发明创造名称：用于制备氢羟吗啡酮的方法
外观设计名称：
决定号：191372
决定日：2019-09-29
委内编号：1F254926
优先权日：2013-08-02
申请（专利）号：201480043662.5
申请日：2014-02-05
复审请求人：庄信万丰股份有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：朱宝华
合议组组长：朱凌
参审员：占跃晨
国际分类号：C07D489/08
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在判断权利要求的技术方案是否具备创造性时，首先应当确定与该权利要求最接近的现有技术，分析二者的区别特征，然后确定本申请实际解决的技术问题。如果根据申请文件记载的内容，无法证明本申请所取得的技术效果是由该区别技术特征带来的，即该区别技术特征没有给本申请权利要求保护的技术方案带来实质性的特点和显著的进步，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480043662.5，名称为“用于制备氢羟吗啡酮的方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为庄信万丰股份有限公司。本申请的申请日为2014年02月05日，优先权日为2013年08月02日，公开日为2016年3月30日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门审查员于2018年03月15日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-20不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为2016年2月2日提交的说明书第1-140段、说明书附图、说明书摘要、摘要附图；2017年9月19日提交的权利要求第1-20项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
1. 用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法，所述方法包括使14-羟基吗啡酮和酸的水溶液氢化以形成氢羟吗啡酮酸加合物的溶液，其中所述氢化在大于40℃的一个或多个温度下在氢化催化剂和氢气存在下进行，其中在将所述水溶液暴露于氢气之前将其加热至所述的大于40℃的一个或多个温度，并且其中氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤3.00面积％的6α-氢羟吗啡醇。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述酸选自乙酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、盐酸、氢溴酸和它们的混合物。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述氢化是在≥约50℃至约≤100℃范围内的一个或多个温度下进行。
4. 根据权利要求3所述的方法，其中所述氢化是在≥约50℃至约≤85℃范围内的一个或多个温度下进行。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中所述氢化催化剂为非均相或均相催化剂，优选非均相催化剂。
6. 根据权利要求5所述的方法，其中所述非均相催化剂为非均相铂族金属(PGM)催化剂，优选非均相钯催化剂。
7. 根据权利要求1所述的方法，其中氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤约1.10面积％的6α-氢羟吗啡醇。
8. 根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括处理氢羟吗啡酮酸加合物的溶液以形成固体氢羟吗啡酮酸加合物。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中所述方法还包括处理所述固体氢羟吗啡酮酸加合物以形成氢羟吗啡酮生物碱。
10. 根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括用碱处理氢羟吗啡酮酸加合物的溶液以形成氢羟吗啡酮生物碱。
11. 根据权利要求9所述的方法，其中所述氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约1.10面积％的6α-氢羟吗啡醇。
12. 根据权利要求10所述的方法，其中所述氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约1.10面积％的6α-氢羟吗啡醇。
13. 根据权利要求9所述的方法，其中所述氢羟吗啡酮生物碱包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮。
14. 根据权利要求10所述的方法，其中所述氢羟吗啡酮生物碱包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮。
15. 根据权利要求11所述的方法，其中所述氢羟吗啡酮生物碱包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮。
16. 根据权利要求12所述的方法，其中所述氢羟吗啡酮生物碱包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮。
17. 根据权利要求1所述的方法，其中所述氢羟吗啡酮酸加合物包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮。
18. 根据权利要求8所述的方法，其中所述氢羟吗啡酮酸加合物 包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮。
19. 用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法，所述方法包括使14-羟基吗啡酮和酸的水溶液氢化以形成氢羟吗啡酮酸加合物的溶液，其中氢化在大于40℃的一个或多个温度下在氢化催化剂和氢气存在下进行，其中在将所述水溶液暴露于氢气之前将其加热至所述的大于40℃的一个或多个温度，并且其中与在40℃或更小温度下进行氢化所产生的相比，所述氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含更少的6α-氢羟吗啡醇。
20. 用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法，所述方法包括在包含醇和任选的水的溶剂中使14-羟基吗啡酮和酸氢化以形成所述氢羟吗啡酮酸加合物，其中所述氢化是在大于40℃的一个或多个温度下在氢化催化剂和氢气存在下进行，其中在将14-羟基吗啡酮、酸和溶剂暴露于氢气之前将其加热至所述的大于40℃的一个或多个温度，并且其中与在40℃或更低温度下进行氢化所产生的相比，所述氢羟吗啡酮酸加合物包含更少的6α-氢羟吗啡醇。
驳回具体理由如下： 权利要求1所请求保护的技术方案与对比文件1公开的技术内容相比较，其区别仅在于：权利要求1进一步的限定了其中在将所述14-羟基吗啡酮和酸的水溶液氢化之前将其加热至温度。基于上述区别特征可以确定本申请实际解决的技术问题是：提供一种替代的制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法。对于上述区别特征，对比文件1已经公开了其反应温度为80℃落入权利要求1温度范围内，对比文件1公开的实施例1中为50℃下加热反应得到产物溶液再加入钯碳后加氢后加热到80℃直接反应，本领域技术人员在具体实施中也可能采用对比文件1实施例1不降温加料后直接反应。另外，钯碳加氢中加入醋酸等酸活化反应为本领域常规技术手段。因此，在对比文件1的基础上结合本领域公知常识得到权利要求1所请求保护的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的。同时也没有切实的可靠的对比试验数据证明本申请的技术方案相对于对比文件1公开的技术方案取得任何预料不到的技术效果。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著地进步，因此不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人庄信万丰股份有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年06月29日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书，其中修改了权利要求1，删除了权利要求19，并相应地调整了权利要求的序号和引用关系。复审请求人认为：对比文件1没有提到生产包含较低量的6α-氢羟吗啡醇的氢羟吗啡酮酸加合物，现有技术没有任何教导或建议，本申请技术方案可在其作为杂质生产的反应中得以最小化。复审请求时新修改的权利要求书如下：
1. 用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法，所述方法包括使14-羟基吗啡酮和酸的水溶液氢化以形成氢羟吗啡酮酸加合物的溶液，其中所述氢化在大于40℃的一个或多个温度下在氢化催化剂和氢气存在下进行，其中在将所述水溶液暴露于氢气之前将其加热至所述的大于40℃的一个或多个温度，并且其中氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤2.00面积％的6α-氢羟吗啡醇。
……
18. 根据权利要求8所述的方法，其中所述氢羟吗啡酮酸加合物 包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮。
19. 用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法，所述方法包括在包含醇和任选的水的溶剂中使14-羟基吗啡酮和酸氢化以形成所述氢羟吗啡酮酸加合物，其中所述氢化是在大于40℃的一个或多个温度下在氢化催化剂和氢气存在下进行，其中在将14-羟基吗啡酮、酸和溶剂暴露于氢气之前将其加热至所述的大于40℃的一个或多个温度，并且其中所述氢羟吗啡酮酸加合物包含通过HPLC测定的量≤2.00面积％的6α-氢羟吗啡醇。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月12日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，根据本申请说明书实施例的记载，无法直接看出杂质含量的降低是由于加氢前加热容器温度至大于40℃直接导致。另外，对比文件1制备方法在80℃下反应，得到的产物氢羟吗啡酮的纯度大于97%（峰面积%），其中并未公开含有杂质6α-氢羟吗啡醇，即使含有，也必然小于3%，即本申请权利要求1在产物纯度方面相对于对比文件1并未取得预料不到的技术效果，因而坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年2月15日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件1实施例2公开了一种氢羟吗啉酮的制备方法，本申请与对比文件1的区别在于：权利要求1限定了在其暴露于氢气之前的加热温度及包含特定含量的6α-氢羟吗啡醇。基于本申请记载的内容，本领域技术人员无法确认产物中杂质6α-氢羟吗啡醇含量的降低是由于采用在将所述水溶液暴露于氢气之前将其加热至大于40℃的一个或多个温度这个区别特征所带来的。因此本申请相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供一种替代的制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法。对于上述区别特征，无论操作时反应液通入氢气后加热反应还是事先加热到反应温度再通入还原剂氢气均为本领域反应时可以选择的，即本申请的技术方案对于本领域技术人员是显而易见的。虽然对比文件1并未具体公开其中得到的氢羟吗啡酮酸加合物的溶液中包含的6α-氢羟吗啡醇的量，但基于氢羟吗啡酮的纯度大于97％（峰面积%），可以推测其中含有的杂质6α-氢羟吗啡醇的量必然小于3面积％，二者的效果相近，可见本申请权利要求1要求保护的技术方案在提高产物纯度方面相对于对比文件1并未取得预料不到的技术效果。 因此权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
复审请求人于2019年5月21日提交了意见陈述书，修改了权利要求1、4和19，在权利要求1中限定该方法涉及氢羟吗啡酮酸加合物的水溶液的制备；限定所述氢化在≥55℃至≤95℃范围内的一个或多个温度下进行；限定将所述水溶液加热至所述的在≥55℃至≤95℃范围内的一个或多个温度并且通过使所述水溶液暴露于氢气来开始氢化，删除了权利要求3，并相应地修改了权利要求的序号和引用关系。复审请求人认为，本申请的条件促进了14-羟基吗啡酮中C=C双键的快速还原，不在本申请温度范围内，还原速率可能会延迟，提交了补充实验结果“在32℃下添加氢，氢化3小时”和“32℃下氢化3小时，然后80℃下8小时”，结果表明杂质的含量仅略微增加，即使在延长的反应时间和更高的温度下。复审请求人还认为：本申请实施例2和3进一步证明了由氢羟吗啡酮形成杂质是缓慢的并且它可能主要经由14-羟基吗啡形成，因此会存在通过区别技术特征：“将所述水溶液加热至所述的在≥55℃至≤95℃范围内的一个或多个温度并且通过使所述水溶液暴露于氢气来开始氢化”所带来技术效果。除了该区别技术特征之外的其他工艺条件对实验结果并没有显著影响。
修改的权利要求如下：
1. 用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的水溶液的方法，所述方法由使14-羟基吗啡酮和酸的水溶液氢化以形成所述氢羟吗啡酮酸加合物的水溶液组成，其中：所述氢化在≥55℃至≤95℃范围内的一个或多个温度下在氢化催化剂和氢气存在下进行， 将所述水溶液加热至所述的在≥55℃至≤95℃范围内的一个或多个温度并且通过使所述水溶液暴露于氢气来开始氢化，并且其中氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤2.00面积％的6α-氢羟吗啡醇。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述酸选自乙酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、盐酸、氢溴酸和它们的混合物。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述氢化是在≥约55℃至约≤80℃范围内的一个或多个温度下进行。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述氢化催化剂为非均相或均相催化剂，优选非均相催化剂。
5. 根据权利要求4所述的方法，其中所述非均相催化剂为非均相铂族金属(PGM)催化剂，优选非均相钯催化剂。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤约1.10面积％的6α-氢羟吗啡醇。
7. 根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括处理氢羟吗啡酮酸加合物的溶液以形成固体氢羟吗啡酮酸加合物。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中所述方法还包括处理所述固体氢羟吗啡酮酸加合物以形成氢羟吗啡酮生物碱。
9. 根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括用碱处理氢羟吗啡酮酸加合物的溶液以形成氢羟吗啡酮生物碱。
10. 根据权利要求8所述的方法，其中所述氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约1.10面积％的6α-氢羟吗啡醇。
11. 根据权利要求9所述的方法，其中所述氢羟吗啡酮生物碱包含通过HPLC测定的量≤约1.10面积％的6α-氢羟吗啡醇。
12. 根据权利要求8所述的方法，其中所述氢羟吗啡酮生物碱包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮。
13. 根据权利要求9所述的方法，其中所述氢羟吗啡酮生物碱包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮。
14. 根据权利要求10所述的方法，其中所述氢羟吗啡酮生物碱包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮。
15. 根据权利要求11所述的方法，其中所述氢羟吗啡酮生物碱包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮。
16. 根据权利要求1所述的方法，其中所述氢羟吗啡酮酸加合物包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮。
17. 根据权利要求7所述的方法，其中所述氢羟吗啡酮酸加合物 包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮。
18. 用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法，所述方法由在包含醇和任选的水的溶剂中使14-羟基吗啡酮和酸氢化以形成所述氢羟吗啡酮酸加合物组成，其中：所述氢化是在≥55℃至≤95℃范围内的一个或多个温度下在氢化催化剂和氢气存在下进行，将所述溶液加热至所述的在≥55℃至≤95℃范围内的一个或多个温度并且通过使所述反应混合物暴露于氢气来开始氢化，其中所述氢羟吗啡酮酸加合物包含通过HPLC测定的量≤2.00面积％的6α-氢羟吗啡醇。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
在复审阶段，复审请求人于2019年5月21日答复复审通知书时，提交了经修改的权利要求书（共18项）。经审查，其中所作的修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。本复审请求审查决定针对的文本为：复审请求人于2016年2月2日提交的说明书第1-140段、说明书附图、说明书摘要、摘要附图；2019年5月21日提交的权利要求第1-18项。
具体理由的阐述
权利要求1要求保护用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的水溶液的方法（具体内容参见案由部分）。
对比文件1实施例2公开了一种氢羟吗啉酮的制备方法：在实施例1制备得到的14-羟基吗啡酮溶液中加入1.0g 10%的Pd/C并且搅拌10min，反应瓶抽真空下用氮气置换4次，接着真空下氢气置换4次，反应混合物在氢气氛围中（60PSI）于80℃下反应3h。混合物冷却至室温并且过滤，固体残渣用HOAc/H2O(1:4,20mL)洗涤，HPLC检测到溶液中99%的14-羟基吗啡酮已转化，进行固体分离前溶液中产物的收率为95%，氢羟吗啡酮的纯度大于97%（峰面积%）。权利要求1所请求保护的技术方案与对比文件1公开的技术内容相比较，其区别仅在于：权利要求1进一步限定了将所述水溶液加热至所述的在≥55℃至≤95℃范围内的一个或多个温度并且通过使所述水溶液暴露于氢气来开始氢化，并且其中氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤2.00面积％的6α-氢羟吗啡醇。
根据本申请说明书实施例的记载，实施例1中在加氢气前将容器加热至30±5℃，加氢后反应温度39℃，得到的产物中6α-氢羟吗啡醇为4.0面积％ ；实施例2及3中在加氢前将容器分别加热至60±5℃及60.0℃，加氢后反应分别在69℃和62-70℃下进行，得到的产物中6α-氢羟吗啡醇为0.6面积％和1.1面积％。可以看出，实施例1与实施例2、3氢化反应温度差异也较大，如本申请说明书第30段（第8页第2段）所述：“氢化在大于环境温度的一个或多个温度下在氢化催化剂和氢气存在下进行，其中与在40℃或更小温度下进行氢化所产生的相比，所述氢羟吗啡酮酸加合物的所述溶液包含更少的6α-氢羟吗啡醇。”由此可见提高氢化反应温度能够降低产物中杂质6α-氢羟吗啡醇的含量。虽然本申请实施例2-3显示了杂质含量较低的效果，但是说明书中没有记载例如加入氢气后再加热至60±5℃进行反应得到的产物中杂质的含量的对比试验数据，因此基于本申请记载的内容，本领域技术人员无法确认产物中杂质6α-氢羟吗啡醇含量的降低是由于采用“将所述水溶液加热至所述的在≥55℃至≤95℃范围内的一个或多个温度并且通过使所述水溶液暴露于氢气来开始氢化”这个区别特征所带来的。因此本申请相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供一种替代的制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法。
对于上述区别特征，无论操作时反应液通入氢气后加热反应还是事先加热到反应温度再通入还原剂氢气均为本领域反应时可以选择的，即本申请的技术方案对于本领域技术人员是显而易见的。虽然对比文件1并未具体公开其中得到的氢羟吗啡酮酸加合物的溶液中包含的6α-氢羟吗啡醇的量，但基于氢羟吗啡酮的纯度大于97%（峰面积%），可以推测其中含有的杂质6α-氢羟吗啡醇的量必然小于3面积%，二者的效果相近，可见本申请权利要求1要求保护的技术方案在提高产物纯度方面相对于对比文件1并未取得预料不到的技术效果。
因此权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
2、权利要求2-17从属于权利要求1并对其进行了进一步的限定。其中权利要求2限定的所述酸选自乙酸已被对比文件1所公开，其它酸也均为该类反应的常用酸。对于权利要求3-5，7-9的附加特征已被对比文件1公开，即氢化反应温度为80℃，加氢催化剂为Pd/C，产物用50%的KOH溶液处理（参见对比文件1的实施例2）；对于权利要求6、10-11限定的附加技术特征，对比文件1虽然未具体公开其所含有的该类杂质的含量，但是基于原料与反应条件基本与权利要求1相同，可以预期其也能够达到权利要求6、10-11限定的技术效果。对于权利要求12-17限定的附加特征，对比文件2公开了一种经高效液相色谱检测含有低于5ppm的α，β不饱和酮的盐酸羟吗啡酮产品的制备方法，包括在强酸性的水和醇溶剂反应介质中，利用氢气在温度范围为60-70℃还原起始材料盐酸羟吗啡酮（参见对比文件2权利要求6），且其实施例2.2c公开了钯碳催化加氢得到了低于5ppm的α，β不饱和酮的盐酸羟吗啡酮产品。由此可见，通过60-70℃还原盐酸羟吗啡酮反应可以除去α,β不饱和酮，由于与对比文件1公开的溶剂体系接近，反应温度为80℃，通常情况下高温更有利于反应的进行，进而通过对比文件2公开的技术信息也可以确定对比文件1制备方法同样能够达到除去α,β不饱和酮的技术效果。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的前提下，权利要求2-17同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、权利要求18请求保护用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法，其与对比文件1的区别为溶剂为包含醇和任选的水的溶剂以及将所述水溶液加热至所述的在≥55℃至≤95℃范围内的一个或多个温度并且通过使所述水溶液暴露于氢气来开始氢化，并且限定其中氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤2.00面积％的6α-氢羟吗啡醇，然而醇和任选的水为钯碳加氢还原反应的常用溶剂的一种。因此，基于权利要求1的评述，权利要求18同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
合议组认为：（1）根据本申请说明书实施例的记载，实施例1中在加氢气前将容器加热至30±5℃，加氢后反应温度也是低于40℃，得到的产物中6α-氢羟吗啡醇为4.0面积％；实施例2及3中在加氢前将容器分别加热至60±5℃及60.0℃，反应也是在高于该温度下进行，得到的产物中6α-氢羟吗啡醇为0.6面积％和1.1面积％。可以看出，实施例1与实施例2、3反应温度差异较大，杂质含量的降低更有可能主要是由于更高的氢化反应温度所带来的。另外对于复审请求人提交复审时补充的实验例：32℃加热并氢化5.5h，然后80℃反应8h得到产物杂质含量4.30面积％，而本申请实施例1加氢气前将容器加热至30±5℃，加氢后在39℃下反应20分钟，然后在30±5℃下保持2小时，可以看出两者反应条件区别除了本申请实施例1是加氢前加热、额外实施例是加氢后加热外，还包括两者氢化反应温度和时间的不同以及氢化反应后保持的温度和时间的不同；因此仍然无法确认杂质的降低仅是“通过在加氢前将水溶液加热至≥55℃至≤95℃范围内的一个或多个温度”这个特征带来的。另外虽然本申请实施例2-3显示了杂质含量较低的效果，但是说明书中没有记载例如加入氢气后再加热至60±5℃进行反应得到的产物中杂质的含量的对比试验数据，因此依据目前本申请所记载的内容，无法确认本申请取得的技术效果是由复审请求人所述的“将所述水溶液加热至所述的在≥55℃至≤95℃范围内的一个或多个温度并且通过使所述水溶液暴露于氢气来开始氢化”这个区别技术特征带来的。复审请求人所述的“除了该区别技术特征之外的其他工艺条件对实验结果并没有显著影响”的陈述在原始申请文件中没有记载也没有得到证实。
（2）复审请求人在答复复通时提交的 “在32℃下添加氢，氢化3小时”和“32℃下氢化3小时，然后80℃下8小时”条件下得到的杂质数据，只能表明在延长的反应时间和更高的温度下，杂质的含量仅略微增加，但并不能证明本申请取得的杂质含量降低的技术效果由“将所述水溶液加热至所述的在≥55℃至≤95℃范围内的一个或多个温度并且通过使所述水溶液暴露于氢气来开始氢化”这个区别技术特征带来的。另外请求人陈述的反应原理以及“本发明的氢化条件（“将所述水溶液加热至所述的在≥55℃至≤95℃范围内的一个或多个温度并且通过使所述反应混合物暴露于氢气来开始氢化”）看来促进了14-羟基吗啡酮中的C＝C双健的快速还原，导致形成氢羟吗啡酮以及以低含量形成的6α-氢羟吗啡醇杂质”和“实施例2和3进一步证明了由氢羟吗啡酮形成杂质是缓慢的并且它可能主要经由14-羟基吗啡形成”等内容并没有记载在原始说明书中，也不能由原始申请文件直接得出，而且这些反应原理仍然不能说明本申请取得了比对比文件1显著更低的杂质含量。由于上述内容是申请日后提交的，根据先申请制原则，上述内容不能作为判断本申请具备创造性的事实依据。
（3）尽管欧洲已就相同的权利要求授权，但各国专利申请均按照本国的专利法审查，本申请的审查依照中国专利法及专利法实施细则进行。
因此，复审请求人的意见陈述并不具备说服力。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年3月15日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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