发明创造名称：用于治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的中药组合物
外观设计名称：
决定号：193901
决定日：2019-09-29
委内编号：1F267327
优先权日：
申请（专利）号：201510294293.3
申请日：2015-06-02
复审请求人：黄淮学院
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：周红涛
合议组组长：杨媛
参审员：程诚
国际分类号：A61K36/8968，A61K36/9066，A61P11/00，A61K35/50，A61K35/583
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果请求保护的发明与最接近的现有技术相比存在区别特征，而现有技术整体上给出了将区别特征应用于该最接近的现有技术以解决发明实际解决的技术问题的技术启示，并且所达到的技术效果也是本领域技术人员可以预期的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510294293.3，名称为“用于治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的中药组合物”的发明专利申请。申请人为黄淮学院。本申请的申请日为2015年06月02日，公开日为2015年09月16日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年08月17日发出驳回决定，以权利要求1-10不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：申请日2015年06月02日提交的说明书第1-182段、说明书摘要；2018年02月28日提交的权利要求第1-10项。 驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种用于治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的中药组合物，其特征在于：以重量份表示，所述中药组合物的原料药由紫河车8～12g、杜仲9～12g、何首乌10～12g、胡桃肉9～12g、麦冬10～12g和五味子15～25g组成。
2. 一种用于治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的中药组合物，其特征在于：以重量份表示，所述中药组合物的原料药由紫河车8～12g、杜仲9～12g、何首乌10～12g、胡桃肉9～12g、麦冬10～12g、五味子15～25g、苏子9～12g和白前10～12g组成。
3. 一种用于治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的中药组合物，其特征在于：以重量份表示，所述中药组合物的原料药由紫河车8～12g、杜仲9～12g、何首乌10～12g、胡桃肉9～12g、麦冬10～12g、五味子15～25g、黄芩9～15g、紫花地丁9～15g和半边莲15～18g组成。
4. 一种用于治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的中药组合物，其特征在于：以重量份表示，所述中药组合物的原料药由紫河车8～12g、杜仲9～12g、何首乌10～12g、胡桃肉9～12g、麦冬12～15g和五味子18～25g组成。
5. 一种用于治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的中药组合物，其特征在于：以重量份表示，所述中药组合物的原料药由紫河车8～12g、杜仲9～12g、何首乌10～12g、胡桃肉9～12g、麦冬10～12g、五味子15～25g、蛤蚧10～15g、半夏10～12g和女贞子12～15g组成。
6. 一种用于治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的中药组合物，其特征在于：以重量份表示，所述中药组合物的原料药由紫河车8～12g、杜仲9～12g、何首乌10～12g、胡桃肉9～12g、麦冬10～12g、五味子15～25g、山药12～18g、生地黄15～18g和拳参10～12g组成。
7. 一种用于治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的中药组合物，其特征在于：以重量份表示，所述中药组合物的原料药由紫河车8～12g、杜仲9～12g、何首乌10～12g、胡桃肉9～12g、麦冬10～12g、五味子15～25g、人参12～18g、紫苑9～12g和瓜蒌9～12g组成。
8. 一种用于治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的中药组合物，其特征在于：以 重量份表示，所述中药组合物的原料药由紫河车15～18g、杜仲9～12g、何首乌10～12g、胡桃肉12～15g、麦冬10～12g和五味子15～25g组成。
9. 一种用于治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的中药组合物，其特征在于：以重量份表示，所述中药组合物的原料药由紫河车8～12g、杜仲9～12g、何首乌10～12g、胡桃肉9～12g、麦冬10～12g、五味子15～25g、川芎12～18g和莪术9～15g组成；
或者，所述中药组合物的原料药由紫河车8～12g、杜仲9～12g、何首乌10～12g、胡桃肉9～12g、麦冬10～12g、五味子15～25g、郁金15～18g和桃仁9～12g组成。
10. 一种用于治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的中药组合物，其特征在于：以重量份表示，所述中药组合物的原料药由紫河车8～12g、杜仲9～12g、何首乌10～12g、胡桃肉9～12g、麦冬10～12g、五味子15～25g、紫珠10～12g、大小蓟各15～18g和三七6～9g组成；
或者，所述中药组合物的原料药由紫河车8～12g、杜仲9～12g、何首乌10～12g、胡桃肉9～12g、麦冬10～12g、五味子15～25g、桔梗9～12g、杏仁9～12g和甘草9～12g组成。”
驳回理由如下：
（1）对比文件1（张重州，“补肺纳气治疗慢性肺心病86例”，《陕西中医》，第28卷第12期，第1584-1586页，2007年12月05日）公开了“典型病例 王某...西医诊断: 慢性支气管炎(单纯型)，慢性阻塞性肺气肿，慢性肺源性心脏病(右心衰,心功能四级)。中医诊断：喘证，肺胀。证属：肺气虚损，肾阳不足。治疗：补肺益气，温肾纳气。处方：炙黄芪25g，茯苓、制附子(先煎)、人参、胡桃肉各15g，猪苓12g，冬虫夏草、蛤蚧、桑白皮、葶苈子、红花、川芎、磁石(先煎)、五味子各10g。1d1剂,水煎分3次服。3d后，咳喘、眼睑水肿减轻；1周后，痰量明显减少，眼睑、下肢肿胀消退，肺部湿罗音基本消失。原方去桑白皮、葶苈子、猪苓，继服3周，诸症消退。以后，将紫河车粉、蛤蚧各2g，胡桃肉10g，研末，1d2次，冲服2周以善后”（参见第1585页左边栏第5段-右边栏第1段）。权利要求1与对比文件1的区别在于：①限定为治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病，②还有何首乌、麦冬、五味子，用杜仲替换了蛤蚧，并限定了调整后的原料用量。权利要求1解决的技术问题是：提供一种功效加强的用于治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的中药组合物。对于区别技术特征①，本领域公知，慢性阻塞性肺疾病是一种以气流受限为特征的疾病，与慢性支气管炎和阻塞性肺气肿密切相关，而异病同治是中医的重要治疗原则。在对比文件1公开了一种治疗稳定期慢性阻塞性肺气肿的中药组合物的情况下，本领域技术人员可按临床实际需要将该中药组合物应用于稳定期慢性阻塞性肺疾病中去。对于区别技术特征②，杜仲和蛤蚧同具有补肾的功效，本领域技术人员容易想到用功效相近的杜仲替换蛤蚧。此外，对比文件2（林锦培等，“清热、活血及清热活血方药干预COPD的研究进展”，《中国中西医结合杂志》，第33卷第7期，第1003-1008页，2013年07月20日）公开了慢性阻塞性肺疾病（COPD）稳定期常见证型以及临床相应治法。对比文件2提倡缓解期除采用补肾益气、健脾益气等补益之法外，还应适当加用清热、活血之法以持续拮抗COPD炎症、重塑等病理改变（参见第1003页右边栏第2段，第1006页右边栏第1段）。可见，对比文件2教导了治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病可使用益气、滋阴等补益药。本领域公知，何首乌、麦冬、五味子是具有补益作用的常用中药，所以容易想到在对比文件1的基础上添加何首乌、麦冬、五味子以加强组方的补益功效。另外，原料用量是本领域技术人员在常规用量范围内通过合理分析和常规试验可调整获得的。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域的常规技术手段得到权利要求1的技术方案，对本领域技术人员而言是显而易见的。权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（2）权利要求2-10请求保护的中药组合物在权利要求1的基础上进一步添加了部分药味，解决的技术问题仍然是：提供一种功效加强的用于治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的中药组合物。然而，类似权利要求1的评述理由，在对比文件2公开的治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的各种治法治则的教导下，本领域技术人员很容易想到在对比文件1基础上增加具有相应功效的药材。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域的常规技术手段得到权利要求2-10的技术方案，对本领域技术人员而言是显而易见的。权利要求2-10不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
驳回决定中还指出由于本申请用于证明有益效果的实验资料与同一发明人发表在现有期刊中的实验数据相同，因此对说明书记载的实验资料的真实可信度持合理质疑。
申请人（下称复审请求人）黄淮学院对上述驳回决定不服，于2018年11月21日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改权利要求书。复审请求人认为：1）本申请与对比文件1进行整体比较，在治疗疾病、中药种类和组分含量上都有所区别。具体而言：①对比文件1通过补肺益气、温肾纳气的方法治疗的是慢性肺源性心脏病；而本申请实际解决的技术问题是提供一种用于治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的中药组合物，可显著改善患者的咳、痰、喘、炎等症状。②对比文件1公开的中药还包括炙黄芪、茯苓、制附子、人参、胡桃肉、猪苓、冬虫夏草、蛤蚧、桑白皮、葶苈子、红花、川芎、磁石等；而本申请权利要求1限定的中药还包括紫河车、杜仲、何首乌、麦冬。并不是相同功效的中药都能任意互换，所以本领域技术人员不能预期将蛤蚧替换为杜仲。而且同一种中药在不同配伍中的药效不同，不同配伍对组方疗效有显著影响，所以本领域技术人员无法从对比文件1的药材配伍显而易见地获得本申请的药材配伍。③本申请有君臣佐使的配伍关系，君药药力居首位，用量大，臣药药力小于君药，佐药药力小于臣药，用量较轻，使药药力小，用量也轻。本申请权利要求1严格限定了各药味的剂量，使得君臣佐使配伍齐全，相互搭配发挥良好的药效。2）本申请的中药组合物具有宣肺、益肾、健脾、生津、补气、养阴等功效，可显著改善患者的“咳、痰、喘、炎”等表现，从而发挥祛痰、抗炎、镇咳等作用，调整机体免疫状态、增加第一秒时间肺活量及用力肺活量及血氧含量、提高患者生活生命质量等，对稳定期慢性阻塞性肺疾病患者具有较为显著的治疗作用，取得了显著的进步。3）本申请与现有期刊虽然数据高度相似，但是基于针对同一疾病、选择相同的实验群体和医学的不可预期性，完全有可能出现相似的数据，这是一种有可能发生的小概率事件。而且是现有期刊发表的数据存在引用错误，而非本申请的实验数据不真实。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年12月06日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，药味替换、药材配伍都应遵循中医临证时“辨证施治，随证加减”的用药原则。本申请说明书并没有记载任何确切可信的试验数据或其他客观性的证据加以证明原料药间的协同增效作用，因此本申请的组方仅属于在现有组方的基础上进行的常规类似药材的调整，是本领域技术人员的常规技术手段，不能体现出该中药组方的非显而易见性。而复审请求人列举的其他药物配伍的实例与本申请无关。中药领域一般而言，单味中药的成人每日内服常用剂量，除峻烈药、毒性药和某些精制品外，一般干品药为5-10g，部分为15-30g。本申请说明书未记载任何确切可信的实验资料证明本申请组合物的原料药配伍及用量配比产生了预料不到的技术效果。现有期刊的公开日期在本申请的申请日之前，属于现有技术，在复审请求人没有提供相关证明文件来证明本申请数据的真实性的情况下，复审请求人对数据相同的简单说明不具有说服力。因此坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年07月24日向复审请求人发出复审通知书，指出：
（1）对比文件1实质上已经公开了一种治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病（COPD）的中药组方，由紫河车粉、蛤蚧各2g、胡桃肉10g组成。因此，权利要求1与对比文件1的区别特征仅为省略蛤蚧，增加杜仲、何首乌、麦冬和五味子，并调整了各味中药的用量。权利要求1实际解决的技术问题是：提供另一种治疗稳定期的慢性阻塞性肺疾病的中药组合物。然而，首先，对比文件2公开了稳定期慢性阻塞性肺疾病病因病机、常见证型和治法治则，本领域技术人员能够从中知晓治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病应以补虚为主兼泻实，补虚则以补肾为主，兼顾补肺、健脾、益气、滋阴等，泻实则以清热、活血为主，还包括化痰、泻腑、化瘀等。据此，本领域技术人员为获得一种与治疗稳定期COPD治法治则相适应的中药组合物有动机调整对比文件1所述药味，有可能做出省略蛤蚧，并加入杜仲、何首乌、麦冬、五味子等药材的尝试。其次，在药材的常规用量范围内选取每一种药材的具体用量，并依据治法治则等因素设定不同功效的药材之间的相对用量关系是本领域常规技能。因此，在对比文件2以及公知常识的启示下，本领域技术人员有能力利用常用技术手段对对比文件1的组方药味和用量进行调整，从而获得如权利要求1所述的技术方案。本申请说明书没有记载任何与药材种类或用量筛选相关的研究实验，没有将所述配伍和配比的组合物与其他可能的配伍或配比方式相比较，无法证实所述组合物与对比文件1或在对比文件1基础上进行的其他改进方式相比能产生了更优的或超乎预期的疗效。虽然本申请说明书也记载了一些临床研究资料，但与同一发明人在先发表的已知文章内容相比较，除实验药物的组成不同以外，病例选择、纳入标准、排除标准、中医辨证分型标准、治疗方法、检测项目、疗效判定标准、统计方法、治疗结果等内容出现令人难以置信的相同。而且，即便单独考虑本申请说明书记载的临床研究内容，也存在设计不科学、描述不一致等问题。总之，因本申请说明书记载的临床研究资料存在上述问题导致其缺乏证明力，故合议组无法据此确认本申请请求保护的中药组合物实际取得的有益效果，更无法确认其与现有技术相比在治疗稳定期COPD方面产生了更优的或超出预期的技术效果。权利要求1未显示出突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
（2）虽然独立权利要求2-10分别在权利要求1所述中药组合物的基础上进一步增加或加重了部分药味，但是类似权利要求1的评述理由，在对比文件2以及公知常识的启示下，本领域技术人员有能力利用常用技术手段对对比文件1的组方药味和用量进行调整，从而获得如权利要求2-10所述的技术方案。本申请说明书没有记载任何与药材种类或用量筛选相关的研究实验，没有将所述配伍和配比的组合物与其他可能的配伍或配比方式相比较，无法证实所述组合物与对比文件1或在对比文件1基础上进行的其他改进方式相比能产生了更优的或超乎预期的疗效。因此，权利要求2-10未显示出突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
合议组在复审通知书中对复审请求人的意见陈述逐一进行了答复。
复审请求人于2019年08月31日提交了意见陈述书，未修改申请文件。复审请求人认为：（1）治法治则仅仅是治疗疾病时的最基本的规律性规则，其也需要根据具体的病症来进行治疗。因此，不能根据治法就将药效相同的药物进行组合配伍，因为并不是功效相同的中药都能够任意互换。对比文件1中的中药组方符合对比文件2的治法治则，并未给出需要调整的技术启示，本领域技术人员并没有动机对其进行调整；即便是要调整，也必然会根据对比文件1中的组方进行调整，并不能显而易见的从众多的中药种类中选择杜仲、何首乌、麦冬、五味子。即便本领域技术人员有动机选择杜仲、何首乌、麦冬、五味子这几味药，并不能显而易见地确定其配伍关系，也不能显而易见地得到如本申请所述的君臣佐使的技术方案。（2）关于合议组对本申请技术效果的试验资料的真实可信度的质疑，解释如下：本申请与已知期刊文章为同一作者所写，并且工作单位也相同，其主治的病症必然也相同，因而本申请与同发明人发表的期刊虽然数据存在高度相似，但基于其针对同一种病症，实验的群体选择相同的情况下，基于医学的不可预期性，其完全有可能出现相似的数据，虽然这属于小概率事件，但小概率事件在理论上有发生的可能。说明书第100段记载的内容完全是撰写时文件过多造成的笔误问题，其并不能影响本申请具体病例的真实性。可见，本申请的中药组合物可显著改善患者的“咳、痰、喘、炎”等表现，从而发挥祛疾、杭炎、镇咳等作用，调整机体免疫状态、增加第一秒时间肺活量及用力肺活量及血氧含量、提高患者生活生命质量等，对稳定期慢性阻塞性肺疾病患者具有较为显著的治疗作用，产生了有益效果，具有显著的进步。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在提交复审请求和答复复审通知书时均未修改申请文件。因此，本复审请求审查决定依据的文本与驳回决定相同，即：申请日2015年06月02日提交的说明书第1-182段、说明书摘要；2018年02月28日提交的权利要求第1-10项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果请求保护的发明与最接近的现有技术相比存在区别特征，而现有技术整体上给出了将区别特征应用于该最接近的现有技术以解决发明实际解决的技术问题的技术启示，并且所达到的技术效果也是本领域技术人员可以预期的，则该发明不具备创造性。
权利要求1要求保护“一种用于治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的中药组合物，其特征在于：以重量份表示，所述中药组合物的原料药由紫河车8～12g、杜仲9～12g、何首乌10～12g、胡桃肉9～12g、麦冬10～12g和五味子15～25g组成”。
对比文件1（参见第1585页左栏第5段-右栏第1段）公开了以下内容 ：“典型病例 王某…15年前开始出现咳嗽、咯痰、气喘。…近1周，…出现咳嗽、气短、气怯声低，动则更甚。继之，下肢浮肿，心悸，行动受限。来诊时，咳嗽，咳声低弱，咯大量白色粘痰，咳吐不利，胸闷，气短，动则喘甚，心悸，张口抬肩，缩唇呼气，呼多吸少，气不得续。形瘦神惫，少气懒言。颜面及双下肢浮肿，四肢不温。纳差，小便量少无力，舌苔白滑，舌质紫黯，脉沉弱无力。有慢支病史15年，常觉背寒肢冷，腰困，有吸烟史。查体：神清，精神差，呼吸急促，面唇紫绀，眼睑水肿，颈静脉怒张。双肺叩诊过清音，呼吸音低，呼气延长，可闻及湿罗音。心率95次/min，心音遥远，偶闻早搏，剑突下可闻及3 /6级收缩期杂音，P2增强，P2> A2…西医诊断：慢性支气管炎(单纯型) ，慢性阻塞性肺气肿，慢性肺源性心脏病(右心衰，心功能四级)。中医诊断：喘证，肺胀。证属：肺气虚损，肾阳不足。治疗：补肺益气，温肾纳气。处方：炙黄芪25g，茯苓、制附子(先煎)、人参、胡桃肉各15g，猪苓12g，冬虫夏草、蛤蚧、桑白皮、葶苈子、红花、川芎、磁石(先煎)、五味子各10g。1天1剂，水煎分3次服。3天后，咳喘、眼睑水肿减轻；1周后，痰量明显减少，眼睑、下肢肿胀消退，肺部湿罗音基本消失。原方去桑白皮、葶苈子、猪苓，继服3周，诸症消退。以后，将紫河车粉、蛤蚧各2g，胡桃肉10g，研末，1天2次，冲服2周以善后”。首先，根据公知常识可知（张新日等主编，《呼吸内科进修医师问答》，军事医学科学出版社，第77-79页，2012年10月），“慢性阻塞性肺疾病（COPD）主要致病因素包括吸烟；COPD患者的病理生理变化包括在中央气道内，炎症细胞浸润表层上皮，黏液分泌腺增大和杯状细胞增多使黏液分泌增加，在外周气道内，慢性炎症导致气道壁损伤和修复过程反复循环发生，肺实质破坏表现为小叶中央型肺气肿，涉及呼吸性细支气管的扩张和破坏，晚期患者继发肺源性心脏病时，部分可见多发性肺细小动脉原位血栓形成；COPD可分两型，即慢性支气管炎型和肺气肿型，慢性支气管炎型又称紫肿型(BB)，因缺氧发绀较重，常合并肺心病（肺源性心脏病）水肿明显；肺气肿型又称红喘型(PP)，因缺氧相对较轻，发绀不明显，而呼吸困难、气喘较重，大多数患者兼具这两型的特点；COPD的典型症状包括：1)慢性咳嗽随病程发展可终身不愈，常晨间咳嗽明显，夜间有阵咳或排痰，2)咳痰一般为白色黏液或浆液性泡沫性痰，偶可带血丝，清晨排痰较多，急性发作期痰量增多，可有脓性痰，3)气短或呼吸困难早期在劳力时出现，后逐渐加重，以致在日常活动甚至休息时也感到气短，是COPD的标志性症状，4)部分患者特别是重度患者或急性加重时出现喘息和胸闷，5)晚期患者有体重下降、食欲减退等；COPD患者的体征包括：1)视诊：胸廓前后径增大，肋间隙增宽，剑突下胸骨下角增宽，称为桶状胸，部分患者呼吸变浅，频率增快，严重者可有缩唇呼吸等，2)触诊：双侧语颤减弱，3)叩诊：肺部过清音，心浊音界缩小，肺下界和肝浊音界下降，4)听诊：两肺呼吸音减弱，呼气延长，部分患者可闻及湿哕音和(或)干哕音”。对比文件1公开的典型病例被西医诊断为“慢性支气管炎（单纯型），慢性阻塞性肺气肿，慢性肺源性心脏病（右心衰，心功能四级）”，依据其临床症状和体征，该患者有吸烟史，长期咳嗽、咳痰、气短、气怯声低，动则更甚、胸闷、张口抬肩、缩唇呼气、呼吸音低、呼气延长等，与公知的COPD的病因、症状、体征等相吻合，不能排除该患者属于兼有慢性支气管炎和慢性阻塞性肺气肿特点，同时合并慢性肺源性心脏病的慢性阻塞性肺疾病(COPD)的可能。而且，本申请说明书记载的5个典型病例，其患者西医诊断也均为“慢性支气管炎、肺气肿，或合并肺部感染、心功能2-3级”，也有吸烟史，长年咳嗽咳痰，加重后出现憋气、呼吸困难、动则加重等症状和体征。可见，本申请记载的慢性阻塞性肺疾病的病例与对比文件1公开的典型病例在病因、症状和诊断结果上相似。因此，合议组无法将权利要求1限定的“慢性阻塞性肺疾病”与对比文件1公开的“慢性支气管炎、慢性阻塞性肺气肿、慢性肺源性心脏病”相区别。
第二，对比文件1公开的典型病例“王某”的治疗方案中虽先采用了炙黄芪等14味中药组成的组方，但当患者症状减轻以后仅用“紫河车粉、蛤蚧各2g、胡桃肉10g，研末，1天2次，冲服2周以善后”。即，对比文件1公开的由紫河车粉、蛤蚧各2g、胡桃肉10g组成的中药组方是单独使用的，并未与炙黄芪等十几味中药同时使用，而且使用该组方时患者症状大部分已经消退，处于相对稳定的状态。
由此可见，对比文件1实质上已经公开了一种治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的中药组方，由紫河车粉、蛤蚧各2g、胡桃肉10g组成。因此，权利要求1与对比文件1的区别特征仅为省略蛤蚧，增加杜仲、何首乌、麦冬和五味子，并调整了各味中药的用量。权利要求1实际解决的技术问题是：提供另一种治疗稳定期的慢性阻塞性肺疾病的中药组合物。
然而，首先，对比文件2（参见第1003页右栏第2段，第1006页左栏第1段-右栏第1段）公开了：COPD的基本病机特点是肺脏反复受邪、损伤肺气、导致气机升降失司，气不化津，酿生痰浊，壅塞气道；此外肺脏久虚，子盗母气，脾失健运，可致气血生化乏源，津液不归正化而成痰，亦有痰瘀互结之变。故该病的主病之脏在肺，继而影响脾、肾，后期病及于心，分为虚、实两大类，以补虚泻实为基本治则。本虚是指肺、脾、肾三脏虚弱；标实是指外邪、痰饮、瘀血，痰瘀贯彻整个疾病的过程，是疾病发生发展的始动因子，而肺脾肾三脏的虚损则是疾病发展的根本原因。COPD稳定期的常见证型包括气虚证、阳虚证、气阴两虚、血瘀、痰阻五种。故临床相应治法亦包括补虚与泻实，补虚即为补益肺脾肾三脏之虚损，泻实则以清热、活血之法为主。清热法包括清热化痰、清热泻腑及清热活血等；活血法则涵盖了扶正化瘀法及单纯活血化瘀法。随着现代医学认识的发展，认为即便在COPD缓解期，其气道慢性炎症仍持续存在，气道损伤、重塑反复进行。研究表明清热法对气道慢性炎症治疗效果显著，而活血法则对气道损伤、重塑等具有不同程度的改善作用，因此结合COPD的病变特点，提倡所谓“发时治肺兼顾肾，平时治肾兼顾肺”的新原则，即COPD发作时除采用宣肺、平喘、止咳化痰等治肺之法外，还应适当加用补肾之法，以提高机体内在抗炎能力；缓解期除采用补肾益气、健脾益气等补益之法外，还应适当加用清热、活血之法以持续拮抗COPD炎症、重塑等病理改变。从对比文件2公开的上述技术信息中，本领域技术人员能够知晓治疗稳定期COPD的常见治法治则，即以补虚为主兼有泻实，补虚则以补肾为主，兼顾补肺、健脾、益气、滋阴等，泻实则以清热、活血为主，还包括化痰、泻腑、化瘀等。而对比文件1公开的治疗稳定期COPD的三味中药虽然都有补益肺肾的作用，但以补肾为主的紫河车相对用量较少，以补肺为主的蛤蚧和胡桃肉相对用量较多，本领域技术人员为使组方与稳定期COPD的治法治则相适应，有可能增加补肾中药的种类和用量，也有可能适当减少补肺中药的种类或用量。一方面，在对比文件1公开的补肺中药胡桃肉和蛤蚧中，胡桃肉用量较大，蛤蚧用量较少，同时本领域公知胡桃肉在补益之外还具有化痰、润肠的作用。所以本领域技术人员在适当减少补肺中药又不影响补虚兼泻实的治疗原则时，有可能省略蛤蚧保留胡桃肉。另一方面，本领域常用的具有补肾作用的中药材除紫河车外还包括杜仲、何首乌、五味子等。本领域技术人员在增加补肾中药时有可能选取上述药味。同时，对比文件2公开了气阴两虚也是稳定期COPD的常见证型之一，而本领域公知的具有益气滋阴作用的常用中药包括麦冬、五味子等。因此，在公知常识和对比文件2的教导下，本领域技术人员为获得一种与治疗稳定期COPD治法治则更适应的中药组合物，有可能做出省略蛤蚧，并加入杜仲、何首乌、麦冬、五味子等药材的尝试。
其次，本领域公知常识（参见陈蔚文，《中药学》，中国中医药出版社，第42页，2008年09月）教导：单味中药的成人每日内服常用剂量，除峻烈药、毒性药和某些精制品外，一般干品药为5-10g，部分为15-30g。本领域技术人员有能力在药材的常规用量范围内选取每一种药材的具体用量，并依据治法治则等因素确定不同功效的药材之间的配伍关系和相对用量。
因此，在对比文件2以及公知常识的启示下，本领域技术人员有能力利用常用技术手段对对比文件1的组方药味和用量进行调整，从而获得如权利要求1所述的技术方案。
本申请说明书不但没有记载任何与药材种类或用量筛选相关的研究实验，没有将所述配伍和配比的组合物与其他可能的配伍或配比方式相比较，无法证实所述组合物与对比文件1或在对比文件1基础上进行的其他常规改进相比能产生更优的技术效果。而且，说明书虽然记载了一些临床研究资料，但是因缺乏证明力导致无法证实所述组合物在治疗稳定期COPD方面实际取得的有益效果，理由是：
1）本申请说明书记载的临床研究资料与同一发明人在先发表的文章内容相比较（参见张小兆，“蛤蚧六参汤对稳定期慢性阻塞性肺疾病的影响”，《中成药》，第36卷第9期，第1831-1834页，2014年9月20日），除实验药物的组成不同以外，病例选择、纳入标准、排除标准、中医辨证分型标准、治疗方法、检测项目、疗效判定标准、统计方法、治疗结果等内容基本一致。具体可见：
本申请
蛤蚧六参汤
组方
基本方：紫河车8-12g、杜仲9-12g、何首乌10-12g、胡桃肉9-12g、麦冬10-12g和五味子15-25g。随症加减：寒痰证加苏子9-12g和白前10-12g； 痰热证加黄芩9-15g、紫花地丁9-15g和半边莲15-18g；寒热夹杂证者，肺气虚较著者重用麦冬12-15g和五味子18-25g；肺脾两虚者加蛤蚧10-15g、半夏10-12g和女贞子12-15g；痰热伤津加山药12-18g、生地黄15-18g和拳参10-12g；喘息明显者加人参12-18g、紫苑9-12g和瓜蒌9-12g；咳喘无力、呼多吸少者重用紫河车15-18g、胡桃肉12-15g；胸痛甚者加川芎12-18g和莪术9-15g；瘀血明显者加郁金15-18g和桃仁9-12g；咳血加紫珠10-12g、大小蓟各15-18g和三七6-9g；痰饮壅盛、哮喘频作者加桔梗9-12g、杏仁9-12g和甘草9-12g
基本方: 蛤蚧10g、人参12g、西洋参10g、沙参15g、太子参12g、党参10g、黄芪18g、玄参15g。随症加减: 寒痰证加半夏9g、白芥子12g、干姜10g; 痰热证加蒲公英30g、瓜蒌10g、鱼腥草15g、易人参更丹参12g; 寒热夹杂证者:肺气虚较著者加麦冬2g、黄芪18g、五味子25g; 肺脾两虚者加紫河车10g、苏子10g、桑白皮12g; 痰热伤津加天花粉12 g、葛根15g，去人参更丹参12g; 喘息明显者加麻黄9g、葶苈子10g、甘草9g; 咳喘无力、呼多吸少者加核桃肉10g、紫河车12g; 胸痛甚者用赤芍12g、元胡15g;咳血加仙鹤草18g、三七9g、旱莲草10g; 瘀血明显者加川芎25g、牡丹皮10g; 痰饮壅盛、哮喘频作者加车前草18g、贝母12g、紫苑12g、杏仁10g
病例选择
从2005年10月-2013年2月收治的住院病人中随机筛选 198例慢性阻塞性肺疾病患者。198例COPD患者中，男108例，女90例，平均年龄63.0±6.8岁；病程 6-21年，平均14±7年，随机分为观察组100例和对照组98例。观察组100例 中，男63例，女37例，平均年龄63.0±6.7岁，平均病程15.5±3.2年；对照组 98例中，男61例，女37例，平均年龄62.0±6.9岁，平均病程14.9±3.5年；两组性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。
2005年10月-2013年2月收治的住院病人中随机筛选198 例慢性阻塞性肺疾病患者。198 例COPD患者中，男108 例，女90 例，平均年龄63.0±6.8岁; 病程6-21年，平均14±7年。随机分为观察组100 例和对照组98 例。观察组100 例，男63例，女37例，平均年龄63.0±6.7岁; 对照组98例，男61例，女37例，平均年龄62.0±6. 9岁。两组性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义( P＞0. 05) ，具有可比性。
治疗方法
对照组采用西医常规综合治疗，如控制感染、对症处理、必要时输液等，病情稳定后可服用防治感染、增强免疫类的西药。观察组在西医综合治疗的基础上根据病情应用本发明中药组合物制成的汤剂。待病情稳定/好转后，按照以上组方为基准比例研粉，以黄芩煎剂泛成水丸，梧桐子大小，每日2-3次，每次6-9g吞服。两组观察时间均为1年。
对照组采用西医常规综合治疗，如控制感染、对症处理、必要时输液等，病情稳定后可服用防治感染、增强免疫类的西药; 观察组在西医综合治疗的基础上根据病情应用自拟蛤蚧六参汤。每日1 剂。待病情稳定/好转后，以上基本方为基准比例研粉，以蒲公英煎剂泛成水丸，梧桐子大小，每日2-3 次，每次6-9 g 吞服。两组观察时间均为1 年。
治疗前与治疗1年时FEV1/FVC、DLco及RV/TLC测定结果
治疗前后淋巴细胞亚群比较
治疗前后血气分析指标变化
慢性阻塞性肺疾病(COPD)的疗效评价n(％)
首先，本申请和现有技术分别研究的是两个完全不同的中药组合物的疗效，却出现了病例选择的时间、数目、性别、年龄和病程等条件完全一致的情况。而本领域技术人员知晓，由于患者之间个体差异较大，在不同药物的临床研究中纳入患者的一般情况能够达到如此相同的程度是难以令人置信的。第二，受待测样本、检测试剂、药物活性成分等各种因素变化的影响，在临床研究中出现用不同药物治疗后的患者的FEV1 /FVC、DLco 及ＲV/TLC、淋巴细胞亚群、血气分析指标等各项检测项目的每一个具体数值（包括均值和离散度）精确到小数点后两位完全相同的情况也是令人难以置信的。因此，合议组有理由质疑本申请说明书记载的“利用本发明中药组合物治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病患者100例”的真实性。虽然说明书还记载了5个典型病例，但通常而言典型病例均应来源于临床观察病例，在上述100例临床研究资料的真实性被质疑的情况下，合议组也有理由质疑本申请说明书记载的5个典型病例的真实性。
2）本申请说明书记载的临床研究内容还存在设计不科学、不合理等问题。首先，本申请记载的治疗方法中无论对照组还是观察组都需要“采用西医常规综合治疗”作为基础治疗，即本申请并没有提供单独使用所述中药组合物治疗慢性阻塞性肺疾病的临床试验，不能证实要求保护的中药组合物本身就具有治疗慢性阻塞性肺疾病的疗效。第二，肺功能测定是评价药物治疗慢性阻塞性肺疾病疗效的关键指标。而说明书记载的反映肺功能变化的肺总量(RV/TLC)第一秒时间肺活量、用力肺活量(FEV1/FVC)和弥散功能(DLco)等指标只有一个测定结果，无法进行治疗前、后的数值比较，不能证实患者用药后肺功能得到明显改善。
总之，本申请说明书记载的临床研究资料因存在上述问题而缺乏证明力，导致合议组无法据此确认本申请请求保护的中药组合物与现有技术相比在治疗稳定期COPD方面产生了有益的甚至更优的技术效果。
综上所述，权利要求1要求保护的技术方案相对于现有技术没有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
独立权利要求2-10分别在权利要求1所述中药组合物的基础上进一步增加或加重了部分药味，使得上述权利要求与对比文件1的区别特征是在权利要求1与对比文件1的区别特征的基础上有所增加。如，权利要求2增加了苏子和白前；权利要求3增加了黄芩、紫花地丁和半边莲；权利要求4重用了麦冬和五味子；权利要求5增加了蛤蚧、半夏和女贞子；权利要求6增加了山药、生地黄和拳参；权利要求7增加了人参、紫苑和瓜蒌；权利要求8重用了紫河车和胡桃肉；权利要求9增加了川芎和莪术；或增加了郁金和桃仁；权利要求10增加了紫珠、大小蓟和三七；或增加了桔梗、杏仁和甘草。权利要求2-10实际解决的技术问题仍然是提出另一种治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的中药组合物。
然而，对比文件2公开了：COPD的基本病机特点是肺脏反复受邪、损伤肺气、导致气机升降失司，气不化津，酿生痰浊，壅塞气道；此外肺脏久虚，子盗母气，脾失健运，可致气血生化乏源，津液不归正化而成痰，亦有痰瘀互结之变。故该病的主病之脏在肺，继而影响脾、肾，后期病及于心，分为虚、实两大类，以补虚泻实为基本治则。COPD稳定期的常见证型包括气虚证、阳虚证、气阴两虚、血瘀、痰阻五种。故临床相应治法亦包括补虚与泻实，补虚即为补益肺脾肾三脏之虚损，泻实则以清热、活血之法为主。清热法包括清热化痰、清热泻腑及清热活血等；活血法则涵盖了扶正化瘀法及单纯活血化瘀法。随着现代医学认识的发展，认为即便在COPD缓解期，其气道慢性炎症仍持续存在，气道损伤、重塑反复进行。研究表明清热法对气道慢性炎症治疗效果显著，而活血法则对气道损伤、重塑等具有不同程度的改善作用，因此结合COPD的病变特点，提倡所谓“发时治肺兼顾肾，平时治肾兼顾肺”的新原则，即COPD发作时除采用宣肺、平喘、止咳化痰等治肺之法外，还应适当加用补肾之法，以提高机体内在抗炎能力；缓解期除采用补肾益气、健脾益气等补益之法外，还应适当加用清热、活血之法以持续拮抗COPD炎症、重塑等病理改变（参见第1003页右栏第2段，第1006页左栏第1段-右栏第1段）。由此可见，慢性阻塞性肺疾病的病因病机是复杂的、变化的，导致该病的中医辨证分型和相应的治法治则是多样的。本领域公知（邓中甲，《方剂学》，中国中医药出版社，第20-21页，2003年01月）：在临证运用成方时，应根据病人体质状况、年龄长幼、四时气候、地土差异，以及病情变化而灵活加减，做到“师其法而不泥其方，师其方而不泥其药”。说明方剂在运用时不可囿于成方，应当通过灵活变化来适应具体病情的需要。而方剂的运用变化主要有药味加减和药量增减等形式。即，在基础方上进行药味及其药量的加减变化是本领域的常规技能。因此，本领域技术人员有能力根据稳定期COPD症状的复杂性和变化性，治法治则的多样性，增加相应功效的常用药材或调整相应功效的药材用量。如，当出现痰多咳嗽时，有可能增加苏子、白前等止咳化痰类中药；当气道炎症明显时，有可能增加黄芩、紫花地丁、半边莲等清热解毒类中药；当气阴两虚较重时，有可能增加麦冬和五味子等益气滋阴类中药的用量；当肺气虚加重同时出现了痰阻、阴虚时，有可能保留对比文件1中的补肺的蛤蚧，再加入健脾化痰的半夏和滋阴益气的女贞子等中药；当气阴两虚加重出现阴虚内热时，有可能增加山药、生地、拳参等滋阴、清热类中药；当脾虚痰多时，有可能增加人参、紫苑、瓜蒌等补气、祛痰类中药；当肾虚喘息加重时，有可能增加紫河车、胡桃肉等补肾、定喘类中药的用量；当出现气滞血瘀的症状时，有可能增加川芎、桃仁、莪术、郁金等理气活血类中药；当出现咳血的症状时，有可能增加紫珠、大小蓟、三七等止血类中药；当咳嗽胸闷痰多时，有可能增加甘草、桔梗、杏仁等止咳、宣肺、化痰类中药。
因此，类似权利要求1的评述理由，在对比文件2以及公知常识的启示下，本领域技术人员有能力利用常用技术手段对对比文件1的组方药味和用量进行调整，从而获得如权利要求2-10所述的技术方案。而本申请说明书不但没有记载任何与药材种类或用量筛选相关的研究实验，没有将所述配伍和配比的组合物与其他可能的配伍或配比方式相比较，无法证实所述组合物与对比文件1或在对比文件1基础上进行的其他常规改进相比能产生更优的技术效果。而且，说明书虽然记载了一些临床研究资料，但是因缺乏证明力导致无法证实所述组合物在治疗稳定期COPD方面实际取得的有益效果或更优的技术效果。
总之，权利要求2-10要求保护的技术方案相对于现有技术也没有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
对复审请求人相关意见的评述
针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：
（1）在权利要求1的评述理由中已经详细分析了本领域技术人员根据对比文件2和公知常识的教导，调整对比文件1的药材及其用量从而获得本申请所述中药组合物的可能性。即，从对比文件2公开的技术信息中，本领域技术人员能够知晓治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的常见治法治则，即以补虚为主兼有泻实，补虚则以补肾为主，兼顾补肺、健脾、益气、滋阴等，泻实则以清热、活血为主，还包括化痰、泻腑、化瘀等。而对比文件1公开的治疗稳定期COPD的三味中药虽然都有补益肺肾的作用，但以补肾为主的紫河车相对用量较少，以补肺为主的蛤蚧和胡桃肉相对用量较多，本领域技术人员为使组方与稳定期COPD的治法治则相适应，有可能增加补肾中药的种类和用量，也有可能适当减少补肺中药的种类或用量。一方面，在对比文件1公开的补肺中药胡桃肉和蛤蚧中，胡桃肉用量较大，蛤蚧用量较少，同时本领域公知胡桃肉在补益之外还具有化痰、润肠的作用。所以本领域技术人员在适当减少补肺中药又不影响补虚兼泻实的治疗原则时，有可能省略蛤蚧保留胡桃肉。另一方面，本领域常用的具有补肾作用的中药材除紫河车外还包括杜仲、何首乌、五味子等。本领域技术人员在增加补肾中药时有可能选取上述药味。同时，对比文件2公开了气阴两虚也是稳定期COPD的常见证型之一，而本领域公知的具有益气滋阴作用的常用中药包括麦冬、五味子等。因此，在公知常识和对比文件2的教导下，本领域技术人员为获得一种与治疗稳定期COPD治法治则更适应的中药组合物，有可能做出省略蛤蚧，并加入杜仲、何首乌、麦冬、五味子等药材的尝试。本申请说明书虽然提供了组方分析，但其分析得出的君臣佐使的组方结构与每种药材的实际用药量并不相符，如紫河车被视为君药，用量8～12g，五味子被视为使药，但用量达到15～25g。
（2）复审请求人声称本申请和现有技术针对同一疾病、选择相同的实验群体、出现完全相同的实验数据，是一种有可能发生的小概率事件。但事实上，针对同一患者的同一疾病同时测试两种不同药物的疗效在临床药学研究中不可行的。因为两种实验药物之间可能存在相互干扰，无法判断疗效是由某种药物单独产生还是二者共同作用，即无法针对两种实验药物分别得出各自的药效结论。因此，复审通知书中指出：无论是确实发生了小概率事件，还是确实出现了引用错误，都需要经临床试验研究单位公证，包括具体日期、地点、检测过程和操作者签字等内容的原始实验记录材料加以充分证实，否则将无法消除合议组的合理质疑。而复审请求人并未提供相关证据。
复审请求人的意见陈述不足以克服本申请存在的缺陷。
基于以上事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年08月17日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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