发明创造名称：4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法
外观设计名称：
决定号：192659
决定日：2019-10-11
委内编号：1F285246
优先权日：
申请（专利）号：201510644580.2
申请日：2015-10-08
复审请求人：怀化宝华生物科技有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：杨轶
合议组组长：周宇
参审员：王俊
国际分类号：C07D207/263
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求案涉及申请号为201510644580.2，名称为“4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为怀化宝华生物科技有限公司（由“常州强达宝成化工有限公司”变更而来）。本申请的申请日为2015年10月08日，公开日为2015年12月16日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年01月12日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-3不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：申请日2015年10月08日提交的说明书第1-5页、说明书摘要和2017年05月22日提交的权利要求第1-3项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法，其特征是：包括以下步骤：
(1)缩合反应：苯甲醛和硝基甲烷在碱性条件下，缩合反应得到硝基苯乙烯；
所述的步骤(1)中苯甲醛和硝基甲烷的摩尔比为1：1～1：2；
(2)加成反应：硝基苯乙烯和丙二酸二乙酯在三乙胺催化下，加成反应得到α-甲酯基-β-苯基-γ-硝基丁酸甲酯；
(3)加氢反应：α-甲酯基-β-苯基-γ-硝基丁酸甲酯加氢反应得到α-甲酯基-β-苯基-γ-四氢吡咯烷酮；
(4)水解反应：α-甲酯基-β-苯基-γ-四氢吡咯烷酮水解反应得到4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐；
(5)酯化反应：4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐和甲醇在硫酸催化下，酯化反应得到4-氨基-3-苯基丁酸甲酯盐酸盐，4-氨基-3-苯基丁酸甲酯盐酸盐在氨水作用下生成4-氨基-3-苯基丁酸甲酯；
(6)成环反应：4-氨基-3-苯基丁酸甲酯和甲苯回流得到4-苯基-2-吡咯烷酮。
2. 根据权利要求1所述的4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法，其特征是：所述的步骤(2)中硝基苯乙烯和丙二酸二乙酯的摩尔比为1：1.5～1：3。
3. 根据权利要求1所述的4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法，其特征是：所述的步骤(5)中4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐和甲醇的质量比为1：5。 ”
驳回决定指出：对比文件1（CN103408480A，公开日为2013年11月27日）公开了一种4-苯基-吡咯烷酮的合成工艺（参见对比文件1的权利要求1）。将权利要求1的技术方案与对比文件1上述公开的具体内容相比较，其区别特征在于：反应路线不同，本申请采用权利要求1的制备路线，经历6步反应，并进一步限定了步骤1）中缩合反应反应原料苯甲酸与硝基甲烷的摩尔比，对比文件1采用上述路线，即对比文件1公开了4-氨基-3-苯基丁酸乙酯成环反应。基于上述区别技术特征，本申请实际要解决的技术问题是提供一种制备4-苯基-2-吡咯烷酮的替代方法。对于上述区别技术特征：对比文件2（CN101033195A，公开日为2007年9月12日）公开了一种4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的制备方法（参见对比文件2的说明书实施例），对比文件2已经公开了硝基苯乙烯和丙二酸二乙酯经历加成、加氢、水解反应，即对比文件2已经公开了权利要求1中步骤2-4。而且，采用硝基甲烷与苯甲醛进行羟醛缩合反应制备硝基苯乙烯也是本领域最常见的反应之一，现有技术中也采用大量的报道，例如：CN104402746A（公开日2015年3月11日）也同样公开了硝基苯乙烯的制备方法（参见其权利要求1所述），根据缩合反应方程式，本领域技术人员选择适宜的苯甲醛与硝基甲烷摩尔比以及反应条件是比较容易的，是本领域常规技术手段。此外，对比文件1已经公开了4-氨基-3-苯基丁酸乙酯在乙醇中自身环合脱去乙醇制备4-苯基-2-吡咯烷酮，那么，将对比文件2制备得到的4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐与甲醇进行酯化反应获得4-氨基-3-苯基丁酸甲酯，然后再自身缩合脱去甲醇制备4-苯基-2-吡咯烷酮也是本领域常规技术手段。综上，在对比文件1-2的基础之上，结合本领域常规技术手段，得到权利要求1请求保护的技术方案，对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-3是权利要求1的从属权利要求，对于权利要求2：对比文件2已经在其实施例中公开了硝基苯乙烯与丙二酸二乙酯的质量比1:1.4，在其技术启示下，根据反应过程选择适宜的摩尔比是本领域常规技术手段；对于权利要求3：对比文件1已经公开了3-腈基-苯丙酸乙酯溶于乙醇的质量体积比，而且，本申请甲醇是反应溶剂，本领域技术人员根据反应实际情况，选择适宜的4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐和甲醇的质量比是本领域常规技术手段。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性时，权利要求2-3不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人怀化宝华生物科技有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年04月04日向国家知识产权局提出了复审请求，并未对申请文件进行修改。复审请求人认为本申请权利要求1-3具备创造性的理由主要是：（1）本申请提供一种纯度高的4-苯基-2吡咯烷酮的制备方法，对比文件1仅是给出产物的合成方法和收率，未记载纯度，对比文件1与本申请选取的反应原料、制备路线不同，二者是不同的合成路线，本申请技术人员不会参考对比文件1，对比文件1并没有给出技术启示。对比文件2仅是记载了4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐，并没有记载4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐与4-苯基-2吡咯烷酮之间联系，在此基础之上，本领域技术人员不会参考对比文件2，此外，对比文件1仅是给出4-氨基-3-苯基丁酸乙酯环合制备4-苯基-2吡咯烷酮，而本申请是采用4-氨基3-苯基丁酸盐酸盐先甲酯化、再环合，酯基结构不同也会影响反应效果，因此，对比文件1和2的结合对本申请的方案没有技术启示。（2）本申请权利要求1提供的4-苯基-2-吡咯烷酮的制备方法产物纯度较高，例如实施例1~3所示，产物4-苯基-2-吡咯烷酮的HPLC含量均大于99%，纯度较高。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年06月04日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年09月30日向复审请求人发出复审通知书，指出：
对比文件1公开了一种4-苯基-吡咯烷酮的合成工艺（参见权利要求1）。权利要求1的技术方案与对比文件1公开的上述内容相比，区别在于：反应路线不同，本申请采用权利要求1的制备路线，经历6步反应，并进一步限定了步骤1）中缩合反应反应原料苯甲酸与硝基甲烷的摩尔比；对比文件1采用上述合成路线，其中公开了4-氨基-3-苯基丁酸乙酯自身缩合生成4-苯基吡咯烷酮的成环反应。基于上述区别和本申请实际取得的技术效果，可以确定本申请实际解决的技术问题是：丰富制备4-苯基-2-吡咯烷酮的方法。对于上述区别，对比文件2公开了一种4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的制备方法（参见说明书具体实施方式），即对比文件2已经公开了权利要求1中步骤(2)-(4)。同时，对比文件3（CN104402746A，公开日为2015年03月11日）公开了硝基苯乙烯的制备方法（参见权利要求1）。可见，对比文件3公开了苯甲醛与硝基甲烷在碱性条件下进行羟醛缩合反应制备硝基苯乙烯的反应。在此基础上，本领域技术人员可依据该缩合反应进程选择适宜的原料苯甲醛和硝基甲烷的投料比。并且，对比文件1已经公开了4-氨基-3-苯基丁酸乙酯在乙醇中自身环合脱去乙醇制备4-苯基-2-吡咯烷酮，本领域技术人员容易想到需要将对比文件2制备得到的4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐与低碳醇（例如，乙醇、甲醇）进行酯化，进而生成相应的4-氨基-3-苯基丁酸酯，然后再经过自身缩合脱去醇制备4-苯基-2-吡咯烷酮。由于甲醇和乙醇对应地形成甲酯或乙酯性质相近，之后还会经过自身缩合脱去相应的醇，所以在对比文件1已经公开了4-氨基-3-苯基丁酸乙酯的基础上，本领域技术人员容易想到去制备与4-氨基-3-苯基丁酸乙酯结构相近的甲酯。本领域技术人员在对比文件1-3的基础上得到权利要求1请求保护的技术方案，是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-3作为权利要求1的从属权利要求，分别对步骤(2)和(5)作了进一步限定，其中权利要求2进一步限定步骤(2)中反应原料之间摩尔比，对比文件2已经在其实施例中公开了硝基苯乙烯与丙二酸二乙酯的质量比1:1.4，在其技术启示下，本领域技术人员可根据反应过程选择适宜的摩尔比；权利要求3进一步限定步骤(5)中酯化原料的摩尔比，对比文件1已经公开了3-腈基-苯丙酸乙酯溶于乙醇的质量体积比，而且，本申请甲醇是反应溶剂，本领域技术人员根据反应实际情况，可以选择适宜的4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐和甲醇的质量比。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性时，权利要求2-3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对于复审请求人在复审请求中陈述的理由，合议组认为： （1）本申请权利要求1采用6步反应制备4-苯基-2-吡咯烷酮，对比文件1公开了4-氨基-3-苯基丁酸乙酯环合制备4-苯基-2-吡咯烷酮，二者合成制备得到的产物均为4-苯基-2-吡咯烷酮，因此将对比文件1作为最接近的现有技术。如前所述，本申请中实施例1-3制备得到4-苯基-2-吡咯烷酮的HPLC含量>99%是因为实施例1-3中各步反应完成后均进行了析料或多次萃取的处理步骤，这些提纯处理有助于提高产物纯度，而权利要求1的合成方法各步骤中并未明确包含反应后的提纯处理操作，也就很难确保最终得到的4-苯基-2-吡咯烷酮的HPLC含量能在99%以上，更无法达到制备纯的4-苯基-2-吡咯烷酮的技术效果，因此本申请实际解决的技术问题是丰富制备4-苯基-2-吡咯烷酮的方法。对比文件2公开了4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐，即公开了本申请权利要求1中步骤(2)-(4)。由此分析，4-氨基-3-苯基丁酸乙酯、4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐均是制备4-苯基-2-吡咯烷酮的中间体，虽然对比文件1和2没有明确公开将4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐甲酯化，但是本领域技术人员熟知各种酯化反应，为获得制备4-苯基-2-吡咯烷酮的中间体有动机选择将4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐酯化，如可与甲醇反应形成甲酯、与乙醇反应形成乙酯，而且不同酯基结构在后续环合过程中均是作为离去基团，酯基结构的细微变化不会影响成环反应的进行。
（2）虽然本申请实施例中记载反应产物的纯度>99%，但是如前所述，实施例1-3中制备得到的4-苯基-2-吡咯烷酮的HPLC含量>99%是因为各步反应完成后均进行了析料或多次萃取的处理步骤，这些提纯处理使得产物纯度提高，而权利要求1的合成方法各步骤中并未明确包含反应后的提纯处理操作，也就是说在实施权利要求1的技术方案时不增加每一步骤的提纯处理将难以确保最终得到的4-苯基-2-吡咯烷酮的HPLC含量在99%以上，更无法达到本申请想要达到的制备纯的4-苯基-2-吡咯烷酮的技术效果，并且，在反应完成后进行适当的纯化处理以获得较高纯度的产品是本领域技术人员熟知的，而利用产物在不同溶媒中的溶解度差异进行的提纯处理，例如结晶、萃取，也均是本领域纯化处理的惯用技术手段。合议组注意到，在对比文件2中为了得到纯度好产品含量可高达99.5%以上的技术效果就采用了结晶的方法（参见对比文件2具体实施方式第1段）。所以，要获得4-苯基-2-吡咯烷酮的HPLC含量>99%的技术效果，除了合理的合成路线，还需要适宜的提纯处理，但是如前所述对比文件1-3已经给出了合成4-苯基-2-吡咯烷酮路线的教导和启示，而提纯处理方式也是本领域提高产品纯度的惯用技术手段，本领域技术人员能够预期采用多次提纯处理可以取得较高的纯度，如HPLC含量在99%以上的技术效果。
复审请求人于2019年01月18日提交了意见陈述书和修改后的权利要求书的全文替换页（共1页1项），其中将原权利要求2-3补入原权利要求1。修改后的权利要求1如下：
“1. 一种4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法，其特征是：包括以下步骤：
(1)缩合反应：苯甲醛和硝基甲烷在碱性条件下，缩合反应得到硝基苯乙烯；
所述的步骤(1)中苯甲醛和硝基甲烷的摩尔比为1：1～1：2；
(2)加成反应：硝基苯乙烯和丙二酸二乙酯在三乙胺催化下，加成反应得到α-甲酯基-β-苯基-γ-硝基丁酸甲酯；所述硝基苯乙烯和丙二酸二乙酯的摩尔比为1：1.5～1：3；
(3)加氢反应：α-甲酯基-β-苯基-γ-硝基丁酸甲酯加氢反应得到α-甲酯基-β-苯基-γ-四氢吡咯烷酮；
(4)水解反应：α-甲酯基-β-苯基-γ-四氢吡咯烷酮水解反应得到4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐；
(5)酯化反应：4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐和甲醇在硫酸催化下，酯化反应得到4-氨基-3-苯基丁酸甲酯盐酸盐，4-氨基-3-苯基丁酸甲酯盐酸盐在氨水作用下生成4-氨基-3-苯基丁酸甲酯；所述4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐和甲醇的质量比为1：5；
(6)成环反应：4-氨基-3-苯基丁酸甲酯和甲苯回流得到4-苯基-2-吡咯烷酮。”
复审请求人认为修改后的权利要求1具备专利法第22条第3款关于创造性的规定，理由是：（1）权利要求1的合成路线与对比文件1完全不同且限定了原料的摩尔比，权利要求1实际要解决的技术问题是如何使用廉价易得原料制备高纯度4-苯基-2-吡咯烷酮，实施例1-3中产物4-苯基-2-吡咯烷酮的HPLC含量均大于99%，因此修改后的权利要求1请求保护的技术方案解决了上述技术问题。（2）作为本领域公知常识，有机合成反应中原料的用量比例直接影响反应的程度和进程以及副产物的产生等，最终会对产物的纯度产生影响，产品纯度的提高不是由提纯处理带来的，合成原料的比例和合成方法对产物的纯度有重要影响，本领域技术人员在参考对比文件1-3时会直接选用对比文件中的原料比例，而不会显而易见地改变原料的比例关系，且产物含量均大于99%，具有显著进步。（3）对比文件1未给出改变酯基对于合成4-苯基-2-氨基-吡咯烷酮的合成有何影响的技术启示，虽然酯基作为离去基团，但结构不同会直接影响成环的难易和反应程度，成环后得到的产物结构不同，本领域技术人员即使想到改变基团结构，也不会显而易见地知道如何精确控制原料间的关系，得到纯度高的产物。（4）在合成过程中各步骤是紧密联系、相互作用的，每个步骤中各参数共同发挥作用，任何改变均会对合成过程产生无法预料的影响，进而影响产物的纯度，现有技术中并没有关于如何使用廉价易得原料制备高纯度4-苯基-2-吡咯烷酮的记载和技术启示，本领域技术人员不会显而易见地知道如何对现有技术方法进行改进能够解决本申请的技术问题。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时提交了修改后的权利要求书的全文替换页（共1页1项）。经审查，所作修改符合专利法第33条和实施细则第61条的规定。因此，本复审请求审查决定所针对的文本为：申请日2015年10月08日提交的说明书第1-5页、说明书摘要，2019年01月18日提交的权利要求第1项。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明也没有产生预料不到的技术效果，则该发明不具备创造性。
具体到本申请，权利要求1请求保护一种4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法（详见案由部分）。
对比文件1公开了一种4-苯基-吡咯烷酮的合成工艺（参见对比文件1权利要求1），其制备过程为：将溴乙酸乙酯在碱性条件下与苯乙腈反应，得到3-腈基-苯丙酸乙酯，然后将3-腈基-苯丙酸乙酯经Raney-Ni催化加氢得到4-氨基-苯基丁酸乙酯，最后在回流温度下4-氨基-3-苯基丁酸乙酯自身缩合生成4-苯基吡咯烷酮。
权利要求1的技术方案与对比文件1公开的上述内容相比，区别在于：反应路线不同，本申请采用权利要求1的制备路线，经历6步反应，并进一步限定了步骤（1）、（2）、（5）中反应原料的比例；对比文件1采用上述合成路线，其中公开了4-氨基-3-苯基丁酸乙酯自身缩合生成4-苯基吡咯烷酮的成环反应。
根据本申请说明书第1页的记载，本申请开发了用于制备纯的4-苯基-2-吡咯烷酮的方法，在实施例1-3中制备得到4-苯基-2-吡咯烷酮的HPLC含量>99%。合议组考查了实施例1-3的各反应步骤，注意到在缩合、加成、加氢、水解、酯化、成环这6步反应后均进行了析料或多次萃取的处理步骤，本领域技术人员知晓反应后进一步提纯处理有助于提高产物纯度，提纯处理是利用产物在不同溶媒中的溶解度差异进行的也是本领域所熟知的，显然最终制得的4-苯基-2-吡咯烷酮的HPLC含量>99%与之前每一步的提纯处理有关，如不经过实施例1-3中各步的提纯处理，很难确保最终得到的4-苯基-2-吡咯烷酮的HPLC含量能在99%以上。然而，目前权利要求1的合成方法各步骤中并未明确包含反应后的提纯处理操作，在不经过反应后进一步的提纯处理，本领域技术人员难于确定最终制得的4-苯基-2-吡咯烷酮的HPLC含量能够达到99%以上，更无法达到制备纯的4-苯基-2-吡咯烷酮的技术效果。
基于上述区别和本申请实际取得的技术效果，可以确定本申请实际解决的技术问题是：丰富制备4-苯基-2-吡咯烷酮的方法。
对于上述区别：对比文件2公开了一种4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的制备方法（参见说明书具体实施方式），其反应制备过程为：按1∶8∶0.5的重量比投入苯甲酸、甲醇和硝基甲烷，保温18℃反应10小时，冷却结晶至5℃后进行固液分离，干燥后得硝基苯乙烯。将干燥后的硝基苯乙烯和丙二酸二乙酯投入到甲醇溶液中，硝基苯乙烯与丙二酸二乙酯和甲醇溶液按重量比的1∶1.40∶5配置。然后，升温至45℃保温2小时，搅拌反应生成a-甲酯基-β-苯基-г-硝基丁酸甲酯后，再按硝基苯乙烯重量的10％和2.5％分别投入Ni和H2。然后，保持温度在50℃、压力保持在4MPa进行加氢反应12小时，得a-甲酯基-β-苯基-г-四氢吡咯烷酮。将a-甲酯基-β-苯基-г-四氢吡咯烷酮升温至80℃，滴入a-甲酯基-β-苯基-г-四氢吡咯烷酮两倍的盐酸进行水解，PH值至4后停止反应，反应时间为三到五个小时，得4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐，干燥后4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐产品。
可见，对比文件2公开了如下反应步骤与过程：
第一步缩合反应：将苯甲酸，甲醇，硝基甲烷进行反应制备硝基苯乙烯。
第二步加成反应，硝基苯乙烯和丙二酸二乙酯在甲醇中制备α-甲酯基-β-苯基-γ-硝基丁酸甲酯；
第三步加氢反应：α-甲酯基-β-苯基-γ-硝基丁酸甲酯加氢反应得到α-甲酯基-β-苯基-γ-四氢吡咯烷酮；
第四步水解反应：α-甲酯基-β-苯基-γ-四氢吡咯烷酮水解反应得到4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐。
如上所述，对比文件2已经公开了硝基苯乙烯和丙二酸二乙酯经历加成、加氢、水解反应，即对比文件2已经公开了权利要求1中步骤(2)-(4)。
对于步骤(2)中反应原料之间摩尔比，对比文件2已经在其实施例中公开了硝基苯乙烯与丙二酸二乙酯的质量比1:1.4，在其技术启示下，本领域技术人员可根据反应过程选择适宜的摩尔比。
同时，对比文件3公开了硝基苯乙烯的制备方法，所述方法为取硝基甲烷、苯甲醛、氢氧化钠和甲醇在0℃环境下反应2-4小时，反应完成后经处理得到硝基苯乙烯成品，其中硝基甲烷、苯甲醛、氢氧化钠和甲醇的质量比为1:1.6-2.0:3.1-3.4:6.3-6.6（参见权利要求1）。可见，对比文件3公开了苯甲醛与硝基甲烷在碱性条件下进行羟醛缩合反应制备硝基苯乙烯的反应。在此基础上，本领域技术人员可依据该缩合反应进程选择适宜的原料苯甲醛和硝基甲烷的投料比。
并且，对比文件1已经公开了4-氨基-3-苯基丁酸乙酯在乙醇中自身环合脱去乙醇制备4-苯基-2-吡咯烷酮（参见权利要求1），那么，本领域技术人员容易想到需要将对比文件2制备得到的4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐与低碳醇（例如，乙醇、甲醇）进行酯化，进而生成相应的4-氨基-3-苯基丁酸酯，然后再经过自身缩合脱去醇制备4-苯基-2-吡咯烷酮。由于甲醇和乙醇对应地形成甲酯或乙酯性质相近，之后还会经过自身缩合脱去相应的醇，所以在对比文件1已经公开了4-氨基-3-苯基丁酸乙酯的基础上，本领域技术人员容易想到去制备与4-氨基-3-苯基丁酸乙酯结构相近的甲酯。对于步骤(5)中酯化原料的摩尔比，对比文件1已经公开了3-腈基-苯丙酸乙酯溶于乙醇的质量体积比，而且本申请中甲醇作为反应溶剂，本领域技术人员根据反应实际情况，可以选择适宜的4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐和甲醇的质量比。
综上，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2-3得到权利要求1请求保护的技术方案，是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人在答复复审请求人的意见陈述（详见案由部分），合议组认为：（1）虽然适宜的原料投料比有利于反应进行，促进产物生成，提高产率，进而提高产品纯度，但通常情形下，产物HPLC含量达到99%以上并非仅仅控制各步骤反应物投料比例就能达到的，要达到这么高的纯度，尤其是有机合成反应产物的纯度达到99%以上，势必要经过专门的纯化处理过程。如前所述，本申请中实施例1-3制备得到4-苯基-2-吡咯烷酮的HPLC含量>99%是因为实施例1-3中各步反应完成后均进行了析料或多次萃取的处理步骤，这些提纯处理有助于提高产物纯度，而权利要求1的合成方法各步骤中并未明确包含反应后的提纯处理操作，也就很难确保最终得到的4-苯基-2-吡咯烷酮的HPLC含量能在99%以上，更无法达到制备纯的4-苯基-2-吡咯烷酮的技术效果。因此，本申请实际解决的技术问题是丰富制备4-苯基-2-吡咯烷酮的方法。对比文件2公开了4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐，即公开了本申请权利要求1中步骤(2)-(4)。由此分析，4-氨基-3-苯基丁酸乙酯、4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐均是制备4-苯基-2-吡咯烷酮的中间体，虽然对比文件1和2没有明确公开将4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐甲酯化，但是本领域技术人员熟知各种酯化反应，为获得制备4-苯基-2-吡咯烷酮的中间体有动机选择将4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐酯化，如可与甲醇反应形成甲酯、与乙醇反应形成乙酯，而且甲乙酯基在结构上仅相差1个碳原子，性质相近，二者在后续环合过程中均是作为离去基团，酯基结构的细微变化不会影响成环反应的进行。对比文件3中公开了硝基苯乙烯的制备方法，所述方法为取硝基甲烷、苯甲醛、氢氧化钠和甲醇在0℃环境下反应2-4小时，反应完成后经处理得到硝基苯乙烯成品，所用原料与本申请方法中缩合反应所用原料相同，对比文件2公开了本申请权利要求1中步骤（2）-（4），所用反应物料与本申请相同，而对于酯化反应中使用的不同原料甲醇和乙醇，二者均是常见的低碳醇试剂，不存哪个更易得到，故在本申请方法中原料易得廉价的优点不予认可。
（2）虽然本申请实施例中记载反应产物的纯度>99%，但是如前所述实施例1-3中制备得到的4-苯基-2-吡咯烷酮的HPLC含量>99%是因为各步反应完成后均进行了析料或多次萃取的处理步骤，这些提纯处理使得产物纯度提高，而权利要求1的合成方法各步骤中并未明确包含反应后的提纯处理操作，也就是说在实施权利要求1的技术方案时不增加每一步骤的提纯处理将难以确保最终得到的4-苯基-2-吡咯烷酮的HPLC含量在99%以上，更无法达到本申请想要达到的制备纯的4-苯基-2-吡咯烷酮的技术效果，并且，在反应完成后进行适当的纯化处理以获得较高纯度的产品是本领域技术人员熟知的，而利用产物在不同溶媒中的溶解度差异进行的提纯处理，例如结晶、萃取，也均是本领域纯化处理的惯用技术手段。合议组注意到，在对比文件2中为了得到纯度好产品含量可高达99.5%以上的技术效果就采用了结晶的方法（参见对比文件2具体实施方式第1段）。所以，要获得4-苯基-2-吡咯烷酮的HPLC含量>99%的技术效果，除了合理的合成路线，还需要适宜的提纯处理，但是如前所述对比文件1-3已经给出了合成4-苯基-2-吡咯烷酮路线的教导和启示，而提纯处理方式也是本领域提高产品纯度的惯用技术手段，本领域技术人员能够预期采用多次提纯处理可以取得较高的纯度，如HPLC含量在99%以上的技术效果。
因此，对于复审请求人的意见陈述，合议组不予支持。
在上述事实，理由和证据的基础上，合议组作出如下复审请求审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年01 月12 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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