发明创造名称：一种超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法
外观设计名称：
决定号：192433
决定日：2019-10-16
委内编号：1F274150
优先权日：
申请（专利）号：201610218885.1
申请日：2016-04-08
复审请求人：华南理工大学 广州元大生物科技发展有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张恺佳
合议组组长：豆波建
参审员：张婷
国际分类号：A61K9/51,A61K47/38,A61K47/42,A61K47/24,A61K47/28,A61K47/34,A61K47/32,A61K31/122,A61P39/06,A61P35/00,A61P37/04,A61P9/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果要求保护的发明相对于最接近的现有技术所公开的技术方案存在区别特征，现有技术没有给出将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则要求保护的发明相对于该最接近的现有技术而言是非显而易见的，具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201610218885.1，名称为“一种超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法”的发明专利申请。申请人为华南理工大学和广州元大生物科技发展有限公司。本申请的申请日为2016年04月08日，公开日为2016年07月20日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年11月01日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-5不符合专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为申请日提交的说明书摘要、说明书第1-59段、摘要附图、说明书附图图1-3；2018年09月18日提交的权利要求第1-5项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法，其特征在于，将虾青素和载体材料加入有机溶剂中，配成虾青素溶液；以超临界二氧化碳为反溶剂，采用高压泵将反溶剂以恒定的流速连续引入沉降釜中，当沉降釜中的温度为30℃-45℃，压力为80bar-130bar时，用另一高压泵将虾青素溶液喷入沉降釜中，析出药物球形颗粒；所述有机溶剂为DCM、DMSO和AC中的一种或多种；
所述虾青素溶液中载体材料的浓度为3mg/ml-15mg/ml；
所述载体材料为乙基纤维素、玉米醇溶蛋白、壳聚糖、大豆卵磷脂、胆固醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、左旋聚乳酸、聚酰胺和聚甲基丙烯酸甲酯中的一种或多种；
所述药物球形颗粒的药物被包埋在载体材料内部，微球粒径为100-1000nm。
2. 根据权利要求1所述的超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法，其特征在于，所述采用高压泵将反溶剂以恒定的流速连续引入沉降釜中时，超临界二氧化碳流速为15g/min-25g/min。
3. 根据权利要求1所述的超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法，其特征在于，所述用另一高压泵将虾青素溶液喷入沉降釜中时，虾青素溶液喷入流速为0.3ml/min-2.0ml/min。
4. 根据权利要求1或3所述的超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法，其特征在于，所述虾青素溶液中虾青素的浓度为0.5mg/ml-1.1mg/ml。
5. 根据权利要求1所述的超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法，其特征在于，所述有机溶剂中AC和DCM的体积比为0-1:1；DMSO和DCM的体积比为2:1-1:3。”
驳回决定认为：对比文件1（“Encapsulation of astaxanthin from Haematococcus pluvialis in PHBV by means of SEDS technique using supercritical CO2”, Francisco R.S. Machado Jr, et al. Industrial Crops and Products, 第54卷，第17-21页，公开日2014年01月28日）实际公开了一种超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法。权利要求1与对比文件1的区别在于权利要求1中所用的载体材料不同；权利要求1中虾青素溶液中载体材料的浓度不同。本发明实际解决的技术问题是提供一种类似的虾青素缓释微球制剂的方法。在对比文件1的基础上，结合对比文件1和本领域公知常识中关于载体材料及其浓度的教导，从而得到权利要求1的方案对本领域技术人员来说是显而易见的，该方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，因而不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。同理，从属权利要求2、3同样不具备创造性，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。从属权利要求4、5也是通过进一步的常规选择可以显而易见的得到的，也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
申请人华南理工大学和广州元大生物科技发展有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2019年02月18日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了修改的权利要求书，共1页4项。复审请求人认为：对比文件1不能启发本领域技术人员基于超临界溶析技术实现低浓度虾青素的装封。对比文件1中教导了当虾青素浓度为10mg/ml时包封率最高，在固定载体材料浓度的情况下，通过加大虾青素浓度来弥补超临界CO2萃取造成的损失。而本申请虾青素浓度为0.5mg/ml-1.1mg/ml，首次实现在虾青素非常低的浓度下实现了较高的包封率和稳定性，克服了技术偏见。低浓度虾青素溶液直接包埋可以节省巨大生产成本，且虾青素应用过程中添加量要求很低，无需过高的载药量。本申请的载体材料为左旋聚乳酸，比对比文件1的PHBV有明显成本优势。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法，其特征在于，将虾青素和载体材料加入有机溶剂中，配成虾青素溶液；以超临界二氧化碳为反溶剂，采用高压泵将反溶剂以恒定的流速连续引入沉降釜中，当沉降釜中的温度为30℃-45℃，压力为80bar-130bar时，用另一高压泵将虾青素溶液喷入沉降釜中，析出药物球形颗粒；所述有机溶剂为DCM、DMSO和AC中的一种或多种；
所述虾青素溶液中载体材料的浓度为3mg/ml-15mg/ml；所述虾青素溶液中虾青素的浓度为0.5mg/ml-1.1mg/ml；
所述载体材料为左旋聚乳酸；
所述药物球形颗粒的药物被包埋在载体材料内部，微球粒径为100-1000nm。
2. 根据权利要求1所述的超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法，其特征在于，所述采用高压泵将反溶剂以恒定的流速连续引入沉降釜中时，超临界二氧化碳流速为15g/min-25g/min。
3. 根据权利要求1所述的超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法，其特征在于，所述用另一高压泵将虾青素溶液喷入沉降釜中时，虾青素溶液喷入流速为0.3ml/min-2.0ml/min。
4. 根据权利要求1所述的超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法，其特征在于，所述有机溶剂中AC和DCM的体积比为0-1:1；DMSO和DCM的体积比为2:1-1:3。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年02月22日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，从该申请说明书中的实验数据来看，权利要求1中涵盖的部分技术方案并不能证明请求人声称的效果；该申请实施例3中采用与实施例4相同的溶剂、相同的载体，且二氧化碳注入沉降釜中的流速、沉降釜压力均相同，实施例3-4的主要区别在于载体材料含量不同、高压泵将混合溶剂通入沉降釜的速率不同，而从实施例1-2可知晓载体的含量对包封率并没有非常大的影响，故从实施例1-4中可以推测出实施例3中包封率过低可能是混合溶液被通入沉降釜中的速率造成的，而该申请权利要求1中并未对速率进行限定，故根据说明书实施例中的内容本领域技术人员不能确定权利要求1中的技术方案均可带来包封率较好的技术效果。此外，从说明书实施例1-2可推断出载体材料的含量越大则制备的缓释微球粒径越大，但是实施例3-4中的载体材料增多反而粒径非常小，实施例1（粒径786.2）、实施例2（粒径960.6）与实施例3（粒径218.6）、实施例4(粒径267.2)中的载体粒径差别极大，实施例1-2、实施例3-4的主要区别是溶解虾青素的溶剂不同，可见有机溶剂的组成对粒径有较大影响，而权利要求1仅限定了有机溶剂是DCM、DMSO、AC中的一种或多种，故请求人的意见陈述不具有说服力，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
复审请求人于2019年10月09日提交了意见陈述书，并提交了经修改的权利要求书，共1页3项，新修改的权利要求书如下：
“1. 一种超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法，其特征在于，将虾青素和载体材料加入有机溶剂中，配成虾青素溶液；以超临界二氧化碳为反溶剂，采用高压泵将反溶剂以恒定的流速连续引入沉降釜中，当沉降釜中的温度为30℃-45℃，压力为80bar-130bar时，用另一高压泵将虾青素溶液喷入沉降釜中，析出药物球形颗粒；所述有机溶剂为体积比1:3的DMSO和DCM混合溶剂；
所述虾青素溶液中载体材料的浓度为3mg/ml-15mg/ml；所述虾青素溶液中虾青素的浓度为0.5mg/ml-1.1mg/ml；
所述载体材料为左旋聚乳酸；
所述药物球形颗粒的药物被包埋在载体材料内部，微球粒径为100-1000nm。
2. 根据权利要求1所述的超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法，其特征在于，所述采用高压泵将反溶剂以恒定的流速连续引入沉降釜中时，超临界二氧化碳流速为15g/min-25g/min。
3. 根据权利要求1所述的超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法，其特征在于，所述用另一高压泵将虾青素溶液喷入沉降釜中时，虾青素溶液喷入流速为0.3ml/min-2.0ml/min。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
在复审程序中，复审请求人于2019年02月18日提交了经修改的权利要求书，共1页4项；又于2019年10月09日提交了经修改的权利要求书，共1页3项，经审查，所作的修改均符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定，因此本决定针对的文本为：申请日2016年04月08日提交的说明书摘要、说明书第1-59段、摘要附图、说明书附图图1-3；2019年10月09日提交的权利要求第1-3项。
关于创造性
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果要求保护的发明相对于最接近的现有技术所公开的技术方案存在区别特征，现有技术没有给出将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则要求保护的发明相对于该最接近的现有技术而言是非显而易见的，具备创造性。
具体到本案，权利要求1请求保护一种超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法。对比文件1公开了一种通过SEDS（超临界流体）技术将提取自红球藻中的虾青素包裹于共聚物PHBV（即3-羟基丁酸酯和3-羟基戊酸酯的共聚物，载体的下位概念）中的方法，该方法以二氯甲烷为有机溶剂，虾青素和PHBV的共沉淀实验中的参数为：80-100bar（落入权利要求1的数值范围），PHBV在有机溶剂中的浓度为20mg/mL，308K（约为35℃）（落入权利要求1的数值范围）下保持恒温，溶液流速为1mL/min，反溶剂的流速为20mL/min；沉降实验的设备与本课题组之前的工作（“Phase behavior and process parameters effects on the characteristics of precipitated theophylline using carbon dioxide as antisolvent”, Elton Franceschi, et al. J. of Supercritical Fluids, 2008年第44卷，第8-20页）中的相同（参见摘要；第18页右栏第2.4小节）。对该文章中第2.4小节提到的在先文件进行分析，其公开的超临界流体技术沉降方法为：分别采用HPLC液体泵运送二氧化碳和有机溶液至沉降室（即沉降釜）……实验步骤起始于将二氧化碳充满沉降室至8MPa，反溶剂的流速通过V5、V6控制，并通过注射泵进行监控。当温度、压力和反溶剂流速稳定后，有机溶液被加入到沉降室……待溶液递送完毕后，关闭流速，继续通入二氧化碳以干燥沉降室中沉降的颗粒……在合适的条件下收集沉降颗粒（参见第18页右栏第2.4小节）。
从对比文件1图1中可看出其所制备的虾青素微粒为球形，可见从沉降釜中析出的为药物球形颗粒，且沉淀过程中以二氧化碳为反溶剂，虾青素和载体材料为溶解在有机溶剂二氯甲烷中。此外，对比文件1还公开PHBV是一种广泛使用的囊化材料，由于其具有控制药物在生物体中释放的性能，其可给予类胡萝卜素化合物和药物保护和控释作用；所制备的虾青素-PHBV微球的平均粒径为128-265nm（落入权利要求1的数值范围），包封率可达48.25%（参见第17页右栏最后一段；表1）。由此，对比文件1实际公开了一种超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法。权利要求1与对比文件1的区别在于权利要求1中所用的载体材料不同，浓度也不同；权利要求1中虾青素溶液浓度低于对比文件1；权利要求1中有机溶剂的种类和比例均不同于对比文件1。基于上述区别所能达到的技术效果，本发明实际解决的技术问题是提供一种高包封率的虾青素缓释微球制剂的方法。在对比文件1中，虾青素浓度为10mg/ml时包封率最高，高于虾青素浓度为8mg/ml和5mg/ml时的包封率，且对比文件1中即使是虾青素浓度为10mg/ml时包封率最高，也只有48.25%，而当虾青素浓度降低时，例如5mg/ml时，包封率已低至20.93%。本申请权利要求1的技术方案对载体特定选择为左旋聚乳酸，有机溶剂特定选择为体积比1:3的DMSO和DCM混合溶剂。说明书实施例4对上述选择特定载体和特定混合溶剂的技术方案的技术效果进行了实验，测得获得的包封率为82.25%，明显高于对比文件1中包封率最高的技术方案所获得的包封率。在对比文件1的基础上，本领域技术人员没有理由预期使用比对比文件1更低浓度的虾青素浓度，例如本申请权利要求所限定的0.5mg/ml-1.1mg/ml，通过载体、有机溶剂的种类和比例等特定选择，可以获得显著更高的包封率，也没有证据显示本领域的公知常识对此进行了教导。因此，对比文件1和本领域的常识均未教导将上述区别特征应用到对比文件1的技术方案中可以获得明显高于对比文件1包封率的虾青素缓释微球。因此，驳回决定中所述的权利要求1相对于对比文件1不具有创造性的理由不成立。基于同样的理由，从属权利要求2-3相对于对比文件1不具有创造性的理由也不成立。
3、前置审查意见还认为：权利要求1中并未对混合溶液被通入沉降釜中的速率进行限定，故根据说明书实施例中的内容本领域技术人员不能确定权利要求1中的技术方案均可带来包封率较好的技术效果。
对此，合议组认为：该前置意见是针对创造性进行评价的，对比文件1已经公开了混合溶液被通入沉降釜中的速率为1ml/min，该特征并不构成权利要求1与对比文件1的区别技术特征，而对于显而易见性的判断是需要基于区别技术特征进行的。如前述，权利要求1与对比文件1的区别技术特征为，权利要求1中所用的载体材料不同，浓度也不同；权利要求1中虾青素溶液浓度低于对比文件1；权利要求1中有机溶剂的种类和比例均不同于对比文件1。在对比文件1的基础上，当想要解决提供一种高包封率的虾青素缓释微球制剂的方法的问题时，现有技术中并未给出将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决该问题的启示，因此，在对比文件1的基础上获得权利要求1的技术方案是非显而易见的。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年11月01日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本决定所正对的文本基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
