发明创造名称：抑制新生淋巴管生成的方法和药物
外观设计名称：
决定号：192158
决定日：2019-10-15
委内编号：1F258874
优先权日：2012-08-09
申请（专利）号：201310340853.5
申请日：2013-08-07
复审请求人：清华大学 北京普罗吉生物科技发展有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：陈矛
合议组组长：雷耀龙
参审员：孙镜沂
国际分类号：A61K45/00，A61K45/06，A61P29/00，A61P35/00，A61P37/06，A61P35/04
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：对比文件中公开的基于引证的参考文献概括得出的内容与所引证文献中的相应描述不一致，不影响该对比文件作为现有技术的效力。
全文：
本复审请求涉及申请号为201310340853.5，名称为“抑制新生淋巴管生成的方法和药物”的发明专利申请。申请人为清华大学、北京普罗吉生物科技发展有限公司。本申请的申请日为2013年08月07日，优先权日为2012年08月09日，公开日为2014年04月23日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月04日发出驳回决定，以权利要求1-9不符合专利法第22条第3款的规定为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：申请日2013年08月07日提交的说明书摘要、权利要求第1-9项、摘要附图、说明书附图图1.1、2.1-2.4、3.1-3.2、4.1-4.3、5.1-5.2、6.1、7.1-7.3、8.1-8.2、9.1、10.1-10.2、说明书第1-172、184-324段（即第1-15页、第17-25页）、2014年02月21日提交的说明书第173-183段（即第16页）。驳回决定中引用了如下对比文件：
对比文件1：姜大力等，“趋化因子CXCL12 及受体CXCR4在胃癌中的研究进展”，《中国病案》，第13卷第3期，第64-65页，公开日为2012年12月31日；
对比文件2：唐思锋等，“人直肠癌组织中CXCR4和VEGF-C表达及其与淋巴结转移之间关系的研究”，《中国现代普通外科进展》，第10卷第6期，第504-509页，公开日为2007年12月31日；
对比文件3：魏松锋，“HGF、CXCR-4、VEGF-D、VEGFR-3的表达与甲状腺乳头状癌临床及病理关系的研究”，《中国优秀硕士学位论文全文数据库医药卫生科技辑》，第6期，第E072-334页，公开日为2007年12月15日。
驳回决定认为：① 基于对比文件1公开的“CXCL12及受体CXCR4的过度表达可以增加肿瘤血管和淋巴管生成，促进肿瘤的生长与侵袭转移”，本领域的技术人员将CXCR4抑制剂和/或CXCL12抑制剂用于抑制新生淋巴管生成是显而易见的，因此权利要求1不具备创造性。② 对比文件1公开了在癌旁转移淋巴结中CXCL12和CXCR4的阳性表达率分别为94.4%和91.7%。CXCR4的阳性表达率与胃癌淋巴结转移、TNM分期和胃癌预后呈正相关（参见第64页第2节）。在此基础之上，本领域的技术人员将CXCR4抑制剂和/或CXCL12抑制剂用于抑制肿瘤患者中的肿瘤淋巴转移是显而易见的。因此权利要求4不具备创造性。③ 对比文件2教导了CXCR4 可能与VEGF-C在促进直肠癌的淋巴结转移方面存在相互协同促进作用，对比文件3公开了甲状腺乳头状癌HGF、VEGF-D、VEGFR-3及CXCR4的表达与肿瘤的颈部淋巴结转移正相关，针对甲状腺乳头状癌淋巴结转移环节进行预防和治疗具有可行性；VEGF-D促进PTC淋巴结转移的作用是多因素参与的，可能需趋化因子CXCR-4协同参与，共同促进肿瘤淋巴道转移，在对比文件1的基础上结合对比文件2-3的教导得到权利要求6是显而易见的。因此，权利要求6不具备创造性。进一步地，将CXCR4抑制剂和/或CXCL12抑制剂，以及VEGF-C抑制剂和/或VEGF-D抑制剂和/或VEGFR-3抑制剂进行制备成药物组合物或制成复合制剂的药盒用于抑制肿瘤患者中的肿瘤淋巴转移，对所属领域的技术人员是容易想到的，因此权利要求8-9不具备创造性。④ 权利要求2-3、5、7进一步限定的附加技术特征或者已经被对比文件1公开，或者是在对比文件1的基础上容易想到的，由于其所引用的权利要求不具备创造性，因此权利要求2-3、5、7也不具备创造性。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. CXCR4抑制剂和/或CXCL12抑制剂在制备用于抑制受试者中新生淋巴管生成的制剂中的用途。
2. 权利要求1的用途，其中所述CXCR4抑制剂选自：抗CXCR4抗体或其活性片段、CXCR4拮抗剂AMD3100，
所述CXCL12抑制剂选自：抗CXCL12抗体、CXCL12拮抗剂和竞争性结合CXCL12的CXCR4的可溶性片段。
3. 权利要求1或2的用途，其中所述受试者患有肿瘤、炎症和/或移植排斥反应。
4. CXCR4抑制剂和/或CXCL12抑制剂在制备用于抑制肿瘤患者中的肿瘤淋巴转移的药物中的用途。
5. 权利要求4的用途，其中所述CXCR4抑制剂选自：抗CXCR4抗体或其活性片段、CXCR4拮抗剂AMD3100，
所述CXCL12抑制剂选自：抗CXCL12抗体、CXCL12拮抗剂和竞争性结合CXCL12的CXCR4的可溶性片段。
6. (a)CXCR4抑制剂和/或CXCL12抑制剂，以及(b)VEGF-C抑制剂和/或VEGF-D抑制剂和/或VEGFR-3抑制剂在制备用于抑制肿瘤患者中的肿瘤淋巴转移的药物中的用途。
7. 权利要求6的用途，其中所述CXCR4抑制剂选自：抗CXCR4抗体或其活性片段、CXCR4拮抗剂AMD3100，
所述CXCL12抑制剂选自：抗CXCL12抗体、CXCL12拮抗剂和竞争性结合CXCL12的CXCR4的可溶性片段，所述VEGF-C抑制剂选自：抗VEGF-C抗体、VEGF-C拮抗剂和竞争性结合VEGF-C的VEGFR-3或VEGFR-2的可溶性片段，所述VEGF-D抑制剂选自：抗VEGF-D抗体、VEGF-D拮抗剂和竞争性结合VEGF-D的VEGFR-3或VEGFR-2的可溶性片段，所述VEGFR-3抑制剂选自：抗VEGFR-3抗体和抑制VEGFR-3酪氨酸激酶活性的拮抗剂。
8. 用于抑制肿瘤患者中的肿瘤淋巴转移的药物组合物，包括：
作为活性成分的：(a)CXCR4抑制剂和/或CXCL12抑制剂，和(b)VEGF-C抑制剂和/或VEGF-D抑制剂和/或VEGFR-3抑制剂，以及任选的可药用载体。
9. 用于抑制肿瘤患者中的肿瘤淋巴转移的药盒，包括：
(a)CXCR4抑制剂和/或CXCL12抑制剂，以及
(b)VEGF-C抑制剂和/或VEGF-D抑制剂和/或VEGFR-3抑制剂。”
申请人清华大学、北京普罗吉生物科技发展有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年08月20日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为权利要求1-9具备创造性，理由是：① 对比文件1仅能说明在发生了胃癌转移的淋巴结组织和腹膜组织中存在CXCL12及其受体CXCR4有较高的阳性表达率这一现象，并没有提供任何数据证实CXCL12及其受体CXCR4的过度表达可以增加淋巴管生成，未给出抑制CXCR4和/CXCL12可以抑制新淋巴管的生成和CXCR4的阳性表达导致了胃癌淋巴结转移的教导；② 对比文件2和3未证实CXCR4与VEGF-C、VEGF-D的阳性表达能够促进肿瘤细胞淋巴结转移，仅仅作出了“有可能”的猜测，因此不能给出技术启示。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月27日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件1尽管未提供详尽的验证实验数据，但其明确公开了CXCL12及受体CXCR4的过度表达可以增加肿瘤血管和淋巴管生成，促进肿瘤的生长与侵袭转移，给出了抑制CXCR4和/CXCL12可以抑制新淋巴管的教导。对比文件2-3中关于CXCR4与VEGF-C、VEGF-D的阳性表达能够促进肿瘤细胞淋巴结转移的结论尽管采用了“有可能”的表述，但并不妨碍本领域技术人员由此获得技术启示。复审请求人的意见陈述不具有说服力，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年05月07 日向复审请求人发出复审通知书，认为：基于对比文件1，权利要求1-5不具备创造性。基于对比文件1-3，权利要求6-9不具备创造性。对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：对比文件1-3中虽未提供具体的验证实验数据，但其明确公开的内容作为现有技术并且对于本领域技术人员而言构成了技术启示。
复审请求人于2019 年06 月19 日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求书全文替换页（共1页3项权利要求），所作的修改为：删除了权利要求1和2中与CXCR4抑制剂相关的内容，删除了权利要求4-9。
复审请求人在提交意见陈述书的同时还提交了一篇附件作为证据，合议组编号如下：
证据1：Smadja DM 等，“PAR-1 activation on human late endothelial progenitor cells enhances angiogenesis in vitro with upregulation of the SDF-1/CXCR4 system”,Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005年11月，第25卷第11期，第2321-2327页，英文，复印件共7页。
答复复审通知书时新提交的权利要求书如下：
“1. CXCL12抑制剂在制备用于抑制受试者中新生淋巴管生成的制剂中的用途。
2. 权利要求1的用途，其中所述CXCL12抑制剂选自：抗CXCL12抗体、CXCL12拮抗剂和竞争性结合CXCL12的CXCR4的可溶性片段。
3. 权利要求1或2的用途，其中所述受试者患有肿瘤、炎症和/或移植排斥反应。”
复审请求人认为，① 对比文件1未教导CXCL12能促进新生淋巴管生成。对比文件1是综述性文章，未提供任何实验数据，其中的描述和结论主要是根据所引用的参考文献得出的，其在所公开的“CXCL12及受体CXCR4的过度表达可以增加肿瘤血管和淋巴管生成，促进肿瘤的生长与侵袭转移”（第65页右栏第2段）之后给出了参考文献编号14，该内容应当是描述所引用的参考文献14的内容。证据1是参考文献14的原文，其中未提及CXCL12，也未提及任何分子的过度表达能增加淋巴管生成，因此，对比文件1公开的内容不实且无合理依据，不应认为具有教导和启示作用。② CXCR4和CXCL12在体内分布具有不同的作用，新血管形成和新生淋巴管形成是完全不同的过程且调控机制不同，由阻断CXCR4的效果并不能预期阻断CXCL12也会具有类似的效果，能抑制新血管形成并不意味着能抑制新生淋巴管形成，本领域技术人员不能预期抑制CXCL12能抑制淋巴管生成。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审意见通知书时对申请文件进行了修改。经审查，所述修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条1款的规定。因此，本复审决定依据的文本为：申请日2013年08月07日提交的说明书摘要、摘要附图、说明书附图图1.1、2.1-2.4、3.1-3.2、4.1-4.3、5.1-5.2、6.1、7.1-7.3、8.1-8.2、9.1、10.1-10.2、说明书第1-172、184-324段（即第1-15页、第17-25页）、2014年02月21日提交的说明书第173-183段（即第16页），2019年06月19日提交的权利要求第1-3项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据上述条款，对比文件中公开的基于引证的参考文献概括得出的内容与所引证文献中的相应描述不一致，不影响该对比文件作为现有技术的效力。
针对本案而言，权利要求1要求保护CXCL12抑制剂在制备用于抑制受试者中新生淋巴管生成的制剂中的用途。对比文件1公开了通过干预CXCL12及其受体CXCR4从而抑制胃癌的生长及器官特异性转移，CXCL12中和抗体、CXCR4受体拮抗剂、CXCR4抑制剂AMD3100等将有望为胃癌和其它恶性肿瘤的治疗提供新的靶点和方法（参见第65页右栏最后一段）。权利要求1与对比文件1相比，区别技术特征在于限定了CXCL12抑制剂在制备用于抑制受试者中新生淋巴管生成的制剂中的用途。基于该区别技术特征确定权利要求1要求保护的发明实际解决的技术问题是提供了CXCL12抑制剂的新用途。然而，对比文件1还公开了CXCL12又称为SDF-1，CXCR4是CXCL12的唯一受体，CXCL12/CXCR4参与白细胞浸润、细胞迁移、器官发育等一系列重要的生理和病理过程，例如恶性肿瘤的生长、浸润、转移等（参见第64页“1 趋化因子CXCL12及其受体CXCR4）；CXCL12及受体CXCR4的过度表达可以增加肿瘤血管和淋巴管生成，促进肿瘤的生长与侵袭转移（参见摘要，第65页右栏第2段），阻断CXCR4可以抑制小鼠体内肿瘤组织新血管形成以及肿瘤组织的生长（参见第65页右栏第3段）。基于上述公开内容，本领域技术人员有动机通过CXCL12抑制剂阻止CXCL12与其唯一受体CXCR4结合，抑制其过表达导致的淋巴管生成增加。因此，本领域技术人员在对比文件1的基础上得到权利要求1要求保护的发明是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求2-3的附加技术特征已经被对比文件1公开。因此，在权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2-3也不具备创造性。
针对复审请求人意见陈述的评述
对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：① 虽然证据1公开了CXCR-4或SDF-1（即CXCL12）阻断剂抑制了SFLLRN诱导的细管形成（参见第2326页右栏图4），未提及CXCR-4或SDF-1阻断剂抑制了淋巴管的生成，对比文件1第65页右栏第2段公开的内容“CXCL12及受体CXCR4的过度表达可以增加肿瘤血管和淋巴管生成，促进肿瘤的生长与侵袭转移”是综述作者根据证据1所公开的内容推断概括得出的，但是，对比文件1本身作为现有技术所公开的内容是能够给本领域技术人员带来的相应技术启示的。② CXCR4和CXCL12在体内的作用不同，CXCL12为趋化因子，与其唯一受体CXCR4结合后共同参与白细胞浸润、细胞迁移、器官发育等一系列重要的生理和病理过程，例如恶性肿瘤的生长、浸润、转移等。尽管新血管和新淋巴管的形成过程和调控机制不同，但是，基于对比文件1的教导，本领域技术人员有动机在验证CXCR4或CXCL12的阻断对新淋巴管产生的作用之后，将CXCL12抑制剂用于制备抑制新生淋巴管生成的制剂。
综上所述，复审请求人陈述的理由和提交的证据均不具有说服力，本申请不具备创造性。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下复审请求审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年05月04日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
