发明创造名称：PI3K蛋白激酶抑制剂，特别是δ抑制剂和/或γ抑制剂
外观设计名称：
决定号：191697
决定日：2019-10-09
委内编号：1F262132
优先权日：
申请（专利）号：201480037976.4
申请日：2014-07-01
复审请求人：理森制药股份公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：吴红权
合议组组长：崔军
参审员：王俊
国际分类号：C07D487/04,A61K31/519,A61P29/00,A61P31/12,A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：在药物化学领域，结构的相似性使得药物化学领域的普通技术人员有动机修饰已知化合物以获得新的化合物。如果证实结构如此接近的化合物存在新的优异的技术效果，则这些化合物具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480037976.4，名称为“PI3K蛋白激酶抑制剂，特别是δ抑制剂和/或γ抑制剂”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为理森制药股份公司。本申请的申请日为2014年07月01日，最早优先权日为2013年07月02日，公开日为2016年03月23日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年06月22日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-19不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为申请人于2015年12月30日申请进入中国国家阶段提交的国际申请文件的中文译文的说明书第1-73页、说明书摘要；2018年02月14日提交的权利要求第1-19项（下称驳回文本）。
驳回决定所针对的权利要求1、11如下：
“1.一种式(I-A)或(I-B)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1在每次出现时独立地是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或卤素；
R在每次出现时独立地是H、取代或未取代的烷基、或卤素；
Ra是取代或未取代的烷基；
Rb独立地选自H和取代或未取代的烷基；
Rc是H、取代或未取代的烷基、-NH2或卤素；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；以及
Cy选自
……
11. 一种化合物，所述化合物选自
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氟-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
( )-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；
( )-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；
(-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
( )-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；
N-(5-(4-氨基-1-(1-(1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
( )-N-(5-(4-氨基-1-(1-(1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
(-)-N-(5-(4-氨基-1-(1-(1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
2-(1-(4-氨基-3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
N-(5-(4-氨基-1-(1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
( )-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氟-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
( )-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氟-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氟-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；
( )-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙 基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；
(-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
( )-3-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(-)-3-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
N-(5-(4-氨基-1-(1-(8-氯-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
( )-N-(5-(4-氨基-1-(1-(8-氯-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
(-)-N-(5-(4-氨基-1-(1-(8-氯-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
3-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
( )-3-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
2-{1-[4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-丙基}-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；
以及其药学上可接受的盐。
……”
驳回决定认为：权利要求1请求保护一种式（I-A）或（I-B）的化合物或其药学上可接受的盐等衍生物，其用作PI3K蛋白激酶抑制剂。对于式（I-B）的化合物部分技术方案，对比文件1公开了一种式IV-A： 的化合物（参见权利要求22、24及其引用的权利要求1-2），其化合物同样用于调节PI3K蛋白激酶（参见摘要，权利要求31，实施例9-10），并公开了一系列具体的化合物（参见实施例9表4），以其中的化合物12：为例，权利要求1式（I-B）的化合物与之相比，区别特征仅在于：1）本申请的Ra是取代或未取代的烷基，而对比文件1为氢，2）Cy的定义略有不同。基于此，权利要求1实际解决的技术问题是提供更多不同于对比文件1的PI3激酶活性调节剂。对于上述区别特征1），在药物化学领域，保持化合物的母体结构不变，对其中个别取代基进行简单/常规的替换或修饰，从而获得更多具有相同或相近用途的活性化合物是本领域的常规技术手段，由氢替换为取代或未取代的烷基属于一种简单的基团替换，由此获得的结构接近的化合物具有相同或相近的活性可以合理预期。而且，对比文件1公开的式IV-A化合物在其公开的式I化合物范围内（参见权利要求1-2），其中Y不存在时Wd为：，X为不存在或为-(CH(R9))z-，对比文件1定义了其R9（对应于本申请的Ra取代）可以为氢、C1-C10烷基等，给出了该取代基选择的相应的启示；对于区别特征2），对比文件1公开的其它化合物，如表4的化合物29和化合物30即公开了本申请的Cy的其中一种定义，给出了相应的技术启示，对于Cy其它定义，对比文件1公开的化合物相应的基团是类似的可变基团，本领域技术人员可在此基础上进行相应合理选择。 综上，本领域技术人员在对比文件1的基础上获得权利要求1要求保护的技术方案是显而易见的。权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
对于式（I-A）的化合物部分技术方案，对比文件2公开了一种式XV的化合物，并具体公开了其中一系列的具体化合物，用作PI3K抑制剂（参见说明书第0018-0019、0182段，Table 5）。以其Table 5中公开的化合物S1：为例，权利要求1式（I-A）的化合物与之相比，区别特征也在于：1）本申请的Ra是取代或未取代的烷基，而对比文件2为氢；2）Cy的定义略有不同。基于此，权利要求1实际解决的技术问题是提供更多不同于对比文件2的PI3激酶活性调节剂。对于上述区别特征1），在药物化学领域，保持化合物的母体结构不变，对其中个别取代基进行简单/常规的替换或修饰，从而获得更多具有相同或相近用途的活性化合物是本领域的常规技术手段，由氢替换为取代或未取代的烷基即属于这种简单的基团替换，由此获得的结构接近的化合物具有相同或相近的活性可以合理预期；对于区别特征2），对比文件2公开表5的化合物S10公开了本申请的Cy的其中一种定义，给出了相应的技术启示，对于Cy其它定义，对比文件2公开的化合物相应的基团是类似的可变基团，本领域技术人员可在此基础上进行相应合理选择。综上，本领域技术人员在对比文件2的基础上获得权利要求1要求保护的技术方案是显而易见的。权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
权利要求2、4-11对权利要求1化合物作了进一步的限定。然而，上述权利要求请求保护的技术方案均只是在权利要求1范围内的进一步选择。权利要求3要求保护的式（II）化合物实际上相当于权利要求1式（I-A）的化合物与式（I-B）的化合物两个并列技术方案的以一个通式表示的形式。因此，基于评述权利要求1不具备创造性相同的理由，本领域技术人员在对比文件1或2的基础上获得权利要求2-11的技术方案也是显而易见的。因此，权利要求2-11也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求12要求保护一种药物组合物，权利要求13引用了权利要求12要求保护还包含与其它一种或多种另外的治疗剂的药物组合物。而将具有活性的化合物制备成组合物达到同样的用途和/或效果是本领域的常规技术手段，在制成组合物过程中通常需要混合药学上可接受的载体也是与之相关的常用手段。并且通过联合用药的途径达到与原来化合物或其组合物相当或更优的效果是本领域的常规技术手段，而其限定的与之联合使用的均为本领域具有与本申请化合物用途相关的治疗剂。因此，在这些化合物不具备创造性的前提下，权利要求12-13也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求14要求保护权利要求1-11任一项化合物的制药用途，权利要求15-19进一步限定了其用途涉及的疾病类型。如前所述，对比文件1或2已经公开了其化合物用于调节尤其是抑制PI3K，而权利要求15-19限定的疾病类型是与该靶点相关的疾病类型。因此，在其包含的活性化合物不具备创造性的基础上，权利要求14-19也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人理森制药股份公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年10月08日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了修改后的权利要求书的全文替换页（共5页9项），其中，在驳回文本的基础上，删除了原权利要求1-10，并对权利要求的编号和引用关系进行了适应性调整。
复审请求人认为：复审请求人在答复第一次和第二次审查意见通知书时所提交的对比实验数据的证明力应当得到认可；对比文件1仅泛泛地公开< 100="">< 1="">
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种化合物，所述化合物选自
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氟-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
( )-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；
( )-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；
(-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
( )-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；
N-(5-(4-氨基-1-(1-(1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
( )-N-(5-(4-氨基-1-(1-(1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
(-)-N-(5-(4-氨基-1-(1-(1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
2-(1-(4-氨基-3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
N-(5-(4-氨基-1-(1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
( )-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氟-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
( )-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氟-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氟-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5- 氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；
( )-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；
(-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
( )-3-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(-)-3-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
N-(5-(4-氨基-1-(1-(8-氯-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
( )-N-(5-(4-氨基-1-(1-(8-氯-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
(-)-N-(5-(4-氨基-1-(1-(8-氯-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
3-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
( )-3-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
2-{1-[4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-丙基}-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；
以及其药学上可接受的盐。
2. 一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
3. 权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物还包含选自抗癌剂、抗炎剂、免疫抑制剂、类固醇、抗组胺剂、镇痛剂、以及其混合物的一种或多种另外的治疗剂。
4. 权利要求1所述的化合物用于制造用于治疗PI3K相关疾病或病症的药物的用途。
5. 权利要求4所述的用途，其中所述PI3K相关疾病、病症或病况是选自以下的癌症或其它增生性疾病：淋巴系的造血系统肿瘤、白血病；髓系的造血系统肿瘤、骨髓增生异常综合征；膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌、鳞状细胞癌；间充质来源的肿瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；中枢神经系统和外周神经系统的肿瘤；黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
6. 权利要求4所述的用途，其中所述PI3K相关疾病、病症或病况是选自以下的癌症或其它增生性疾病：急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、伯克特淋巴瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、早幼粒细胞性白血病、小细胞肺癌、星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤。
7. 权利要求4所述的用途，其中所述PI3K相关疾病、病症或病况是 免疫系统相关疾病，涉及炎症的疾病或病症、肝脏疾病或病症、或肾脏疾病或病症，并且选自肾小球肾炎、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、炎症性肠病、血管炎、皮炎、炎症性肌肉疾病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、同种异基因移植或异种移植、移植物排斥反应、移植物抗宿主病、红斑狼疮、肺纤维化、皮肌炎、甲状腺炎、重症肌无力、囊性纤维化、原发性胆汁性肝硬化、过敏性结膜炎、肝炎、哮喘、舍格伦综合征、多发性硬化、格林-巴利病、恶性贫血、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎病、白塞氏病、银屑病、疱疹样皮炎、寻常天疱疮、白斑病、克罗恩氏病、结肠炎、1型糖尿病或免疫介导的糖尿病、格雷氏病、系统性红斑狼疮、多发性肌炎、皮肌炎、强直性脊柱炎、关节炎、与骨再吸收增加相关的骨病、回肠炎、巴瑞特氏综合征、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性气道疾病；角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、交感性眼炎、眼内炎；牙龈炎、牙周炎；结核病；麻疯病；尿毒症并发症、肾变病；神经系统的慢性脱髓鞘疾病、AIDS相关神经变性、阿尔茨海默氏病、感染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、病毒性脑炎；自身免疫性病症、系统性狼疮和红斑；心肌病、缺血性心脏病、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、先兆子痫；慢性肝脏衰竭、脑和脊髓创伤。
8. 权利要求4所述的用途，其中所述PI3K相关疾病、病症或病况选自类风湿性关节炎、骨关节炎、自身免疫性溶血性贫血、慢性复发性肝炎、特应性皮炎、器官移植排斥反应、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性血小板减少症、韦格纳肉芽肿病、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、自身免疫性肾上腺病症、硬化性皮炎、自身免疫性脑炎和免疫复合体血管炎。
9. 权利要求4所述的用途，其中所述PI3K相关疾病、病症或病况是皮肤移植物排斥反应。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年10月17日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，根据本申请说明书第0504-0505段表格显示的活性数据与对比文件1、对比文件2公开的活性数据对比，并不能得出权利要求1整体技术方案均能产生预料不到的技术效果的结论，以对比文件1为例，对比文件1表3公开的化合物的体外对PI3Kδ的IC50值为最优一级（即<100nm）占大部分，对pi3kγ的ic50值为最优一级的化合物也是最多的，本申请仅公开了几个化合物的ic50值，部分化合物，如实施例1-3的化合物（仅是举例说明）在300nm浓度下，化合物1对pi3kδ抑制率只有20%-40%是，对pi3kγ抑制率只有0%-20%，化合物2-3对pi3kδ和pi3kγ抑制率只有0%-20%，隐含了其ic50值明显大于300nm，显示活性较差甚至无活性，显然还不如对比文件1多数化合物pi3kδ和pi3kγic50值都小于100nm的活性数据分布；又如，权利要求1最后一个化合物ra、>
对比文件1和对比文件2虽然仅公开了泛泛的活性数据，但本申请除了9个化合物给出了IC50值以外，其它的化合物也是仅给出特定浓度下的抑制率范围，本质上也属于泛泛的而非具备的活性数据，本申请活性比对比文件1最好级别的上限好许多的仅是其中几个活性最好的化合物，对比文件1化合物活性数据分布显示多数化合物PI3Kδ和PI3KγIC50值都小于100nM的，明显比权利要求1保护的部分化合物活性还要好。综上，权利要求1整体技术方案仍然不具备创造性，因而坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年04月17日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件1公开了与本申请结构非常近似的化合物，对比文件1说明书表3中给出了PI3K δ和/或PI3Kγ蛋白激酶的体外IC50数据，对比文件1的多数实施例化合物均具有小于100nM的IC50数值。从结构修饰的角度出发，本领域的技术人员完全有动机将对比文件1公开的化合物改造成本申请权利要求1要求保护的这些具体化合物。能够认可其中某些化合物具备创造性，必须在申请文件中呈现出特别优异的技术效果。从如上的实验结果表格中，仅仅有个别化合物符合此要求。分析本申请表格可知，对于本申请的此类化合物，结构微小差别也会导致效果差异较大，例如5a和5b仅是构型不同，4和5区别仅在于苯环上的一个氟取代基；但二者的活性差别较大。从本申请说明书的上表可知，对于抑制%来说，其仅有部分实施例化合物的效果是优的（A、B），部分实施例化合物的效果是差的（C、D、E），差的这部分包括实施例1-4、5b、6b、7、7b、8、9、9b、12、13、15、15b、16、16b、17a、20b。同时，这些化合物也未进行IC50数值的测定。在此情形下，不能认可这些化合物相比现有技术的化合物具有突出的实质性特点和显著的进步。
对于实施例5和6，其虽对PI3K δ的抑制%表现为A，但其是在300nM下进行的测定，该测定浓度下所取得的技术效果并不能将其与对比文件1的效果区分开。对于实施例20a，其对PI3Kγ蛋白激酶的IC50值为141.6，对PI3K δ蛋白激酶的IC50值为76.41；在对比文件1的诸多化合物已经公开其小于100nM的IC50数值的情况下，该化合物与对比文件1的化合物性能相当。对于实施例20，其两个对映异构体20a和20b中对PI3K δ的抑制%最好的是B，对PI3Kγ的抑制%最好的是D，而作为外消旋体的实施例20，其对PI3K δ的抑制%却表现为A，对PI3Kγ的抑制%表现为B。在药学领域，通常认为，至少其中一个对映异构体的活性要好于其对应的外消旋体或与其对应的外消旋体相当，而不会是两个对映异构体均差于外消旋体，本申请其它实施例化合物也与此相符。因此本领域技术人员不能确认，实施例20的化合物相比现有技术的化合物具有突出的实质性特点和显著的进步。还有，实施例10、11、18、19、22的化合物无任何技术效果数据，本领域技术人员也不能认定这些化合物相比现有技术的化合物具有突出的实质性特点和显著的进步。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。相应地，权利要求2-9也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年06月03日提交了意见陈述书，同时提交了修改后的权利要求书的全文替换页（共4页9项），相比复审通知书所依据的文本，复审请求人仅对权利要求1进行了修改，修改后的权利要求1如下：
“1. 一种化合物，所述化合物选自
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
( )-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；
( )-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；
( )-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
( )-N-(5-(4-氨基-1-(1-(1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
( )-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
( )-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氟-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
( )-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(-)-3-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
N-(5-(4-氨基-1-(1-(8-氯-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
( )-N-(5-(4-氨基-1-(1-(8-氯-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
3-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
( )-3-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
以及其药学上可接受的盐。”
复审请求人认为：当前权利要求1中所限定的化合物均具有预料不到的技术效果，故权利要求1具备创造性，直接或间接引用权利要求1的权利要求2-9也具备创造性。
复审请求人于2019年08月23日再次提交了意见陈述书，同时提交了修改后的权利要求书的全文替换页（共3页9项）。相比复审通知书所依据的文本，复审请求人仅对权利要求1进行了修改，修改后的权利要求1如下：
“1. 一种化合物，所述化合物选自
( )-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
( )-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；
( )-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
( )-N-(5-(4-氨基-1-(1-(1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
( )-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
( )-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氟-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
( )-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(-)-3-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
( )-3-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
以及其药学上可接受的盐。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年08月23日提交了修改后的权利要求书的全文替换页（共3页9项），经审查，该修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定所针对的文本为2019年08月23日提交的权利要求第1-9项，2015年12月30日申请进入中国国家阶段提交的国际申请文件的中文译文的说明书第1-73页和说明书摘要（下称复审决定文本）。
中国专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
在药物化学领域，结构的相似性使得药物化学领域的普通技术人员有动机修饰已知化合物以获得新的化合物。如果证实结构如此接近的化合物存在新的优异的技术效果，则这些化合物具备创造性。
就本案而言，权利要求1请求保护14个具体的化合物及其药学上可接受的盐，对应于实施例5a、6a、7a、9a、14、14a、14b、15a、16a、17、17b、21、21a、21b。本申请的目的是提供可用作PI3K蛋白激酶调节剂，并且特别是可用作PI3Kδ和/或γ抑制剂的新化合物。为此，本申请共22个实施例，制备了若干具体化合物，并在说明书生物测定部分给出了下表的效果数据：
从本申请上表数据可知，首先，本申请要求保护的14个实施例化合物5a、6a、7a、9a、14、14a、14b、15a、16a、17、17b、21、21a、21b都具有在100nM下对PI3Kδ或PI3Kγ至少>60%以上的抑制率。其次，对于5a、6a、7a、9a、14a、15a、16a、17b这八个化合物，其PI3Kδ或PI3Kγ的IC50值均远小于100nM，处在小于50nM的水平。
而对比文件1说明书相应具体化合物仅公开 (小于100 nM)这样的一个范围,并未具体测定哪个化合物的具体数值。通常，如果一个具体药物化合物的实际测定的活性数值为个位数时，当表述成一个数值范围，通常会表述成小于10nM；如果一个具体化合物的实际测定的数值为接近100nM但又小于100nM时，当表述成一个数值范围，通常会表述成小于100nM；因此，在此基础上，本领域普通技术人员阅读对比文件1的内容后，对于对比文件1小于100nM的表述，通常会理解对比文件1的这些小于100nM，并不会得出对比文件1的具体化合物具有小于50nM的IC50值活性。
因此，本申请这8个化合物相对于对比文件1的化合物在IC50值上表现出数倍甚至数十倍的差距，在后续的成药过程中可能是有意义的，因此，相对于对比文件1具有特别优异的技术效果，认可这些化合物相比现有技术的化合物具有突出的实质性特点和显著的进步。而对于化合物14、14b、17、21、21a、21b，虽然本申请表格中未给出具体的IC50值，但其对PI3Kδ或PI3Kγ的抑制%与上述8个化合物相当，能够实现本申请说明书所声称的可用作PI3Kδ和/或γ抑制剂的发明目的，因此，在本申请说明书已经给出确切的效果数据的情况下，在没有进一步的理由怀疑这六个化合物的技术效果与对比文件1的技术效果相当的情形下，应与其余8个化合物一同认为具有突出的实质性特点和显著的进步。综上，权利要求1的技术方案相对于对比文件1的化合物具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。在独立权利要求1具备创造性的基础上，直接或间接引用权利要求1的权利要求2-9也具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
与评述本申请权利要求1相对于对比文件1具备创造性的理由类似，对比文件2仅泛泛地公开<>
鉴于驳回决定所针对的权利要求1-10要求保护本申请的通式化合物，复审请求人在提出复审请求时已删除通式化合物权利要求，故驳回决定关于通式化合物的创造性审查意见已克服。对于要求保护具体化合物的权利要求11，驳回决定认为与通式独立权利要求1的理由相同，本领域技术人员在对比文件1或2的基础上获得权利要求2-11的技术方案也是显而易见的，并未给出更具体的审查意见。
对于复审通知书中所指出的意见（详见案由部分），合议组认为，鉴于复审决定文本中已删除复审通知书所指出的全部缺陷，故复审通知书所指出的问题已克服。
对于前置审查意见(详见案由部分)中的观点，合议组认为，首先，如上文复通所述，对于实施例20a，其对PI3Kγ蛋白激酶的IC50值为141.6，对PI3Kδ蛋白激酶的IC50值为76.41；本申请虽然给出了具体的IC50数值，但在对比文件1的诸多化合物已经公开其小于100nM的IC50数值的情况下，该化合物与对比文件1的化合物被认为性能相当，没有取得更为优异的技术效果，也不认为具有突出的实质性特点和显著的进步。而在复审决定文本的权利要求1中已删除了这类相对于对比文件1的化合物不具有优异效果的那些具体化合物的情形。其次，以化合物17为例，其在本申请说明书效果技术表中已经明确表示出对PI3Kδ蛋白激酶和PI3Kγ蛋白激酶的抑制率为A，而化合物17b相应的抑制率为A和A，因此，可以认为二者化合物之间具有相当的抑制率活性，因此，尽管化合物17没有IC50数值，但是本领域技术人员可以预期其与化合物17b一样相对于对比文件1-2的化合物具有更加优异的效果。因此，合议组对于前置审查意见，仅部分支持。
在上述事实和理由的基础上，本案合议组作出如下复审请求审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年06月22日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在复审决定文本的基础上对本申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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