发明创造名称：针对CD44高表达型肿瘤的基因靶向输送体系的制备方法
外观设计名称：
决定号：193732
决定日：2019-10-18
委内编号：1F259344
优先权日：
申请（专利）号：201711360817.X
申请日：2017-12-18
复审请求人：青岛百迈德生物科技有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：李晓林
合议组组长：韦轶
参审员：孙镜沂
国际分类号：A61K47/61,A61K47/69,A61K31/713,A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果要求保护的技术方案相对于对比文件所公开的技术方案存在区别技术特征，本领域技术人员根据现有技术不能显而易见的得到要求保护的技术方案，且该技术方案取得了有益的技术效果，则要求保护的技术方案具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201711360817.X，名称为“针对CD44高表达型肿瘤的基因靶向输送体系的制备方法”的发明专利申请。申请人为青岛百迈德生物科技有限公司。本申请的申请日为2017年12月18日，公开日为2018年03月23日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年07月19日发出驳回决定，以权利要求1-7不符合专利法第22条第3款的规定为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为本申请申请日2017年12月18日提交的说明书摘要、摘要附图、说明书第1-104段（即第1-9页），2018年01月16日提交的说明书附图1-8，以及2018年06月27日提交的权利要求1-7项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1、针对CD44高表达型肿瘤的基因靶向输送体系的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)将透明质酸HA化学改性得到带醛基的氧化透明质酸HAD；(2)制备包裹siRNA的壳聚糖纳米粒CSNps-siRNA；(3)通过醛基与氨基的反应将步骤(1)制备的HAD共价交联到步骤(2)制备的CSNps-siRNA上，从而得到CSNps-siRNA-HAD靶向纳米粒；
步骤(1)所述的化学改性为通过醇相反应制备HAD，所述醛基的数目为两个，具体为：(a)将适量透明质酸溶解在体积分数为60-95％的乙醇中得到透明质酸的乙醇溶液；所述透明质酸在乙醇溶液中的质量体积比为5-10％；(b)将适量氧化剂溶解在水中得到氧化剂溶液，并将其加入到步骤(a)制备的透明质酸的乙醇溶液中，搅拌至氧化反应完毕；(c)采用体积分数不小于95％的乙醇沉淀并洗涤干燥，得到改性透明质酸。
2、根据权利要求1所述的基因靶向输送体系的制备方法，其特征在于：所述HAD与CS的质量比为1:50-1:500。
3、根据权利要求1所述的基因靶向输送体系的制备方法，其特征在于：所述透明质酸的糖苷环单元与氧化剂的摩尔比为2:1-10:1。
4、根据权利要求1所述的基因靶向输送体系的制备方法，其特征在于：所述氧化剂溶液的浓度为0.1-1M。
5、根据权利要求1或2所述的基因靶向输送体系的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)具体为：(a)离子交联法制备CSNPs：称取适量CS粉末，制备得到CS的乙酸溶液，过滤；(b)称取适量三聚磷酸钠粉末，制备得到三聚磷酸钠的水溶液，过滤；(c)将适量siRNA与三聚磷酸钠的水溶液混合得到共混液，然后在搅拌条件下将共混液滴加到CS的乙酸溶液中，反应完毕即得到CSNps-siRNA。
6、根据权利要求5所述的基因靶向输送体系的制备方法，其特征在于：所述CS和TPP的质量比为4:1-10:1；所述搅拌反应的时间为20min-60min。
7、根据权利要求1或2所述的基因靶向输送体系的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)具体为：在搅拌条件下，将适量HAD溶液加入到CSNps-siRNA溶液中；反应完毕后，透析即得到CSNps-siRNA-HAD靶向纳米粒，即针对CD44高表达型肿瘤的基因靶向输送体系。”
驳回决定中引用的对比文件为：
对比文件1：Almalik A等，“HA-coated chitosan nanoparticles for CD44-mediated nucleic acid delivery”， Macromol Biosci.，第13卷第12期，第1671-1680页，公开日：2013年09月17日；
对比文件2：邱丽筠等，“透明质酸在肿瘤治疗药物新型给药系统中的应用”，《中国实用医药》，第9卷第16期，第238-241页，公开日：2014年06月30日；
对比文件3：Huaping Tan等，“Injectable in situ forming biodegradable chitosan-hyaluronic acid based hydrogels for adipose tissue regeneration”， Organogenesis，第6卷第3期，公开日：2010年07月01日。
驳回决定指出：（1）对比文件1公开了一种靶向CD44的透明质酸包裹的壳聚糖与TPP形成纳米粒的方法，权利要求1与对比文件1的区别在于：将透明质酸进行化学改性，通过化学键与CS-TPP纳米颗粒连接，并限定了通过醇相反应制备含有两个醛基的HAD以及具体步骤。该技术方案实际解决的技术问题是：如何提高HA包裹的壳聚糖与TPP形成的纳米颗粒的稳定性。然而，对比文件2公开了现有技术中存在通过离子交联的方式获得HA修饰的壳聚糖与TPP形成的纳米颗粒，但是不如化学交联键稳定的技术内容，可见对比文件2给出了采用化学键连接HA与壳聚糖和TPP形成纳米颗粒的启示；对比文件3给出了修饰方法并公开了壳聚糖的氨基和HA上的醛基反应形成共价连接，HA的醛基是通过高碘酸钠氧化获得的，带有2个醛基，其反应步骤是：将HA溶于水，加入高碘酸钠，在黑暗的室温环境中搅拌，可见对比文件3给出了连接壳聚糖和HA的技术方案。因此，本领域技术人员有动机根据对比文件2的启示对对比文件1的纳米颗粒进行改造以获得化学键交联的HA修饰的壳聚糖与TPP形成的纳米颗粒，并根据对比文件3给出的方法对HA进行化学改性获得醛基，使其与壳聚糖发生化学交联；根据本领域常规技术知识可知，醇类物质比如乙醇具有良好的化学稳定性，本领域技术人员可以根据需要选择乙醇作为氧化HA的溶液环境，该选择没有获得预料不到的技术效果；权利要求1限定的溶解透明质酸的乙醇的浓度属于本领域常见浓度的乙醇溶液，限定的透明质酸的质量体积比是本领域技术人员可以通过简单的试验确定的；采用一定体积的高浓度乙醇沉淀干燥HA属于本领域常规技术，本领域技术人员可以根据需要选择例如95%乙醇沉淀步骤对获得氧化的HA进行沉淀并洗涤干燥；通过搅拌直至反应结束属于本领域的常规操作。综上，权利要求1不具备创造性。（2）从属权利要求2限定了HAD与CS的比例，这是本领域技术人员可以通过简单试验进行优化的，限定的质量比也没有带来预料不到的技术效果，因此权利要求2也不具备创造性。（3）从属权利要求3限定了透明质酸的糖苷环单元与氧化剂的摩尔比，本领域技术人员为了使氧化反应进行充分有效，有动机优化氧化剂的含量，由于糖苷环是氧化剂作用的靶点，因此以糖苷环与氧化剂的摩尔比为标准确定加入的氧化剂含量对于本领域技术人员来说是显而易见的，所述摩尔比也是本领域技术人员经过试验可以确定的，没有获得预料不到的技术效果，因此权利要求3也不具备创造性。（4）从属权利要求4限定了氧化剂溶液的浓度，这在对比文件3中已经公开，因此该权利要求也不具备创造性。（5）从属权利要求5限定了步骤2）的程序和参数，由于对比文件1还公开了壳聚糖-TPP纳米颗粒溶剂溶解在乙酸溶液中与HA反应，可见乙酸对于CS和TPP无不利影响，在对比文件1使用HCl溶解CS的基础上，本领域技术人员有动机选择本领域常见的酸类比如乙酸溶解CS，其效果可以合理预期；对于滴加步骤，本领域技术人员为了使TPP与siRNA被包裹的更充分，有动机将其混合液滴加到CS中，其技术效果可以预料。因此，权利要求5也不具备创造性。（6）从属权利要求6的参数已经被对比文件1公开，因此，权利要求6也不具备创造性。（7）从属权利要求7进一步限定了步骤3），由于对比文件1还公开了将HA乙酸溶液加入到CS-TPP纳米颗粒溶液中，并在反应之后进行透析，本领域技术人员有动机使用同样的步骤，其效果可以合理预期；由于含有HA，因此也可以合理预期得到的纳米颗粒具有针对CD44高表达型肿瘤的靶向能力。因此，权利要求7也不具备创造性。
申请人青岛百迈德生物科技有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年08月27日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：（1）本申请与对比文件的技术方案不同，实现的技术效果也不同；（2）与常规的“溶液”不同，说明书记载了透明质酸在乙醇溶液中处于溶胀状态而非溶解态，为了使体系中的透明质酸在反应过程中处于溶胀状态，应针对不同分子量的透明质酸选择不同浓度的乙醇作为反应相，透明质酸的分子量越小，酒精浓度应越高，并提交了说明书实施例1和5以及水相对照试验的全过程图片和详细说明；（3）提交了在小鼠体内靶向定位的实验数据。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年09月06日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：（1）对比文件2给出了利用化学键将透明质酸和壳聚糖连接可使相关纳米颗粒稳定的启示，对比文件3给出了如何将透明质酸和壳聚糖进行共价连接的方法，本领域技术人员在面对如何提高HA包裹的壳聚糖与TPP形成的纳米颗粒的稳定性问题时，有动机按照对比文件2的启示采用化学键连接，并根据对比文件3的方法或相关方法获得醛基，使其与壳聚糖发生化学交联。（2）尽管本申请应用了醇相进行氧化反应，而对比文件3使用的是水相，但是无论乙醇或水都属于本领域常用的反应溶剂，二者都具有一定的化学稳定性，本领域技术人员可以根据需要进行选择使用。（3）乙醇作为反应相是本申请区别于现有技术的一个重要的特征，透明质酸在乙醇中处于溶胀状态，是一种分散体系与常规溶液不同，但是根据本领域常规技术知识可知，本领域通常使用三倍体积的高浓度的酒精对透明质酸进行沉淀，而本申请使用了0.95-0.9倍体积（根据本申请制备的5-10%质量体积被的酒精溶液技术）的高浓度酒精对透明质酸进行了“溶解”，反应完毕后加入高浓度酒精对产物进行沉淀，然而，继续加入高浓度酒精后，酒精含量更高，其透明质酸的质量体积比更小，此时没有继续“溶解”反而沉淀出来，这种现象与常规理解相左；复审请求人应对其实验做出更客观的说明。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年08月06日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求1要求保护的技术方案与对比文件1公开的技术内容相比，区别技术特征在于：1）对比文件1采用离子交联得到HA修饰的壳聚糖-TPP纳米颗粒；权利要求1是将透明质酸化学改性，通过化学键共价结合得到透明质酸修饰的壳聚糖-TPP纳米颗粒；2）限定了透明质酸化学改性的方法。可见该技术方案实际解决的技术问题是：提高透明质酸修饰的壳聚糖-TPP纳米颗粒的稳定性。针对所述区别技术特征1），对比文件2公开了通过离子交联的方式获得HA修饰的壳聚糖与TPP形成的纳米颗粒，但是不如化学键稳定，可见本领域技术人员在对比文件2的技术启示下，很容易想到对透明质酸进行化学改性使其直接与壳聚糖共价结合以获得改性透明质酸修饰的壳聚糖-TPP纳米颗粒。针对区别技术特征2），对比文件3公开了改性透明质酸修饰壳聚糖的技术方案，所述改性透明质酸是带两个醛基的改性透明质酸，壳聚糖的氨基和透明质酸HA上的醛基反应形成共价连接；所述醛基改性透明质酸的制备方法是将透明质酸钠溶解在水中，加入高碘酸钠，在黑暗的室温环境中搅拌，得到带两个醛基的透明质酸。本领域技术人员在对比文件3的教导下对HA进行化学改性获得醛基HA以使其与壳聚糖共价结合是不用付出创造性劳动的。虽然本申请应用了乙醇作为反应的溶剂，但是根据需要选择溶液环境是本领域的常规技术，对于溶解透明质酸的乙醇体积分数和透明质酸的质量体积比的选择也是本领域技术人员可以通过试验确定的；因此，权利要求1相对于在对比文件1的基础上结合对比文件2和3以及本领域的公知常识不具有创造性。（2）从属权利要求2限定了HAD与CS的比例。本领域技术人员在简单实验下对带有醛基的透明质酸和壳聚糖的比例进行优化不存在技术难度，因此权利要求2也不具有创造性。（3）从属权利要求3限定了透明质酸的糖苷环单元与氧化剂的摩尔比。本领域技术人员为了使氧化反应充分有效，有动机调整糖苷环与氧化剂的摩尔比以确定加入的氧化剂含量，因此权利要求3也不具备创造性。（4）从属权利要求4进一步限定了氧化剂的浓度。然而对比文件3公开了其氧化剂的浓度为0.5M，因此权利要求4也不具备创造性。（5）从属权利要求5对权利要求1或2的制备方法做了进一步限定。由于乙酸是本领域常用的溶液，对比文件1也公开了壳聚糖-TPP纳米颗粒溶剂溶解在乙酸溶液中与HA反应，本领域技术人员有动机选择本领域常见的酸比如乙酸作为溶剂溶解CS，其效果可以合理预期；因此权利要求5也不符合专利法第22条第3款的规定。（6）从属权利要求6对权利要求5的CS和TPP的质量比、搅拌反应时间等做了进一步限定。由于对比文件1已经公开上述技术特征，因此权利要求6也不符合专利法第22条第3款的规定。（7）从属权利要求7是对权利要求1或2的进一步限定，由于对比文件1还公开了将HA乙酸溶液加入到CS-TPP纳米颗粒溶液中，之后透析，因此本领域技术人员有动机将获得的带有醛基的HA加入到CS-TPP纳米颗粒溶液中并在反应之后进行透析，其效果可以合理预期，由此获得的纳米颗粒具有针对CD44高表达型肿瘤的靶向能力。因此，权利要求7不具备创造性。
复审请求人于2019年09月05日提交了复审意见陈述书并修改了权利要求书（共1页1项权利要求），将原权利要求2-7与原权利要求1合并。复审请求人认为：（1）对比文件2记载了“化学修饰制备的纳米粒较为稳定，但需要引入新的化学试剂”，可见对比文件2没有给出直接采用改性透明质酸的技术启示；而本申请采用改性透明质酸直接与壳聚糖纳米粒共价反应，不需要引入化学交联剂。（2）对于透明质酸的化学改性，对比文件3采用水相反应制备氧化透明质酸，而本发明公开了采用醇相反应制备氧化透明质酸的技术方案，通过选择特定的反应溶剂及其浓度、各反应物的比例以及反应条件，使得透明质酸保持溶胀而非溶解状态，提高一次性反应量，解决了水相反应中反应量小、得率低的问题，因此本申请的技术方案是本领域技术人员在现有技术的基础上无法得到的。新提交的权利要求书如下：
“1、针对CD44高表达型肿瘤的基因靶向输送体系的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)将透明质酸HA化学改性得到带醛基的氧化透明质酸HAD；(2)制备包裹siRNA的壳聚糖纳米粒CSNps-siRNA；(3)通过醛基与氨基的反应将步骤(1)制备的HAD共价交联到步骤(2)制备的CSNps-siRNA上，从而得到CSNps-siRNA-HAD靶向纳米粒；
步骤(1)所述的化学改性为通过醇相反应制备HAD，所述醛基的数目为两个，具体为：(a)将适量透明质酸溶解在体积分数为60-95％的乙醇中得到透明质酸的乙醇溶液；所述透明质酸在乙醇溶液中的质量体积比为5-10％；(b)将适量氧化剂溶解在水中得到氧化剂溶液，并将其加入到步骤(a)制备的透明质酸的乙醇溶液中，搅拌至氧化反应完毕；(c)采用体积分数不小于95％的乙醇沉淀并洗涤干燥，得到改性透明质酸；
所述HAD与CS的质量比为1:50-1:500；
所述透明质酸的糖苷环单元与氧化剂的摩尔比为2:1-10:1；
所述氧化剂溶液的浓度为0.1-1M；
所述步骤(2)具体为：(a)离子交联法制备CSNPs：称取适量CS粉末，制备得到CS的乙酸溶液，过滤；(b)称取适量三聚磷酸钠粉末，制备得到三聚磷酸钠的水溶液，过滤；(c)将适量siRNA与三聚磷酸钠的水溶液混合得到共混液，然后在搅拌条件下将共混液滴加到CS的乙酸溶液中，反应完毕即得到CSNps-siRNA；
所述CS和TPP的质量比为4:1-10:1；所述搅拌反应的时间为20min-60min；
所述步骤(3)具体为：在搅拌条件下，将适量HAD溶液加入到CSNps-siRNA溶液中；反应完毕后，透析即得到CSNps-siRNA-HAD靶向纳米粒，即针对CD44高表达型肿瘤的基因靶向输送体系。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审意见通知书的同时提交了权利要求书全文替换页（共1页1项权利要求），经审查，所作的修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此本复审决定所针对的审查文本是本申请申请日2017年12月18日提交的说明书摘要、摘要附图、说明书第1-104段（即第1-9页），2018年01月16日提交的说明书附图1-8，以及2019年09月05日提交的权利要求第1项 。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果要求保护的技术方案相对于对比文件所公开的技术方案存在区别技术特征，本领域技术人员根据现有技术不能显而易见的得到要求保护的技术方案，且该技术方案取得了有益的技术效果，则要求保护的技术方案具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
本案中，本发明所要解决的技术问题是：通过共价偶联解决HA离子结合不牢固的问题，提高与壳聚糖CSNps形成的纳米颗粒的稳定性。
对比文件1公开了一种靶向CD44的透明质酸HAD包裹的壳聚糖CS与TPP形成纳米粒的方法，并公开了以下技术特征：首先将纯壳聚糖溶解在HCl中，TPP溶解在去离子水中，过滤两种溶液，将siRNA溶解在TPP溶液中，将TPP溶液加入到壳聚糖溶液中，壳聚糖与TPP的质量比为9:1，搅拌下反应30min，获得携带siRNA的壳聚糖-TPP纳米颗粒；将壳聚糖-TPP纳米颗粒溶解在乙酸溶液中，然后加入HA溶液，透析，得到HA包裹的壳聚糖-TPP纳米颗粒（参见摘要、第1672页左栏第2段、第2.2.1-2.2.2节）。
权利要求1要求保护的技术方案与对比文件1公开的技术内容相比，区别技术特征在于：（1）对比文件1采用离子交联得到HA修饰的壳聚糖-TPP纳米颗粒；权利要求1是将透明质酸化学改性，通过化学键共价结合得到透明质酸修饰的壳聚糖-TPP纳米颗粒；并限定了化学改性的透明质酸HAD和壳聚糖CS的比例；（2）限定了改性透明质酸的制备方法：即通过醇相反应提高透明质酸的反应量，并限定了透明质酸的糖苷环单元与氧化剂的摩尔比和氧化剂的浓度。其解决的技术问题是提高HA反应量制备改性透明质酸HAD，再通过其与壳聚糖共价连接，提高与壳聚糖CSNps形成的纳米颗粒的稳定性。
对于区别技术特征（1），对比文件2公开了通过离子交联的方式获得HA修饰的壳聚糖与TPP形成的纳米颗粒，但是不如化学键稳定（参见第1.2节），可见对比文件2给出了采用化学键结合HA与壳聚糖-TPP形成纳米颗粒的启示，本领域技术人员在对比文件2的技术启示下，很容易想到采用本领域常规的技术手段例如通过对透明质酸进行化学改性以使其直接与壳聚糖共价结合得到改性透明质酸修饰的壳聚糖-TPP纳米颗粒；共价结合时改性透明质酸和壳聚糖的比例也是通过常规实验可以确定的。尽管复审请求人在复审意见陈述书中指出对比文件2没有给出直接采用改性透明质酸的技术启示，但对化学键进行改性（例如参见对比文件3的摘要）是本领域常规的化学键合的技术手段，因此该区别技术特征相对于现有技术是显而易见的，复审请求人的该意见没有说服力。
对于区别技术特征（2），驳回决定和前置意见认为，对比文件3公开了改性透明质酸修饰壳聚糖的技术方案，所述改性透明质酸是带两个醛基的改性透明质酸，壳聚糖的氨基和透明质酸HA上的醛基反应形成共价连接；所述醛基改性透明质酸的制备方法是将透明质酸钠溶解在水中，加入高碘酸钠，在黑暗的室温环境中搅拌，得到带两个醛基的透明质酸（参见摘要、图1和第6页右栏倒数第1段），本领域技术人员在对比文件3的教导下对HA进行化学改性获得醛基HA以使其与壳聚糖共价结合，是不用付出创造性劳动的。虽然本申请应用了乙醇作为反应的溶剂，但是根据需要选择溶液环境是本领域的常规技术，对于溶解透明质酸的乙醇体积分数和透明质酸的质量体积比的选择也是本领域技术人员可以通过试验确定的。
对此，合议组认为：本申请是通过醇相反应制备改性透明质酸。由于透明质酸在水溶液中浓度范围仅为1-5%，浓度过大会导致体系粘度过大无法进行反应，因此现有技术中水相反应的最大问题是反应量小（参见本申请说明书第[0005]段）。尽管乙醇是本领域的常规溶剂，但从本申请说明书记载可知，本申请的醇相反应，是通过选择乙醇相的浓度范围、以及特定的透明质酸和乙醇溶液的体积比，获得了透明质酸保持溶胀状态而非溶解状态的透明质酸乙醇溶液，由此使得HA浓度提高至5-10%（w/v），增加了反应量（参见说明书[0010]段）；进而，通过对氧化剂和透明质酸（以糖苷环单元计）的摩尔比、以及氧化剂的浓度进行选择，制备得到了改性透明质酸HAD。由此可见，尽管对比文件3公开了在水相溶剂下氧化透明质酸的制备方法，但在此基础上选择醇相溶剂，并通过对乙醇浓度以及乙醇/透明质酸的比例进行选择以保持透明质酸的溶胀状态，由此提高HA的一次性反应量，对于本领域技术人员来说是需要付出创造性劳动的。因此本领域技术人员根据现有技术并不能显而易见的获得本申请要求保护的技术方案。进一步地，本申请对改性透明质酸制备过程中的反应物的比例、反应温度、反应时间和氧化剂用量，以及透明质酸和壳聚糖的比例进行了限定，从说明书特别是实施例的记载可以看出，本申请获得的由改性HAD与壳聚糖形成的纳米粒载体与现有技术相比，具有更高的分散度（参见说明书附图1-2）、负载率（参见说明书附图3）、对肿瘤细胞的转染率（参见说明书附图5/7）、携带进入细胞的siRNA对靶基因具有更高的干扰效率（参见说明书附图6/8），可见本发明的制备方法制备的纳米粒具有有益的技术效果。
此外，针对前置意见中指出的“本申请使用了0.95-0.9倍体积（根据本申请制备的5-10%质量体积被的酒精溶液技术）的高浓度酒精对透明质酸进行了“溶解”，反应完毕后加入高浓度酒精对产物进行沉淀，然而，继续加入高浓度酒精后，酒精含量更高，其透明质酸的质量体积比更小，此时没有继续“溶解”反而沉淀出来，这种现象与常规理解相左”的意见，合议组认为，0.95-0.9倍体积的高浓度乙醇是用于制备改性透明质酸时作为溶解（溶胀）透明质酸的溶剂，之后在该溶剂中进行透明质酸的氧化反应得到了改性透明质酸；而本领域常规的三倍量95%高浓度乙醇是用于终产品洗涤沉淀时的溶剂；两者并不作用于同一个反应体系，因此不存在与常规理解相左。
综上所述，权利要求1相对于在对比文件1的基础上结合对比文件2和对比文件3具有突出的实质性特点和显著进步，具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定和前置审查意见中关于本申请不具备创造性的理由不成立。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年07月19日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门以本复审决定所针对的文本为基础对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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