据权利要求1所述的化合物，是用于治疗急性或慢性发炎。
8、根据权利要求7所述的化合物，其中，所述发炎是由感染、损伤、自体免疫疾病或过敏所引起。
9、根据权利要求8所述的化合物，其中，所述自体免疫疾病是类风湿性关节炎。
10、一种化合物用于制备治疗发炎的医药品的用途，其步骤包括施予受体如权利要求1所述的有效剂量的化合物以及其医药学上可接受的赋形剂，其中，所述化合物是由一糖胺聚醣以及一活性化合物所组成。
11、根据权利要求10所述的用途，其中，所述发炎是由感染、损伤、自体免疫疾病或过敏所引起。
12、一种医药组合物，其包含至少一根据权利要求1所述的化合物以及至少一赋形剂及/或稀释剂。
13、根据权利要求12所述的医药组合物，其中，所述医药组合物是用于治疗发炎。
14、根据权利要求13所述的医药组合物，其中，所述发炎是由感染、损伤、自体免疫疾病或过敏所引起。
15、根据权利要求12所述的医药组合物，其中，所述医药组合物是通过口服或可注射的方式施予。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审意见通知书的同时提交的权利要求书全文替换页（共2页15项权利要求），经审查，所作的修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此本复审决定所针对的审查文本是：2015年12月23日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请的中文译文说明书第1-218段（即说明书第1-22页）,说明书附图1、图2A-2D、图3-12和说明书摘要，以及2019年09月09日提交的权利要求第1-15项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果要求保护的技术方案相对于对比文件所公开的技术方案存在区别技术特征，本领域技术人员根据现有技术不能显而易见的得到要求保护的技术方案，且该技术方案取得了有益的技术效果，则要求保护的技术方案具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
本案中，本发明所要解决的技术问题是：提供由活性化合物通过官能团与糖胺聚醣的羧基共价结合组成的化合物，所述活性化合物选自非索非那定或布地奈德琥珀酸盐。
对比文件1公开了一种透明质酸（即本申请中“糖胺聚醣”的下位概念）和活性剂的轭合物，该轭合物是通过将治疗关节炎的活性剂化学连接到透明质酸或其衍生物上得到的，所述的活性剂可用于治疗骨关节炎、风湿性关节炎或其他（参见说明书第[0001]段）。
权利要求1要求保护的技术方案与对比文件1 的区别技术特征在于：限定了活性化合物选自非索非那定或布地奈德琥珀酸盐。其解决的技术问题是：提供连接非索非那定或布地奈德琥珀酸盐的透明质酸轭合物。
对于该区别技术特征，驳回意见和前置意见中均指出：对比文件1说明书其他部分还公开了所述用于治疗关节炎的活性剂可以是非类固醇抗炎药，COX-2拮抗剂如希乐葆，治疗风湿活性剂，类固醇如普赖苏浓等（参见说明书第[0034]段）；公开了合成轭合物的方法包括：活化治疗剂或透明质酸的羧基，通过脱水缩合形成酰胺键或者酯键进行轭合（参见说明书第[0073]段）；还公开了当药物与透明质酸连接在一起时该药物能够与透明质酸一起靶定到特定位点，从而在该特定位点发挥其药效，相较于单独注射药物能够延长其作用时间的技术效果（参见对比文件1说明书第[0012]段）。由于对比文件1已经给出了关于连接基团以及活性化合物具体种类的启示，因此本领域技术人员能够根据需要选择相应的活性化合物制备轭合物，其技术效果也是可以预料到。
对此，合议组认为：对比文件1公开了用于关节疾病的活性剂可以与透明质酸（HA）轭合，所形成的轭合物可以在特定部位例如关节腔内保持较长时间（例如参见[0012]、[0019]段），并给出了药物施用到膝关节腔内的治疗效果（参见实施例6）。可见对比文件1教导的是将治疗关节炎药物与透明质酸轭合以及所述轭合物在局部治疗关节疾病中的应用。
本申请权利要求1中涉及的活性剂并非关节炎治疗药物，其中“非索非那定”是抗过敏药物，“布地奈德”是类固醇类药物，主要用于治疗哮喘等疾病，不会注射到局部关节部位；同时本申请说明书实施例5-8也记载了所述药物与透明质酸形成的轭合物及其技术效果，因此，基于对比文件1的教导，本领域技术人员不会有动机将所述药物与透明质酸结合，也无法预期其具有本申请所述的有益技术效果。
因此，权利要求1相对于对比文件1具有突出的实质性特点和显著的进步，具备专利法第22条第3款所规定的创造性。
基于同样理由，引用权利要求1的独立权利要求10和12相对于对比文件1也具有突出的实质性特点和显著进步，符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
在权利要求1、10、12具备创造性的情况下，引用上述权利要求的其他从属权利要求相对于对比文件1也具备创造性。
驳回决定和前置审查意见中仅针对活性剂为普赖苏浓琥珀酸盐的技术方案进行了评述，并没有对活性剂为非索非那定或布地奈德的技术方案进行评述，因此修改的权利要求书克服了驳回决定和前置审查意见中关于本申请不具备创造性的缺陷。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年05月21日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门以本复审决定所针对的文本为基础对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
