发明创造名称：一种5-溴异二氢吲哚盐酸盐的制备方法
外观设计名称：
决定号：192383
决定日：2019-10-16
委内编号：1F262709
优先权日：
申请（专利）号：201710874394.7
申请日：2017-09-25
复审请求人：上海馨远医药科技有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：李雪莹
合议组组长：欧存
参审员：沙磊
国际分类号：C07D209/44
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201710874394.7，名称为“一种5-溴异二氢吲哚盐酸盐的制备方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为上海馨远医药科技有限公司。本申请的申请日为2017年09月25日，公开日为2017年12月15日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年08月03日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-20不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为申请日提交的说明书摘要、说明书第1-74段；2018年06月14日提交的权利要求第1-20项。驳回决定针对的权利要求书如下：
“1. 一种5-溴异二氢吲哚盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)5-溴-2-甲基苯甲酸与醇发生酯化反应得到5-溴-2-甲基苯甲酸酯，反应式如下：
(2)步骤(1)得到的5-溴-2-甲基苯甲酸酯与N-溴代琥珀酰亚胺反应得到式I所示的化合物，反应式如下：
(3)步骤(2)得到的式I所示的化合物于甲醇中，在氨水作用下发生闭环反应，得到式II所示的化合物，反应式如下：
(4)步骤(3)所述式II所示的化合物与硼烷反应，而后加入盐酸进行反应得到5-溴异二氢吲哚盐酸盐，反应式如下：
其中，R为烷基；
步骤(3)所述闭环反应的温度为60-80℃，步骤(3)所述闭环反应的时间为5-20小时，步骤(4)所述式II所示的化合物与硼烷的摩尔比为1:(2-4)。
……
20. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述5-溴异二氢吲哚盐酸盐的制备方法具体包括以下步骤： ……。”
驳回决定认为，1）权利要求1请求保护一种5-溴异二氢吲哚盐酸盐的制备方法。将权利要求1请求保护的制备方法与对比文件1(WO2008079277A1，公开日2008年07月03日)公开的方法相比，区别在于产物中溴的取代位置稍有不同，相应地，其原料以及各个步骤中的中间体的溴取代位置也不同，并且两者闭环反应的溶剂、温度和反应时间以及硼烷与底物的摩尔比不同。由于无法比较两者还原和成盐反应的收率，仅比较前三步反应收率，本申请相对于对比文件1并未取得收率高的技术效果。可以确定本申请实际解决的技术问题是提供一种新的5-溴异二氢吲哚盐酸盐的制备方法。然而，对比文件1公开的反应路线中苯环上的溴原子并不是反应位点，其始终均不参与反应，因此为了得到一种类似的溴代异二氢吲哚盐酸盐的制备方法，本领域技术人员容易想到可采用5位溴取代的5-溴-2-甲基苯甲酸为原料经过相同的路线制备得到5-溴异二氢吲哚盐酸盐，而各个步骤中间体的结构也是本领域技术人员根据合成路线容易确定的，此外，甲醇为本领域常用的反应溶剂，而具体的闭环反应温度和时间以及硼烷与底物的摩尔比也是本领域技术人员经过有限的试验容易确定的。因此在对比文件1的基础上结合本领域的常规手段得到权利要求1的制备方法对于本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。2）权利要求2-20直接或间接引用权利要求1，其分别限定各个步骤的具体操作和条件。对比文件1已经公开了大部分步骤1-2的反应条件和部分步骤3-4的条件，而在对比文件1公开的上述路线和制备方法步骤条件的基础上，具体的反应温度、时间、溶剂、氨水浓度、投料比用量等条件都是本领域技术人员经过有限的试验容易确定的。在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-20也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
申请人上海馨远医药科技有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年09月26日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书修改替换页（共16项）。相对于驳回决定所依据的文本，将权利要求7、8、13、17的特征并入权利要求1，删除所述权利要求，并修改了权利要求的编号和引用关系。复审请求人认为：①权利要求1限定的产物、原料和各个步骤中的中间体的溴取代位置与对比文件l不同。本申请利用所述原料，解决了可以在60-80℃进行关环产生所述5-溴异二氢吲哚盐酸盐的问题，而对比文件l并没有使用这种原料，也没有给出如何解决这样的技术问题的任何技术启示。不同溴取代位置的产物对于其后续应用和开发目的均不同，针对对比文件1的发明目的，并没有理由将其发挥性能很好的产物进行结构上改进的动机，也并不能预测到应该对结构中哪些位置进行改进，没有动机来制备本申请所述5-溴异二氢吲哚盐酸盐，未解决本申请所述技术问题。②本申请的合成路线中对反应物的结构具有一定的选择性，如果选择苯环上溴和酯基为对位结构的化合物则不能在所述条件下关环，因此不同溴代位置的原料并不是都能完成关环反应的。③在小分子化合物的合成过程中，由于分子本身就比较小，其官能团的改变会对化合物本身性能产生比较大的影响，不同的制备原料由于基团位置的不同会导致其基团间的彼此影响程度不同，而且也会导致结构上不同位置的活性情况发生改变，导致各个位置电子云密度以及空间效应均会产生差异。④本申请反应条件的配合是非显而易见的，修改后的权利要求1限定了底物与硼烷摩尔比为1:2-3，而对比文件1的比例为1:7，可见本申请由于结构不同，导致其硼烷不需那么高的比例。复审请求时修改的权利要求1如下：
“1. 一种5-溴异二氢吲哚盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
……
步骤(1)所述反应为室温搅拌1-5小时，然后加热回流1-5个小时，步骤(2)所述5-溴-2-甲基苯甲酸酯与N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1∶(1-1.5)，步骤(2)所述反应在回流下进行，步骤(3)所述闭环反应的温度为60-80℃，步骤(3)所述闭环反应的时间为5-20小时，步骤(4)所述式II所示的化合物与 硼烷的摩尔比为1∶(2-4)，步骤(4)所述式II所示的化合物与硼烷反应为在室温下搅拌1-8小时，然后加热回流1-5小时。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年10月22日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年05月08日向复审请求人发出复审通知书，指出：本申请权利要求1请求保护的制备方法与对比文件1公开的方法相比，区别在于产物中溴的取代位置不同，相应地，所使用的原料和各个步骤的中间体的溴取代位置也不同；并且酯化反应时间、闭环反应的溶剂、温度，以及步骤（4）原料用量比、反应时间不同。从目前的证据可以看出，本申请相对于对比文件1并未取得收率高的技术效果或其他技术效果。可以确定本申请实际解决的技术问题是制备获得5-溴异二氢吲哚盐酸盐。5-溴异二氢吲哚盐酸盐为已知化合物，为了制备获得已知化合物，本领域技术人员有动机和能力从现有技术相同或结构类似化合物的制备中寻找技术启示，并且必然根据目标产物的结构调整和确定所使用的原料和中间体。对比文件1公开的反应路线中苯环上的溴原子并不是反应位点，其始终均不参与反应，为了制备获得结构类似的溴代异二氢吲哚盐酸盐的制备方法，本领域技术人员容易想到采用对比文件1的反应路线，并根据产物的结构和反应路线确定各个步骤原料和中间体的结构。另外，根据原料的溶解性在对比文件1教导下选择极性相似的溶剂，以及根据实际情况利用常规实验手段适当调整反应温度和时间、以及根据理论用量比结合原料可及性和成本等因素调整原料用量比无需付出创造性劳动。因此，本领域技术人员在对比文件1的基础上得到权利要求1的制备方法是显而易见的，权利要求1不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，从属权利要求2-16也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
复审请求人于2019年06月21 日提交了意见陈述书和修改后的权利要求书替换页（共15项），相对于复审请求时提交的文本，将权利要求14的特征“步骤(4)所述盐酸与式II所示的化合物的摩尔比为1∶(1.5-2.5)”补入权利要求1，并删除了权利要求14，将权利要求6中“优选”修改为“为”，并调整了权利要求的编号。
修改后的权利要求书如下：
“1. 一种5-溴异二氢吲哚盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)5-溴-2-甲基苯甲酸与醇发生酯化反应得到5-溴-2-甲基苯甲酸酯，反应式如下：
(2)步骤(1)得到的5-溴-2-甲基苯甲酸酯与N-溴代琥珀酰亚胺反应得到式I所示的化合物，反应式如下：
(3)步骤(2)得到的式I所示的化合物于甲醇中，在氨水作用下发生闭环反应，得到式II所示的化合物，反应式如下：
(4)步骤(3)所述式II所示的化合物与硼烷反应，而后加入盐酸进行反应得到5-溴异二氢吲哚盐酸盐，反应式如下：
其中，R为烷基；
步骤(1)所述反应为室温搅拌1-5小时，然后加热回流1-5个小时，步骤(2)所述5-溴-2-甲基苯甲酸酯与N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1∶(1-1.5)，步骤(2)所述反应在回流下进行，步骤(3)所述闭环反应的温度为60-80℃，步骤(3)所述闭环反应的时间为5-20小时，步骤(4)所述式II所示的化合物与 硼烷的摩尔比为1∶(2-4)，步骤(4)所述盐酸与式II所示的化合物的摩尔比为1∶(1.5-2.5)，步骤(4)所述式II所示的化合物与硼烷反应为在室温下搅拌1-8小时，然后加热回流1-5小时。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R为C1-C5烷基。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述醇为碳原子数为1-5的醇。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，相对于100g 5-溴-2-甲基苯甲酸，所述醇的用量为0.1-1L。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述酯化反应在酸存在下进行。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述酸为浓硫酸。
7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应在催化剂存在下进行。
8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为过氧化苯甲酰。
9. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂与5-溴-2-甲基苯甲酸酯的摩尔比为1∶(5-10)。
10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应的溶剂为四氯化碳和/或三氯甲烷。
11. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应的时间为1-8小时。
12. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，相对于100g式I所示的化合物，所述甲醇的用量为100-400mL。
13. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述氨 水为浓度25％的氨水，相对于100g式I所示的化合物，所述氨水的用量为1-3L。
14. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中加入盐酸进行反应为室温搅拌1-5小时，然后回流1-5小时。
15. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述5-溴异二氢吲哚盐酸盐的制备方法具体包括以下步骤：
(1)在酸存在下，5-溴-2-甲基苯甲酸与醇发生酯化反应得到5-溴-2-甲基苯甲酸酯，相对于100g 5-溴-2-甲基苯甲酸，所述醇的用量为0.1-1L，所述反应为室温搅拌1-5小时，然后加热回流1-5个小时；
(2)在催化剂存在下，步骤(1)得到的5-溴-2-甲基苯甲酸酯与N-溴代琥珀酰亚胺以摩尔比为1∶(1-1.5)回流反应1-8小时，得到式I所示的化合物，所述催化剂与5-溴-2-甲基苯甲酸酯的摩尔比为1∶(5-10)；
(3)步骤(2)得到的式I所示的化合物于甲醇中，在氨水作用下，于60-80℃发生闭环反应5-20小时，得到式II所示的化合物，相对于100g式I所示的化合物，所述甲醇的用量为100-400mL；所述氨水为浓度25％的氨水，相对于100g式I所示的化合物，所述氨水的用量为1-3L；
(4)步骤(3)所述式II所示的化合物与硼烷以摩尔比为1∶(2-4)在在室温下搅拌1-8小时，然后加热回流1-5小时，而后加入盐酸，所述盐酸与式II所示的化合物的摩尔比为1∶(1.5-2.5)，室温搅拌1-5小时，然后回流1-5小时，得到5-溴异二氢吲哚盐酸盐。”
复审请求人再次强调了复审请求书中陈述的观点，并提出：权利要求1相对于对比文件1，至少存在产物、原料和各个步骤中的中间体的溴取代位置、闭环反应的溶剂、温度和时间不同，并且步骤（4）式II化合物与硼烷的摩尔比为1：（2-4），盐酸与式11所示的化合物的摩尔比为1：（1．5-2．5），而对比文件1还原底物与硼烷的摩尔比为1：7。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年06月21日提交了权利要求书修改替换页，经审查，复审请求人对申请文件的修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定针对的文本是复审请求人于2019年06月21日提交的权利要求第1-15项，申请日提交的说明书摘要、说明书第1-74段。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，则该发明不具备创造性。
就本申请而言，权利要求1请求保护一种5-溴异二氢吲哚盐酸盐的制备方法，其限定了4个步骤（具体技术方案请参见案由部分）。
对比文件1公开了如下制备方法：
其中，室温下将浓硫酸1mL加入到3-溴-2-甲基苯甲酸（27.9mmol）的甲醇（60mL）溶液中，反应混合物回流搅拌过夜，后处理得到3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯，收率95%；3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯（26.6mmol）、过氧化苯甲酰（2.7mmol）和NBS（32mmol）在苯中的悬浮液搅拌回流5小时，后处理得到3-溴-2-溴甲基苯甲酸甲酯，收率100%；室温下，向3-溴-2-溴甲基苯甲酸甲酯（27mmol）的THF（100mmol）溶液中滴加氨水（9mL），搅拌过夜，用30mL水稀释，后处理得到4-溴异吲哚啉酮，收率91%；0℃下，向4-溴异吲哚啉酮（4mmol）的THF（8mL）溶液中加入硼烷-DMSO（2M，溶于14mL THF中），反应混合物回流搅拌过夜，冷却至0℃，缓慢加入甲醇（2mL）和3N盐酸淬灭反应，回流搅拌3小时，得到4-溴异二氢吲哚盐酸盐。后浓缩，再加水，采用4N氢氧化钠调节pH大于9，后处理得到4-溴异二氢吲哚。(参见对比文件1说明书第0163-0166段)。经计算，溴化反应中底物与NBS的投料摩尔比为26.6mmol： 32mmol =1:1.2，还原反应中4-溴异吲哚啉酮与硼烷-DMSO摩尔比为1:7。
本申请权利要求1请求保护的制备方法与对比文件1公开的上述方法相比，区别在于产物中溴的取代位置不同，相应地，所使用的原料和各个步骤的中间体的溴取代位置也不同；并且酯化反应时间、闭环反应的溶剂、温度，以及步骤（4）原料用量比、反应时间不同。
本申请说明书第0008、0020和0048段声称，“本申请路线简单、不产生大量废水、易于操作、收率高”。说明书中记载了实施例1-6，其中仅实施例1-3记载了前三步的反应收率，第一步反应收率为97%、95%和94%，第二步反应收率为83%、85%和80%，第三步反应收率为85%、83%和87%，均未记载第四步即还原和成盐反应的收率。由对比文件1公开的路线可以看出，其同样路线简单、不产生大量废水、易于操作，并且其三步反应收率分别为95%、100%和91%，因而从目前的证据可以看出，本申请相对于对比文件1并未取得收率高的技术效果或其他技术效果。
基于上述分析，可以确定本申请实际解决的技术问题是制备获得5-溴异二氢吲哚盐酸盐。
5-溴异二氢吲哚盐酸盐为已知化合物，为了制备获得已知化合物，本领域技术人员有动机和能力从现有技术相同或结构类似化合物的制备中寻找技术启示，并且必然根据目标产物的结构调整和确定所使用的原料和中间体。对比文件1公开的反应路线中苯环上的溴原子并不是反应位点，其始终均不参与反应，为了制备获得结构类似的溴代异二氢吲哚盐酸盐的制备方法，本领域技术人员容易想到采用对比文件1的反应路线，并根据产物的结构和反应路线确定各个步骤原料和中间体的结构。另外，根据原料的溶解性在对比文件1教导下选择极性相似的溶剂，以及根据实际情况利用常规实验手段适当调整反应温度和时间、以及根据理论用量比结合原料可及性和成本等因素调整原料用量比无需付出创造性劳动。
因此，本领域技术人员在对比文件1的基础上得到权利要求1的制备方法是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
从属权利要求2-15直接或间接引用了权利要求1，分别进一步限定了各个步骤的具体操作和条件。对比文件1公开了酯化采用甲醇，即R为甲基，酯化反应中底物投料27.9mmol，甲醇为60ml，经计算，相对于100g底物，醇的用量约为1L，催化剂为浓硫酸，酯化反应先在室温搅拌，再进行回流反应；对比文件1公开了溴化反应催化剂为过氧化苯甲酰，过氧化苯甲酰（2.7mmol）与3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯（26.6mmol）的摩尔比约为1:9.85、溶剂为苯，回流反应5h；闭环反应中3-溴-2-溴甲基苯甲酸甲酯（27mmol）的THF（100mmol）溶液中滴加氨水（9mL）；对比文件1公开的还原反应先在0℃搅拌再进行回流反应，盐酸成盐反应为回流3小时；可见，对比文件1教导了各步骤的具体操作和反应条件，根据前述同样的理由，本领域技术人员在其教导下经过有限实验确定相应的反应温度、时间、氨水浓度、反应原料用量比等无需付出创造性劳动。因此在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-15也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
对复审请求人相关意见（见案由部分）的评述
合议组认为，首先，发明是否具备创造性，应当基于所属技术领域的技术人员的知识和能力进行评价。本领域技术人员知晓申请日之前发明所属技术领域所有的普通技术知识，能够获知申请日之前的所有现有技术，并且具备在现有技术基础上进行合乎逻辑地分析推理和常规实验的能力。这就使得本领域技术人员不仅能够按照现有技术明确公开的技术方案实施，还能在技术问题的指引下去不同现有技术中寻找解决技术问题的技术手段。如本申请说明书第0002-0003段所述，本申请制备的目标产物为已知化合物，其为一种制备中间体，本领域技术人员存在获得该已知化合物的动机，为了获得已知化合物，本领域技术人员将会也有能力从类似化合物的制备中寻找技术启示，无需对比文件1明示该化合物。该中间体所制备出的最终产品的性能优劣也不是制备该已知中间体的方法的考虑因素。对比文件1给出了类似化合物的制备路线和详细反应条件，其目标产物与申请的目标产物的结构区别仅在于不属于反应位点的溴取代基的取代位置不同，虽然小分子化合物上的取代基改变是可能会对其电子效应和空间效应产生一定的影响，但是在环上的取代基均相同、仅仅是取代位置发生改变的情况下，其电子效应和空间效应即使发生改变，也并不会差异很大，本领域技术人员依据所掌握的普通技术知识可以预期该结构差别并不会实质性地导致反应路线无法实现。在此情形下，在对比文件1的基础上得到本申请的技术方案是显而易见的。其次，具体到关环反应，对比文件1公开了溴为酯基间位取代时的原料在很温和的室温下即可进行关环反应，本申请中溴同样在酯基间位，本领域技术人员能够预期本申请中溴在酯基间位的原料同样能进行关环反应。虽然本申请限定了关环反应温度为60-80℃且认为关环反应对反应物的结构有选择性，但是本申请仅是指出如果溴和酯基为对位结构无法在本申请的条件下关环，并没有提供证据表明现有技术中存在本申请涉及的溴和酯基为间位的化合物的关环反应不能进行的教导，即现有技术中并不存在阻碍本领域技术人员尝试利用对比文件1的关环反应制备本申请溴和酯基为间位的化合物的技术障碍；退一步说，即使在实际尝试中发现本申请的溴和酯基为间位的化合物在对比文件1的室温条件下并不能很快地关环，根据化学反应的一般原理，本领域技术人员也完全有动机通过升高反应温度等条件进行关环。再次，具体到步骤4，由于硼烷在室温下为气体，一般将其溶于溶剂中使用，但是在实际操作过程中由于试剂长期存放或者操作的原因，该溶剂中溶解的硼烷可能会挥发一部分，即浓度下降，并且一般而言使用硼烷的还原反应中过量的硼烷以及溶剂并不会对其反应产生影响，因此在使用时一般会过量加入，因此对比文件1虽然公开了加入2M硼烷溶液14ml，按照理论计算其摩尔量为0.028mol，但实际上其摩尔量可能是低于上述计算值的，即底物与硼烷的摩尔比并未达到1:7，此外，按照硼烷还原的反应机理，本领域技术人员也容易确定采用稍过量的硼烷即可完成反应，无需大大过量，即经过有限的试验即可确定底物与硼烷的摩尔比范围。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年08月03日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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