发明创造名称：一种新型二甲双胍盐酸盐及其制备方法
外观设计名称：
决定号：191484
决定日：2019-09-30
委内编号：1F252448
优先权日：
申请（专利）号：201610409379.0
申请日：2016-06-12
复审请求人：聊城大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：马进
合议组组长：肖鹏
参审员：张春艳
国际分类号：C07C279/26，C07C277/08，A61K31/155，A61P3/10
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在判断创造性时，首先要将权利要求所要求保护的技术方案与所确定的最接近的现有技术相比较，确定区别技术特征和发明实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别技术特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201610409379.0，名称为“一种新型二甲双胍盐酸盐及其制备方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为聊城大学。本申请的申请日为2016年06月12日，公开日为2016年10月12日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月11日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-7不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为2018年03月09日提交的权利要求第1-7项，2016年06月12日提交的说明书第1-5页（即第[0001]-[0025]段）、说明书附图图1-图4、说明书摘要以及摘要附图。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种二盐酸二甲双胍晶型，其特征是，分子式为C4H12Cl2N5，结构式为：
X-粉末衍射谱图在
7.2±0.2°,13.1±0.2°,14.7±0.2°,16.9±0.2°,20.1±0.2°,21.2±0.2°,22.1±0.2°,22.4±0.2°,26.8±0.2°,30.2±0.2°,32.8±0.2°存在一系列特征峰；
其中，二盐酸二甲双弧晶型的制备方法为：
将盐酸二甲双胍混悬于有机溶剂/浓盐酸溶液或一定浓度的盐酸溶液中，加热使所述盐酸二甲双胍溶解，缓慢降温析晶，析晶时降温速率为5-30℃/小时，将析出的晶体进行过滤或者离心分离并干燥，即得到二盐酸二甲双胍；或者，将盐酸二甲双胍在有机溶剂/浓盐酸溶液或一定浓度的盐酸溶液中平衡，过滤得到滤液进行挥发，干燥得到二盐酸二甲双胍晶型。
2. 根据权利要求1所述的二盐酸二甲双胍晶型，其中，所述晶型的晶胞参数基本如下：
晶胞大小：
a等于7.2±0.1
b等于5.8±0.1
c等于12.7±0.1
体积等于
空间群P2(1)
密度为1.31±0.01g/cm3。”
3. 根据权利要求1～2中任一所述的二盐酸二甲双胍晶型的制备方法，其特征是，包括：将盐酸二甲双胍混悬于有机溶剂/浓盐酸溶液或一定浓度的盐酸溶液中，加热使所述盐酸二甲双胍溶解，缓慢降温析晶，析晶时降温速率为5-30℃/小时，将析出的晶体进行过滤或者离心分离并干燥，即得到二盐酸二甲双胍；或者，将盐酸二甲双胍在有机溶剂/浓盐酸溶液或一定浓度的盐酸溶液中平衡，过滤得到滤液进行挥发，干燥得到二盐酸二甲双胍。
4. 根据权利要求3所述的二盐酸二甲双胍晶型制备方法，其特征在于：制备反应中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、二甲基亚砜、异丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈的一种或多种。
5. 根据权利要求3所述的二盐酸二甲双胍晶型制备方法，其特征在于：所述有机溶剂与浓盐酸的体积比为90:10-50:50，浓盐酸是质量分数为37％市售浓盐酸。
6. 权利要求1～2中任意一项所述的二盐酸二甲双胍晶型的药物组合物。
7. 权利要求1～2中任意一项要求所述的二盐酸二甲双胍晶型或如权利要求6所述的药物组合物在制备用于治疗Ⅱ型糖尿病有关疾病的药物用途。”
驳回决定认为：（1）权利要求1要求保护一种二盐酸盐二甲双胍晶型。对比文件1（IN201641016352A，公开日为2016年05月20日）公开了一种甲福明二盐酸盐晶型，并公开了该甲福明二盐酸盐晶体的制备方法及用作抗糖尿病的药剂（参见对比文件1德温特摘要），就权利要求1保护范围而言，其要求保护的二盐酸盐二甲双胍晶型具有特定的结构和组成，其制备方法实质性不起限定作用，而且对比文件1也公开了甲福明二盐酸盐晶型的制备方法：10g甲福明盐酸盐和150ml水放入500ml圆底烧瓶中，7g浓盐酸在25-40℃下加入，反应混合物搅拌并在检测HCl浓度下完成反应，反应混合物在减压温度下蒸馏，随后用正丁醇共蒸馏，残余物用30g正丁醇调浆，过滤并干燥得到甲福明二盐酸盐晶体（参见对比文件1德温特摘要），权利要求1与对比文件1相比，区别在于：权利要求1中二盐酸盐二甲双胍晶型不同。基于上述区别特征，本发明实际解决的技术问题是提供更多的二盐酸盐二甲双胍晶型。对于上述区别特征，对比文件1已经公开了一种甲福明二盐酸盐晶型，并公开了该甲福明二盐酸盐晶体用作抗糖尿病的药剂（参见对比文件1德温特摘要），虽然晶体类型与本申请不同，但就效果而言，两者均是用于抗糖尿病领域，且本申请说明书仅泛泛记载“保留了其对Ⅱ型糖尿病的治疗效果，并改变了其酸性、溶解度、熔点等物理化学性质，为盐酸盐类药物在固体制剂方面的拓展提供了一个新的研究方法”，但并未给出实验数据予以证明，因此难以从本申请说明书记载内容得出本申请二盐酸盐二甲双胍晶型在制备用于治疗抗糖尿病相关疾病的药物中能够带来何种优于对比文件1甲福明二盐酸盐晶型的优异效果，因此在面对要解决的技术问题时，本领域技术人员可以想到在对比文件1公开晶型的基础上进一步扩展二盐酸盐二甲双胍新晶型，其用于抗糖尿病的效果也是可以预期的。因此在对比文件1的基础上得到权利要求1要求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22第3款规定的创造性。（2）相应地，权利要求2-7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人聊城大学（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年05月18日向国家知识产权局提出了复审请求，提交了权利要求书全文替换页（共1页4项），其中删除了权利要求3-5，对权利要求1的反应条件作了进一步限定，并对权利要求重新进行编号。复审请求人认为本发明与对比文件1区别有二：一是X-粉末衍射谱图不同，二是制备方法不同，基于上述区别，本发明实际解决的技术问题是如何高效地制备易于工业化生产的二盐酸二甲双胍。而对比文件1没有具体公开其晶型，通过差式扫描量热分析数据可以确定本发明与对比文件1晶型不同，根据公知，晶型会影响药物吸收，本发明晶型既保留二甲双胍原结构，还保留了对II型糖尿病的治疗效果，且能够在体内分布更加均一，提高生物利用度；其次，制备方法相比于对比文件1简单易操作。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月29日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年05月06日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）对比文件1公开了一种甲福明二盐酸盐晶型（甲福明二盐酸盐即为权利要求1中的二盐酸二甲双胍），并公开了该甲福明二盐酸盐晶体的制备方法及用作抗糖尿病的药剂（参见对比文件1德温特数据库摘要）。权利要求1与对比文件1的区别在于：二盐酸二甲双胍的晶型不同。权利要求1实际解决的技术问题是提供更多的二盐酸二甲双胍晶型。对于上述区别特征，对比文件1已经公开了一种甲福明二盐酸盐晶型，并公开了该甲福明二盐酸盐晶体用作抗糖尿病的药剂（参见对比文件1德温特数据库摘要）。虽然晶体类型与本申请不同，但是，药物化合物常常存在多晶型现象。对于相同药物活性化合物而言，规避该药物化合物基础专利而寻找该化合物新的晶型，这在本领域有普遍的动机。然而，新的药物晶型的创造性的有无，取决于该新的晶型化合物是否解决了产业上实际的技术问题（例如稳定性、生物利用度、代谢活性等），而不能仅仅只是提供一种新的晶体形式。然而，如前所述，本申请原始申请文件并没有记载任何所述二盐酸二甲双胍具有化学稳定性、酸性、溶解度等方面性能的改善，而仅仅只是提供一种新的晶体形式。而且在溶剂结晶法中探索采用不同的结晶条件获得新的晶型，这属于本领域的普通技术知识。因此，本领域技术人员为了拓展二盐酸盐二甲双胍晶型的种类，在对比文件1的基础上有动机通过改变结晶溶剂和结晶条件以获得不同的晶型。因此，在对比文件1的基础上结合本领域的普通技术知识以获得权利要求1要求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。（2）相应地，权利要求2-4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对于复审请求人提交复审请求时陈述的意见，合议组认为：首先，制备方法并不会使得权利要求1要求保护的二盐酸二甲双胍晶体的结构晶型进一步发生改变，因此，制备方法对所述二盐酸二甲双胍晶型没有限定作用。其次，对于相同药物活性化合物而言，规避该药物化合物基础专利而寻找该化合物新的晶型，这在本领域有普遍的动机。新的药物晶型的创造性的有无，取决于该新的晶型化合物是否解决了产业上实际的技术问题（例如稳定性、生物利用度、代谢活性等），而不能仅仅只是提供一种新的晶体形式。然而，如前所述，本申请原始申请文件并没有记载任何所述二盐酸二甲双胍具有能够在体内分布更加均一、提高生物利用度等方面性能的改善，而仅仅只是提供一种新的晶体形式。而溶剂结晶法中探索采用不同的结晶条件获得新的晶型，这属于本领域的普通技术知识。而在溶剂结晶法中探索采用不同的结晶条件获得新的晶型，这属于本领域的普通技术知识。因此，合议组对于复审请求人的主张不予支持。
复审请求人于2019年05月20日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人在意见陈述书正文部分自称“请求人抚顺安信化学有限公司针对申请号为201610409379.0……进行答复”。复审请求人认为：（1）对比文件1没有具体公开其晶型，而通过差式扫描量热分析数据可以确定本发明与对比文件1晶型不同，并且二者的X-粉末衍射谱图不同、制备方法也不同，因此，本发明所能解决的技术问题是如何高效地提供易于工业化生产的药学上可接受的二盐酸二甲双胍。对比文件1中没有具体公开其晶型，那么会造成吸收能力差的隐患。本发明晶型既保留了二甲双胍原结构，还保留了对II型糖尿病的治疗效果，且能够在体内分布更加均一。（2）复审请求人不认同复审通知书中指出的制备方法不会使得权利要求1要求保护的二盐酸二甲双胍晶体的结构晶型进一步发生改变，认为采用本发明的制备方法制备的二盐酸二甲双胍产率高、纯度高，步骤简单更易操作。（3）复审请求人不认同复审通知书中指出的申请文件没有记载二盐酸二甲双胍具有稳定性、酸性、溶解度等发明性能的改善的结论。因为本发明的二盐酸二甲双胍的特征衍生峰、分解温度、熔点与盐酸二甲双胍不同，因此公开了改变了其酸性、溶解度、熔点等物理化学性质。另外，由热重分析图可得出本发明二盐酸二甲双胍具有化学稳定性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）关于复审请求人
复审请求人在2019年5月20日提交的针对复审意见通知书的意见陈述中，自称“请求人抚顺安信化学有限公司针对申请号为201610409379.0……进行答复”。然而，复审请求人在答复复审意见时并没提交相关的著录项目变更请求和委托书，因此，视为未变更复审请求人，仍然以“聊城大学”作为本案复审请求人作出本决定。
（二）关于审查文本
复审请求人在答复复审通知书时未对申请文件进行修改。因此，本复审请求审查决定所针对的审查文本为：2018年05月18日提交的权利要求第1-4项，2016年06月12日提交的说明书第1-5页（即第[0001]-[0025]段）、说明书附图图1-图4、说明书摘要以及摘要附图。
（三）具体理由
1、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求所要求保护的技术方案与所确定的最接近的现有技术相比较，确定区别技术特征和发明实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别技术特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
1.1就本申请而言，权利要求1请求保护一种二盐酸二甲双胍（具体公开内容详见案由部分）。
权利要求1为产品权利要求，其实际上保护一种二盐酸二甲双胍晶型，该权利要求使用了制备方法对其进行了限定，但是，由于权利要求1已经限定了二盐酸二甲双胍的结构式和X-粉末衍射谱图的特征峰，而制备方法并不会使得所述二盐酸二甲双胍晶型进一步发生改变，因此，制备方法对所述二盐酸二甲双胍晶型没有限定作用。
对比文件1公开了一种甲福明二盐酸盐晶型（甲福明二盐酸盐即为权利要求1中的二盐酸二甲双胍），并公开了该甲福明二盐酸盐晶体的制备方法及用作抗糖尿病的药剂（参见对比文件1德温特数据库摘要）。权利要求1与对比文件1的区别在于：二盐酸二甲双胍的晶型不同。
合议组查明，本申请说明书第[0004]段记载了“本发明的目的在于提供一种新型二甲双胍盐酸盐，该晶型制备方法简单，化学稳定性优良”。说明书实施例1-5给出了所述二盐酸二甲双胍的制备例，并给出其X-射线粉末衍射图、单晶图、热重分析图以及差示扫描量热分析图。说明书第[0025]段记载了“本发明二盐酸二甲双胍保留了二甲双胍分子的原结构，即保留了其对Ⅱ型糖尿病的治疗效果。同时，本发明提供了二甲双胍盐酸盐的又一种晶体形式，并改变了其酸性、溶解度、熔点等物理化学性质，为盐酸盐类药物在固体制剂方面的拓展提供了一个新的研究方法”。然而，本申请说明书并没有记载所述二盐酸二甲双胍晶体的酸性、溶解度、化学稳定性等相关信息，也没有记载所述的二盐酸二甲双胍晶体在治疗活性、代谢效率等方面的任何内容。因此，也不能证明申请所主张的所述二盐酸二甲双胍具有改善的化学稳定性、酸性、溶解度等方面性能的结论。
基于上述记载，合议组认定，权利要求1实际解决的技术问题是提供更多的二盐酸二甲双胍晶型。
对于上述区别特征，对比文件1已经公开了一种甲福明二盐酸盐晶型，并公开了该甲福明二盐酸盐晶体用作抗糖尿病的药剂（参见对比文件1德温特数据库摘要）。虽然晶体类型与本申请不同，但是，药物化合物常常存在多晶型现象。对于相同药物活性化合物而言，规避该药物化合物基础专利而寻找该化合物新的晶型，这在本领域有普遍的动机。然而，新的药物晶型的创造性的有无，取决于该新的晶型化合物是否解决了产业上实际的技术问题（例如稳定性、生物利用度、代谢活性等），而不能仅仅只是提供一种新的晶体形式。然而，如前所述，本申请原始申请文件并没有记载任何所述二盐酸二甲双胍具有化学稳定性、酸性、溶解度等方面性能的改善，而仅仅只是提供一种新的晶体形式。而且在溶剂结晶法中探索采用不同的结晶条件获得新的晶型，这属于本领域的普通技术知识。因此，本领域技术人员为了拓展二盐酸盐二甲双胍晶型的种类，在对比文件1的基础上有动机通过改变结晶溶剂和结晶条件以获得不同的晶型。因此，在对比文件1的基础上结合本领域的普通技术知识以获得权利要求1要求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。
1.2 权利要求2引用权利要求1，进一步限定了晶胞参数，但是，晶胞参数是由晶体的结构所决定的，当所述晶体不具备创造性的情况下，权利要求2也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
1.3 权利要求3要求保护权利要求1-2中任一项所述的二盐酸二甲双胍的药物组合物。对比文件1公开甲福明二盐酸盐晶型作为抗糖尿病的药剂（参见对比文件1德温特摘要），该权利要求与对比文件1的区别技术特征在于晶体本身。由于权利要求1-2化合物与对比文件1公开的晶型结构相似并且用途相同，将其作为活性成分制备成药物组合物，对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且其效果是可以预料的。因此权利要求3的创造性依赖于晶体本身的创造性，在权利要求1-2的化合物不具备创造性的情况下，权利要求3也不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。
1.4 权利要求4要求保护权利要求1-2所述的二盐酸二甲双胍晶体或所述药物组合物在制备用于治疗Ⅱ型糖尿病有关疾病的药物用途。但是，对比文件1公开甲福明二盐酸盐晶型作为抗糖尿病的药剂（参加对比文件1德温特摘要），而盐酸二甲双胍用于治疗Ⅱ型糖尿病是本领域的公知常识（参见《临床药物化学》，翁玲玲主编，北京：人民卫生出版社，2007年08月，第195页），在此基础上，本领域技术人员完全可以想到将对比文件1公开的甲福明二盐酸盐晶型用于制备治疗Ⅱ型糖尿病有关疾病的药物，其效果也是可以预期的。因此在对比文件1的基础上得到权利要求4的技术方案对本领域技术人员来说也是显而易见的，权利要求4不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。
1.5 针对复审请求人意见陈述的答复
对于复审请求人在答复复审通知书时陈述的意见，合议组认为：
首先，复审请求人认为对比文件1并未具体公开二盐酸二甲双胍的具体晶型，因此，其各方面的性质和应用不清楚的，那么会造成对比文件1晶体化合物的吸收能力差的隐患。对此，合议组认为，本申请实际能够解决的技术问题仅仅是提供一种二盐酸二甲双胍的晶型，而对比文件1也明确给出了制备二盐酸二甲双胍晶型的技术启示，对比文件1是否具体公开其所记载的晶型的具体性质应用，不影响本领域技术人员尝试制备不同的晶型的教导。新的药物晶型的创造性的有无，取决于该新的晶型化合物是否解决了产业上实际的技术问题（例如药物稳定性问题（晶体本身的稳定性问题以及晶体药物制剂的稳定性问题）、临床有效性问题（生物利用度、口服吸收性、血药浓度、疗效）、毒性/安全性、成药性等）。然而，如前所述，本申请原始申请文件并没有记载任何所述二盐酸二甲双胍具有能够在体内分布更加均一、提高生物利用度等方面性能的改善，而仅仅只是提供一种新的晶体形式。虽然对比文件1没有公开其晶型，但是并不能由此得出存在吸收能力差的隐患，因为没有证据表明对比文件1的晶型存在吸收能力差的隐患。
其次，尽管复审请求人主张本申请的晶体相对于对比文件1在具体的晶格结构、熔点、分解温度、化学稳定性等理化性质发明与现有的盐酸二甲双胍上有所不同。但是，合议组认为，复审请求人所主张的这些理化性质的变化，是相对于盐酸二甲双胍而言的，而不是相对于对比文件1的甲福明二盐酸盐晶型（甲福明二盐酸盐即为本申请的二盐酸二甲双胍）而言的。虽然本申请记载了特征衍生峰、熔点、分解温度，但并没有记载溶解度信息，而且在没有与对比文件1的二盐酸二甲双胍晶型的对比数据的情况下，由衍生峰、熔点、分解温度的数据无法得出申请所主张的所述二盐酸二甲双胍具有改善的化学稳定性、酸性、溶解度等方面性能显著改善的结论。并且，虽然一个技术问题的解决通常需要与之相关的理化性质的改善，但理化性质的改善最终能否解决产业上的技术问题是需要本领域技术人员根据理化性质与技术问题之间的关联性进行确认。而本申请原始记载的内容并没有记载或证明本申请的晶体在解决产业上的技术问题（例如药物稳定性问题（晶体本身的稳定性问题以及晶体药物制剂的稳定性问题）、临床有效性问题（生物利用度、口服吸收性、血药浓度、疗效）、毒性/安全性、成药性等）具有任何显著进步。
再次，在权利要求1已经限定了二盐酸二甲双胍的结构式和X-粉末衍射谱图的特征峰的情况下，制备方法并不会使得权利要求1要求保护的二盐酸二甲双胍晶体的结构晶型进一步发生改变，因此，制备方法对所述二盐酸二甲双胍晶型没有限定作用。至于产率、纯度、步骤上存在差异并不会使得二盐酸二甲双胍晶体的结构、晶型发生改变。而且溶剂结晶法中探索采用不同的结晶条件获得新的晶型，这属于本领域的普通技术知识。而在溶剂结晶法中探索采用不同的结晶条件获得新的晶型，这属于本领域的普通技术知识。再次，对于理化性能的改善是应当与最接近的现有技术中的二盐酸二甲双胍进行比较，而不应将本申请中的二盐酸二甲双胍晶型与盐酸二甲双胍进行比较，因为对比文件1中公开的是二盐酸二甲双胍晶型，而不是盐酸二甲双胍。
综上，合议组对复审请求人的上述主张不予支持。
根据上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年04月11日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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