发明创造名称：用于防止粘连或止血的医药组合物
外观设计名称：
决定号：192536
决定日：2019-10-16
委内编号：1F245761
优先权日：2011-11-25
申请（专利）号：201280057437.8
申请日：2012-11-22
复审请求人：株式会社大塚制药工场
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：庞立敏
合议组组长：杨金辉
参审员：赵洁
国际分类号：A61L15/16,A61K31/734,A61K45/00,A61K47/04,A61K47/12,A61K47/22,A61K47/34,A61L27/00,A61P7/04
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果发明是所属技术领域的技术人员在现有技术的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验可以得到的，则该发明是显而易见的，也就不具有突出的实质性特点，因而不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201280057437.8，名称为“用于防止粘连或止血的医药组合物”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为株式会社大塚制药工场，申请日为2012年11月22日，优先权日为2011年11月25日，公开日为2014年11月12日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年11月16日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-7不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：2014年5月22日提交的针对原始提交的国际申请的中文译文的说明书第1-223段、说明书附图图1-图5、说明书摘要；以及2017年8月8日提交的权利要求第1-7项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种粉末状的医药组合物用于制备防止粘连用的医药组合物的用途，其特征在于：
所述防止粘连用的医药组合物以粉末状提供，在使用时在水性溶剂中混合使用，
所述粉末状的医药组合物含有(A)未发生凝胶化的胶凝剂、(B)选自有机酸和无机酸中的至少1种酸与2价金属的难溶于水的盐、(C)聚乙二醇和(D)葡糖酸-δ-内酯。
2. 如权利要求1所述的用途，其特征在于：
所述(A)成分是藻酸、藻酸的药学上允许的盐或果胶。
3. 如权利要求1或2所述的用途，其特征在于：
所述(B)成分中的2价金属是钙。
4. 如权利要求1或2所述的用途，其特征在于：
所述(B)成分是选自磷酸氢钙和葡糖酸钙中的至少1种。
5. 如权利要求1或2所述的用途，其特征在于：
所述(C)成分的平均分子量为约1000～约20000。
6. 如权利要求1或2所述的用途，其特征在于：
所述(C)成分是聚乙二醇4000。
7. 如权利要求1或2所述的用途，其特征在于：
相对于所述(B)成分1重量份，含有所述(D)成分3～50重量份。”
驳回决定认为：权利要求1与对比文件2（US2002/0010150A1，公开日为2002年1月24日）的区别特征在于：权利要求1限定医药组合物的粉末状、含有相应难溶于水的盐，以及含有(D)葡糖酸-δ-内酯。对比文件2已经公开了相应组分（A）、（B）、（C）在水溶液中混合形成凝胶，以及凝胶用于防止粘连。考虑到医药组合物的物质状态对其使用、存储的方便性，本领域技术人员能够合理选择粉末状，同时根据对比文件2的记载，本领域技术人员能够预期该粉末状组合物必然能够制备防止粘连用的凝胶。对于难溶于水的盐，对比文件2已经公开了阳离子、阴离子、有机聚阴离子的具体可选离子。对比文件2通过组合物的凝胶化实现其防止粘连，考虑到盐的种类对凝胶化速度以及最终凝胶止血的影响，本领域技术人员能够选择其难溶于水的盐。另外，对比文件2（说明书第[0024]段）公开：在特定实例中，更多的酸性组分增加止血性。考虑到常见有机酸或其碱金属盐对凝胶化、组合物止血性能的影响，本领域技术人员能够合理选择添加相应具体成分，具体采用葡糖酸-δ-内酯也属于本领域的常规技术选择。因此在对比文件2的基础上结合本领域的常规技术手段得到权利要求1是显而易见的，权利要求1不具备创造性。从属权利要求2-7的附加技术特征或被对比文件2公开，或为本领域技术人员基于对比文件2或本领域常识所容易获得，因此，结合对权利要求1的评述，权利要求2-7也不具备创造性。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年3月1日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：（1）虽然对比文件2给出了可以添加酸性成分以提高止血性的启示，但未公开或暗示从各种酸性成分中选择葡糖酸-δ-内酯，并且本申请所述产品的用途并非止血而是防止粘连，基于本申请的用途，本领域技术人员没有添加酸性成分、特别是葡糖酸-δ-内酯的动机；（2）本申请中组合物为粉末状，在使用时在水中混合使其凝胶化，这与预先凝胶化的组合物具有不同的设计构思；（3）基于对比文件2的内容，本领域技术人员不会选用2价金属难溶于水的盐。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年4月10日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年3月21日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-7相对于对比文件2和本领域常规技术手段的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年7月2日提交了意见陈述书，未修改申请文件。复审请求人认为：（1）复审通知书中列举的《组织工程学原理与技术》虽然记载了藻酸盐-碳酸钙-葡萄糖内酯GDL（葡糖酸-δ-内酯的别称）体系形成的凝胶在压缩强度、交联比率和均匀程度方面都明显提高，但未记载葡糖酸-δ-内酯在其中的作用，因此不存在为控制凝胶化速度而添加该物质的启示；对比文件2没有给出选择缓慢呈现酸性的成分作为配合的酸的技术启示；（2）本申请的用途为防止粘连而非止血，对比文件2暗示了在制成防止粘连用医药组合物时酸成分越多止血性越好，因此基于对比文件2，本领域技术人员不存在大量配合酸成分的动机。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1．关于审查文本
本复审请求审查决定的审查文本是：2014年5月22日提交的针对原始提交的国际申请的中文译文的说明书第1-223段、说明书附图图1-图5、说明书摘要；以及2017年8月8日提交的权利要求第1-7项。
2. 关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果发明是所属技术领域的技术人员在现有技术的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验可以得到的，则该发明是显而易见的，也就不具有突出的实质性特点，因而不具备创造性。
权利要求1请求保护一种粉末状的医药组合物用于制备防止粘连用的医药组合物的用途，对比文件2公开了一种凝胶组合物防粘连和止血的用途（说明书第[0002]段），该凝胶组合物包括多元酸PA、聚亚烷基氧化物PO和阳离子；离子化或非离子化的交联凝胶的制备方法为：以干燥形式或在水溶液中混合多元酸、聚亚烷基氧化物，再添加含有阳离子的溶液从而使多元酸、聚亚烷基氧化物和阳离子之间形成交联（说明书第[0024]段）；其中多元酸可以为任意种类的生物相容性多元酸，例如藻酸盐、果胶等（说明书第[0089]段）；可以选用的聚亚烷基氧化物有许多种，例如聚乙二醇PEG等（说明书第[0060]、[0090]、[0091]段）；阳离子可以来自元素周期表中的不同族，Fe3 等三价阳离子较Ca2 、Mg2 、Mn2 或Zn2 等二价阳离子能提供更强的交联，但也可以使用其他阳离子，与该阳离子配合的阴离子可以为任何生物相容的离子，比如Cl-、PO42-、HPO3-、CO32-、HCO3-、SO42-，也可以为有机聚阴离子，如柠檬酸根、草酸根、醋酸根（说明书第[0096]-[0097]段）；使用凝胶组合物的手术类型不受限制，凝胶可以通过内诊镜置于所需的地点（说明书第[0104]段）；该凝胶可以在使用前消毒、储存（说明书第[0024]段）。
权利要求1与对比文件2的区别特征在于：权利要求1限定该医药组合物中所含的由酸与2价金属形成的盐为难溶于水的盐，并且还含有(D)葡糖酸-δ-内酯，此外，该医药组合物为粉末状、在使用时在水性溶剂中混合使用。
关于上述区别特征，对比文件2公开了可选的盐的阳离子与阴离子，其中包括选自有机酸和无机酸中的至少1种酸与2价金属的难溶于水的盐的选择；如本领域所公知，藻酸、藻酸盐、果胶等胶凝剂通过与多价阳离子反应形成交联，例如海藻酸钠与钙离子交联形成网状结构而形成凝胶状态，在此过程中，多价阳离子的加入方式将明显影响最终形成凝胶的性质，例如在海藻酸钠与钙离子的交联中，如果钙离子加入太快，将形成不均匀凝胶，结构失去连续性，而使用慢速控制溶解的钙盐则可以得到较均匀的凝胶（例如参见《药用高分子材料》，姚日生主编，化学工业出版社，2003年8月，第142、143页）；希望以适当的速度获得均匀的凝胶为本领域的常规技术诉求，因而在上述公知常识的教导下，本领域技术人员容易想到采用适当手段控制阳离子在凝胶制备体系中的出现速度和量，例如以难溶于水的盐的形式提供对比文件2所述阳离子与阴离子、同时配合能够促使该难溶于水的盐缓慢释放阳离子的酸共同使用，由此可以控制阳离子从盐中的释放速度、进而控制阳离子与胶凝剂的交联速度与程度；葡糖酸-δ-内酯为本领域公知的于水中缓慢水解产生酸的物质，并且也为无毒的可用于食品中的物质，本领域通用教科书中也提及了藻酸盐-碳酸钙-葡萄糖内酯GDL（葡糖酸-δ-内酯的别称）体系形成的凝胶在压缩强度、交联比率和均匀程度方面都明显提高（例如参见《组织工程学原理与技术》，金岩主编，第四军医大学出版社，2004年6月，第116页），因而本领域技术人员容易想到在对比文件2所述凝胶组合物中进一步加入葡糖酸-δ-内酯作为调节阳离子释放速度的物质；此外，对比文件2还公开了其所述组合物的特定实施方式中，更多的酸性组分可提供更好的止血性能（说明书第[0024]段），其所述凝胶组合物的pH值低于7，此外，pH值4.1时可以获得生物粘附性、止血性与防粘连等性能之间的良好平衡（说明书第[0072]段），pH值降低有助于止血性的提高（说明书第[0099]段），可见在对比文件2所述凝胶组合物中加入能水解为酸的葡糖酸-δ-内酯也并不违背对比文件2的教导和构思。
如上所述，对比文件2所述凝胶的制备方法为以干燥形式或在水溶液中混合多元酸、聚亚烷基氧化物，再添加含有阳离子的溶液从而使多元酸、聚亚烷基氧化物和阳离子之间形成交联（说明书第[0024]段）；显然该含阳离子的溶液通常是通过将相应的盐溶于水性溶剂中制备而成，因此本领域技术人员很容易想到将对比文件2中的多元酸、聚亚烷基氧化物与含有该阳离子的盐以固体形式例如粉末状混合，之后再加入水性溶剂，也可以发生交联得到相应的凝胶。因此，基于方便使用、存储等原因，本领域技术人员有动机将该组合物以固体形式例如粉末状提供，在使用时再加入水性溶剂。
因此，本领域技术人员在对比文件2的基础上结合本领域的常规技术手段，得到权利要求1要求保护的技术方案是显而易见的，因此权利要求1要求保护的技术方案不具备突出的实质性特点，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-4分别限定了权利要求1中A、B成分的具体物质。如上所述，对比文件2已公开了多元酸可以为藻酸盐、果胶等，阳离子可以为钙离子等，配合该阳离子使用的阴离子可以为磷酸氢根等，也可以为有机聚阴离子。在此基础上，本领域技术人员很容易选用与藻酸盐性质类似的藻酸作为该多元酸，以及选择常见的葡糖酸根作为该有机聚阴离子；
权利要求5和6分别限定对权利要求1中的C成分聚乙二醇作了进一步限定，对比文件2（说明书第[0062]段）公开了聚乙二醇分子量约200-5000D。考虑到聚乙二醇分子量对其溶解性能的影响和凝胶化需求，本领域技术人员能够合理控制乙二醇的分子量。
权利要求7限定了权利要求1中B成分与D成分的重量份，基于上述对权利要求1的评述，本领域技术人员有动机加入D成分葡糖酸-δ-内酯以控制金属离子的释放，因而本领域技术人员可以根据该金属离子的具体种类、对凝胶形成速度、均匀程度等方面的要求控制二者各自的重量份。
因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3. 关于复审请求人的意见
关于复审请求人的上述意见，合议组认为：
（1）如上述对权利要求1的评述，本领域的公知常识教导了在藻酸、藻酸盐、果胶等胶凝剂与多价阳离子反应形成凝胶状态的过程中，以慢速控制多价阳离子盐的溶解有助于得到均匀的凝胶，希望以适当的速度获得均匀的凝胶为本领域的常规技术诉求，葡糖酸-δ-内酯为本领域公知的于水中缓慢水解产生酸的物质，并且也为无毒的可用于食品中的物质，加之藻酸盐-碳酸钙-葡萄糖内酯GDL（葡糖酸-δ-内酯的别称）体系形成的凝胶在压缩强度、交联比率和均匀程度方面都明显提高，综合上述公知常识的教导，本领域技术人员有动机在对比文件2所述凝胶组合物中进一步添加葡糖酸-δ-内酯，以控制多价阳离子盐的溶解从而获得均匀、并且压缩强度、交联比率更高的凝胶。
（2）除了防粘连外，本申请的另一目的是止血（例如参见本申请说明书第[0012]、[0014]段），根据本申请说明书的记载，两种性能对组分的要求并不存在非此即彼的关系，对比文件2所述凝胶组合物也用于防粘连和止血。对比文件2公开了更多的酸性组分可提供更好的止血性能（说明书第[0024]段），pH值4.1时可以获得生物粘附性、止血性与防粘连等性能之间的良好平衡（说明书第[0072]段），pH值降低有助于止血性的提高（说明书第[0099]段）。可见，对比文件2明确教导了酸性有助于止血性提高，并且特定的酸性有助于获得止血性与防粘连之间的良好平衡。因此在如上所述本领域技术人员为获得均匀、并且压缩强度、交联比率更高的凝胶而添加葡糖酸-δ-内酯时，自然会意识到添加的酸性物质葡糖酸-δ-内酯并不违背对比文件2的教导与构思，同时也会基于对凝胶组合物止血性与防粘连性能的需求调整其添加量。
因此，复审请求人的意见不能证明本申请具备创造性。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下复审请求审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年11月16日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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