发明创造名称：一种喹羟酮的化学合成工艺
外观设计名称：
决定号：192109
决定日：2019-10-08
委内编号：1F265421
优先权日：
申请（专利）号：201610013277.7
申请日：2016-01-11
复审请求人：吉林化工学院
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：徐赤
合议组组长：王俊
参审员：刘芳
国际分类号：C07D241/52
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：在判断创造性时，首先要将权利要求要求保护的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，然后根据该区别特征所能达到的技术效果确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求案涉及申请号为201610013277.7，名称为“一种喹羟酮的化学合成工艺”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为吉林化工学院。本申请的申请日为2016年01月11日，公开日为2016年06月08日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年10月08日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-5不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为申请人于2018年01月04日提交的权利要求第1-5项，申请日2016年01月11日提交的说明书第1-3页、说明书摘要、说明书附图第1-3页和摘要附图（下称驳回文本）。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种喹羟酮的化学合成工艺，其特征在于合成工艺为：在装有搅拌装置、加热装置的反应容器中，依次加入乙醇、水杨醛、乙酰甲喹、碳酸钠，搅拌升温至40～60℃，反应4～8小时后，过滤，水洗滤饼至无碳酸钠，1,4-二氧六环重结晶，得黄色粉末，50℃干燥，既得；
所述乙酰甲喹、水杨醛、碳酸钠的摩尔比为：1：1～1.2：1～1.2；
所述重结晶溶剂为1,4-二氧六环。
2. 基于权利要求1所述的一种喹羟酮的化学合成工艺，其特征在于反应溶剂为乙醇。
3. 基于权利要求1所述的一种喹羟酮的化学合成工艺，其特征在于反应催化剂为碳酸钠。
4. 基于权利要求1所述的一种喹羟酮的化学合成工艺，其特征在于反应温度为40～60℃。
5. 基于权利要求1所述的一种喹羟酮的化学合成工艺，其特征在于反应时间为4～8小时。”
驳回决定认为：1）权利要求1请求保护一种喹羟酮的化学合成工艺。对比文件1（张铎等，“喹烯酮羟基衍生物的制备及抑菌活性”，中国兽医科学，第43卷第10期，第1090-1093页，公开日为2013年12月31日）公开了合成化合物a (当化合物a的R=2-OH时，即为喹羟酮）的方法（见对比文件1第1091页左栏）。权利要求1的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别是：①权利要求1中催化剂为碳酸钠，对比文件1为二乙胺；②物料加入顺序、物料比、重结晶溶剂不同。因此，权利要求1的技术方案实际解决的技术问题是提供一种制备喹羟酮的新方法。对于区别①，对比文件2（唐树和等，“喹烯酮合成工艺的改进”，化学通报，第4期，第381-383页，公开日为2009年12月31日）公开了合成喹烯酮的方法，反应式为（见对比文件2第381页图1），并公开了具体操作方式（见对比文件2第382页1.4），在反应中采用碳酸钠替代三乙胺为催化剂，避免了使用会造成环境污染的有机胺，具有成本低、反应条件温和、时间短、收率和纯度高等优点（见对比文件2第383页第1段）。由于对比文件2的产物与对比文件1的产物结构相似，二者仅在苯环的取代基上存在差别，对比文件1为羟基，对比文件2为H，而这一取代基由反应原料直接带入到产物中，并不参与反应进行，由于在有机合成中，对于反应底物进行扩展是常用的操作方式，在此基础上，虽然水杨醛结构中的羟基可能对反应活性产生影响，但并不影响本领域技术人员去尝试使用对比文件2中的碳酸钠作为催化剂使用，因此本领域技术人员为避免对比文件1中的二乙胺这一有机碱造成的环境污染，同时节约成本、提高收率，可以选择使用对比文件2中的碳酸钠代替对比文件1中的二乙胺。对于区别②中碱的用量，可以在对比文件1、2公开用量的基础上，根据反应进行情况对碱的用量进行调整；对于物料加入顺序，由于分步加入或依次加入均为合成反应中常用的操作方式，本领域技术人员可以根据反应情况进行选择和调整，对于物料比，由反应过程可知，原料乙酰甲喹与水杨醛在摩尔比1：1时恰好完全反应，通常为使反应中一种原料完全消耗转化成产物，可以选择另一种原料过量的方式加入反应中，对于原料过量加入的程度，可以根据反应情况，采用平行试验、对比试验等方式进行优化调整，而不只局限于对比文件具体公开的用量值；对于重结晶溶剂，本领域技术人员可以在常用的极性相似的溶剂中进行选择使用，经查，乙醇的极性为4.3，二氧六环为4.8，二者极性相差不大，因此，本领域技术人员在重结晶过程中，可以对重结晶溶剂进行选择和调整；对于产物收率和纯度，对比文件2公开了碳酸钠替代有机胺催化剂，具有收率和纯度高等优点，并记载了反应中收率可达85%，HPLC质量分数为98.5%，与本申请相比，本申请实施例记载的收率为70.4%，并根据质谱图推断本申请的喹羟酮纯净度高，通过比较可以看出，本申请的收率和纯度并未取得更优异的效果。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域常规操作方式得到权利要求1的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备创造性。2)在权利要求1不具备创造性的基础上，从属权利要求2-5也不具备创造性。
申请人吉林化工学院（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年11月08日向国家知识产权局提出了复审请求，但未修改申请文件。复审请求人认为：本申请与对比文件1的反应原料、加入顺序、原料的摩尔比不同，采用本申请的方法，能够使反应更彻底，反应产率高；另外， 对比文件2与本申请所采用的原料及用量不同，反应产物也不同，与本申请在苯环的取代基上存在区别，取代基的不同对于原料本身的性质有很大影响，且官能团不同在反应中所起的反应也不同，不能给出本申请的技术启示；在重结晶溶剂方面，本申请使用的二氧六环与对比文件1中的乙醇不同，申请人经过大量实验及数据分析获得重结晶溶剂为1,4-二氧六环能够促进晶体的生成且不会对产率造成影响；在催化剂方面，本申请使用碳酸钠做催化剂，对比文件1为乙二胺，虽然对比文件2采用碳酸钠作为催化剂，但是对比文件2与本申请的原料不同。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年11月22日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年06月13日向复审请求人发出复审通知书，指出：1）权利要求1的技术方案与对比文件1的区别是：①权利要求1中催化剂为碳酸钠，而对比文件1为二乙胺，以及反应物料的摩尔比不同；②反应物料加入顺序、产物后处理过程不同例如洗涤溶剂、重结晶溶剂不同。基于本申请文件记载的内容，本申请权利要求1实际解决的技术方案是寻找对环境友好、产率较高的喹羟酮合成工艺。对于区别①，对比文件2公开了类似化合物喹烯酮的合成方法（参见对比文件2第381页图1、第382页1.4），并且公开了在反应中采用碳酸钠替代三乙胺为催化剂，避免了使用会造成环境污染的有机胺，具有成本低、反应条件温和、时间短、收率和纯度高等优点（参见对比文件2第383页第1段）。由于对比文件2的产物与对比文件1的产物结构相似，二者仅在苯环的取代基上存在是否具有羟基的差别，但该取代基由反应原料水杨醛或苯甲醛直接带入到产物中，并不参与反应进行。在此基础上，虽然水杨醛结构中的羟基可能对反应活性产生影响，但二乙胺和三乙胺均属于有机胺类，它们和碳酸钠在反应中均是作为促进反应的催化剂使用，因此本领域技术人员为避免对比文件1中的二乙胺这一有机碱造成的环境污染，同时节约成本、提高收率，有动机去选择对比文件2中的碳酸钠代替对比文件1中的二乙胺作为催化剂使用。对于乙酰甲喹、水杨醛、碱的摩尔比，虽然对比文件1或2公开摩尔比均在1:2:2左右，但根据反应需要对反应物料的摩尔比例进行调整是本领域技术人员的惯用技术手段。对于区别②，虽然对比文件1或2物料的加入顺序不同于本申请，但本领域技术人员可以根据反应情况对物料的加入顺序进行调节，这属于本领域技术人员的惯用技术手段。根据产物的性质选择合适的后处理方式也属于本领域技术人员的惯用技术手段。并且本申请说明书实施实例一至三记载所得产物的产率在64%、69%和72.5%，也没有测定其纯度，在此基础上，本领域技术人员无法得出本申请的技术方案的产率和纯度优于对比文件2的技术效果的结论。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域的公知常识得到权利要求1的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备创造性。
2）从属权利要求2-5对权利要求1做了进一步限定，但这些特征实际上已经出现在权利要求1中，因此，基于评述权利要求1不具备创造性的理由，权利要求2-5也不具备创造性。
3）对于复审请求人在复审请求时的意见陈述，合议组认为：①虽然本申请实施实例一至三记载的产率（64%、69%和72.5%）略高于对比文件1的产率（55%），但对比文件2教导了采用碳酸钠替代有机胺类为催化剂，避免了使用会造成环境污染的有机胺，具有成本低、反应条件温和、时间短、收率和纯度高等优点，并且对比文件2相似产物的产率为85%。并且对于反应物料的摩尔比例、物料的加入顺序和后处理方式的调节属于本领域技术人员的惯用技术手段，本领域技术人员根据反应需要能合理的进行调节，本领域技术人员无法得出本申请的技术方案在产率或纯度上比对比文件2更优的技术效果的结论。②苯环上的羟基取代基由反应原料水杨醛或苯甲醛直接带入到产物中，并不参与反应进行。并且本领域技术人员公知，在有机合成中，基于同一反应位置的反应通常并不会局限于某一物质，对相似反应底物进行扩展是常用的操作方式，在此基础上，虽然水杨醛结构中的羟基可能对反应活性产生影响，但二乙胺和碳酸钠在反应中均是作为促进反应的催化剂使用，因此本领域技术人员为避免对比文件1中的二乙胺这一有机碱造成的环境污染，同时节约成本、提高收率，有动机去选择对比文件2中的碳酸钠代替对比文件1中的二乙胺作为催化剂使用。③对于重结晶溶剂，本领域技术人员可以在常用的极性相似的溶剂中进行选择使用，经查，乙醇的极性为4.3，二氧六环为4.8，二者极性相差不大，并且它们均是本领域常用的结晶溶剂。因此，本领域技术人员在重结晶过程中，可以对重结晶溶剂进行选择和调整。
复审请求人于2019年06月24日提交了意见陈述书以及权利要求书的全文替换页（共1页1项权利要求）。相对于驳回文本，复审请求人删除了权利要求1-5，将实施例3中的技术特征加入权利要求1中。修改后的权利要求如下：
“1. 一种喹羟酮的化学合成工艺，其特征在于，合成工艺为：在装有搅拌装置、加热装置的100mL圆底烧瓶中，依次加入50mL乙醇、2.69g水杨醛、4.36g乙酰甲喹、2.33g碳酸钠，升温至50℃，搅拌5小时后，过滤，水洗滤饼至无碳酸钠，滤饼50℃烘干后，用50mL1,4-二氧六环重结晶得黄色粉末。”
复审请求人认为：1）权利要求1的技术方案解决的技术问题是如何提供一种制备工艺简单、产率高的喹羟酮的合成方法。本申请与对比文件1中采用的原料、用量以及投料顺序均不相同。本申请原料配比换成摩尔比为水杨醛、乙酰甲喹、碳酸钠的摩尔比为1:1:1，而对比文件1中水杨醛、乙酰甲喹及催化剂的比例换算成摩尔比为1:4:4，因此对比文件1采用的水杨醛用量较大；加料顺序会影响反应中的物料比，进而导致产率和副产物不同，对比文件1的产率为55%，而本申请的产率为72.5%，取得了较高的产率，因此本申请相对于对比文件1具有显著的进步。2）尽管对比文件2的产物与对比文件1的产物结构相似，但由于基团存在区别，其化学性质特别是极性和亲电性也存在明显的区别，从而影响反应的进程和产率，因此对比文件1和对比文件2不能结合得到本申请的技术方案。3）虽然重结晶溶剂的选择不是不能克服的技术障碍，但是需要经过大量的实验及数据的分析来获得是付出了创造性的劳动的，本申请申请人经过大量实验及数据分析获得重结晶溶剂为1,4-二氧六环能够促进晶体的生成且不会降低产率，本申请产率高达72.5%，因此本申请具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
在复审阶段，复审请求人于2019年06月24日提交了权利要求书的全文替换页（共1页1项权利要求）。经审查，上述修改文本符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定，故本复审请求审查决定所依据的文本为：复审请求人于2019年06月24日提交的权利要求第1项，申请日2016年01月11日提交的说明书第1-3页、说明书摘要、说明书附图第1-3页和摘要附图。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求要求保护的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，然后根据该区别特征所能达到的技术效果确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
就本案而言，1、权利要求1要求保护一种喹羟酮的化学合成工艺（详见案由部分）。对比文件1公开了合成化合物a 的方法 ：（a：R=2-OH（即喹羟酮），具体为：称取2.182g MAQO（即乙酰甲喹）（10mmol/L），溶于30mL无水乙醇，滴加2mL水杨醛（20mmol/L），加热搅拌溶解，保持50℃下滴加2mL二乙胺（20mmol/L），颜色逐渐变为深褐色，50℃搅拌反应4h，冰水浴中继续搅拌0.5h，有大量沉淀析出，抽滤，丙酮洗涤，乙醇重结晶纯化，得到化合物a，产率55%（参见对比文件1第1091页左栏和第2.1节）。虽然权利要求1修改为说明书实施例3记载的内容，但权利要求1的技术方案与对比文件1公开的内容相比，实质上区别仍是：①权利要求1中催化剂为碳酸钠，而对比文件1为二乙胺，以及反应物料的摩尔比不同；②反应物料加入顺序、产物后处理过程不同例如洗涤溶剂、重结晶溶剂不同。
根据本申请说明书第1页第0004段的记载，本申请提供一种经济合理、环境友好、易于产业化的喹羟酮合成工艺。说明书提供了实施实例一至三，经计算它们的产率分别为64%、69%和72.5%。本申请权利要求1要求保护的内容与说明书实施例3记载的内容相同，因此权利要求1的技术方案相对于对比文件1提高了产率，并且避免了使用二乙胺。因此基于本申请文件记载的内容，本申请权利要求1实际解决的技术方案是寻找对环境友好、产率较高的喹羟酮合成工艺。
对于区别①，对比文件2公开了合成喹烯酮的方法，反应式为（参见对比文件2第381页图1），具体操作方式为：在100mL三口烧瓶中依次加入乙醇30.0g，MAQO 5.0g，加热溶解，然后加入碳酸钠2.0g，滴加苯甲醛5.0g，回流12h使反应完全，取样分析（TLC监测，V（乙酸乙酯）：V（石油醚）=1：1），过滤，蒸馏水洗涤沉淀，得到浅黄色针状结晶，150℃干燥2h，得到产品喹烯酮6.0g，收率85%（参见对比文件2第382页1.4）；同时，对比文件2还指出在反应中采用碳酸钠替代三乙胺为催化剂，避免了使用会造成环境污染的有机胺，具有成本低、反应条件温和、时间短、收率和纯度高等优点（参见对比文件2第383页第1段）。由于对比文件2的产物与对比文件1的产物结构相似，二者仅在苯环的取代基上存在差别，对比文件1的苯基的2位为羟基，对比文件2相应位置为H，而这一取代基由反应原料水杨醛或苯甲醛直接带入到产物中，并不参与反应进行。并且本领域技术人员公知，在有机合成中，基于同一反应位置的反应通常并不会局限于某一物质，对相似反应底物进行扩展是常用的操作方式，在此基础上，虽然水杨醛结构中的羟基可能对反应活性产生影响，但二乙胺和三乙胺均属于有机胺类，它们和碳酸钠在反应中均是作为促进反应的催化剂使用，因此本领域技术人员为避免对比文件1中的二乙胺这一有机碱造成的环境污染，同时节约成本、提高收率，有动机去选择对比文件2中的碳酸钠代替对比文件1中的二乙胺作为催化剂使用。对于乙酰甲喹、水杨醛、碱的摩尔比，虽然对比文件1或2公开摩尔比均在1:2:2左右，但由反应过程可知，原料乙酰甲喹与水杨醛在摩尔比1：1时恰好完全反应，通常为使反应中一种原料完全消耗转化成产物，可以选择另一种原料过量的方式加入反应中，对于原料过量加入的程度，可以根据反应情况，采用平行试验、对比试验等方式进行优化调整，而不只局限于对比文件具体公开的用量值，催化剂的用量也可以根据反应的需要进行调整。也即是说，根据反应需要对反应物料的摩尔比例进行调整是本领域技术人员的惯用技术手段。
对于区别②，虽然对比文件1或2物料的加入顺序不同于本申请，但本领域技术人员可以根据反应情况对物料的加入顺序进行调节，这属于本领域技术人员的惯用技术手段。根据产物的性质选择合适的后处理方式也属于本领域技术人员的惯用技术手段。例如根据产物和杂质的对不同溶剂的溶解性选择合适的洗涤溶剂以及合适的重结晶溶剂。并且本申请说明书实施实例一至三记载所得产物的产率在64%、69%和72.5%，也没有测定其纯度，虽然本申请权利要求1的产率高于对比文件1，但对比文件2已经教导了采用碳酸钠作为催化剂的技术方案可以取得成本低、反应条件温和、时间短、收率和纯度高等优点，对比文件2的产率为85%。因此，本领域技术人员无法得出本申请的技术方案的产率和纯度优于对比文件2的技术效果的结论。
因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域的公知常识得到权利要求1的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，因此权利要求1的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
针对复审请求人答复复审审查意见通知书时的意见陈述（详见案由部分），合议组认为：（1）对比文件2的产物与对比文件1的产物结构非常相似，区别仅在于对比文件1的苯基的2位为羟基，对比文件2相应位置为H，而这一取代基由反应原料水杨醛或苯甲醛直接带入到产物中，并不参与反应进行。并且本领域技术人员公知，在有机合成中，基于同一反应位置的反应通常并不会局限于某一物质，对相似反应底物进行扩展是常用的操作方式。虽然羟基的引入会导致反应原料的极性和亲电性发生一些改变，但这些改变并不会使本领域技术人员认为反应不能进行，并且二乙胺和碳酸钠在反应中均是作为促进反应的催化剂使用，催化剂是促进反应进行的，对比文件2也公开了在反应中采用碳酸钠替代三乙胺为催化剂，避免了使用会造成环境污染的有机胺，具有成本低、反应条件温和、时间短、收率和纯度高等优点。因此本领域技术人员为避免对比文件1中的二乙胺这一有机碱造成的环境污染，同时节约成本、提高收率，有动机去选择对比文件2中的碳酸钠代替对比文件1中的二乙胺作为催化剂使用。为了解决本申请要解决的技术问题，本领域技术人员是有动机将对比文件2与对比文件1结合的。
（2）对于用量配比以及投料顺序的不同，如前所述，根据反应需要对反应物料的摩尔比例进行调整、根据反应情况对物料的加入顺序进行调节，均是本领域技术人员的惯用技术手段。虽然本申请权利要求1的产率高于对比文件1，但对比文件2的产率为85%。因此，本领域技术人员无法得出本申请的技术方案的产率取得了优于现有技术的技术效果的结论。
（3）对于重结晶溶剂的选择，本领域技术人员可以在常用的极性相似的溶剂中进行选择使用，经查，乙醇的极性为4.3，二氧六环为4.8，二者极性相差不大，并且它们均是本领域常用的结晶溶剂。因此，本领域技术人员在重结晶过程中，可以对重结晶溶剂进行选择和调整，例如选择极性相似的有机溶剂进行替换。并且，实验次数的多少并不能表示是否付出了创造性劳动。
综上所述，合议组对于复审请求人的主张，不予支持。权利要求1的技术方案不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
根据以上事实、理由和证据，本案合议组作出如下复审请求审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年10月08日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
