发明创造名称：用于治疗慢性肾功能损伤的中药组合物
外观设计名称：
决定号：193904
决定日：2019-09-25
委内编号：1F267325
优先权日：
申请（专利）号：201510294399.3
申请日：2015-06-02
复审请求人：黄淮学院
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：周红涛
合议组组长：韩宁
参审员：高原
国际分类号：A61K36/8984，A61K36/9066，A61P13/12
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果请求保护的发明与最接近的现有技术相比存在区别特征，而现有技术整体上给出了将区别特征应用于该最接近的现有技术以解决发明实际解决的技术问题的技术启示，并且所达到的技术效果也是本领域技术人员可以预期的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510294399.3，名称为“用于治疗慢性肾功能损伤的中药组合物”的发明专利申请。申请人为黄淮学院。本申请的申请日为2015年06月02日，公开日为2015年09月09日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年06月28日发出驳回决定，以权利要求1-6不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：申请日2015年06月02日提交的说明书第1-133段（即第1-19页）、说明书摘要；2018年01月31日提交的权利要求第1-6项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种用于治疗慢性肾功能损伤的中药组合物，其特征在于：以重量份表示，所述中药组合物的原料药主要由石斛10～12g、制大黄25～30g、淫羊藿12～18g、制甘遂末12～15g、女贞子12～18g和菟丝子12～18g组成。
2. 一种用于治疗慢性肾功能损伤的中药组合物，其特征在于：以重量份表示，所述中药组合物的原料药主要由石斛10～12g、制大黄25～30g、淫羊藿12～18g、制甘遂末12～15g、女贞子12～18g、菟丝子12～18g、太子参12～18g、五味子18～25g和神曲9～15g组成。
3. 一种用于治疗慢性肾功能损伤的中药组合物，其特征在于：以重量份表示，所述中药组合物的原料药主要由石斛10～12g、制大黄25～30g、淫羊藿12～18g、制甘遂末12～15g、女贞子12～18g、菟丝子12～18g、白术12～15g和车前草12～18g组成。
4. 一种用于治疗慢性肾功能损伤的中药组合物，其特征在于：以重量份表示，所述中药组合物的原料药主要由石斛10～12g、制大黄25～30g、淫羊藿12～18g、制甘遂末12～15g、女贞子12～18g、菟丝子12～18g、人参12～15g、麦冬12～15g和五味子15～25g组成。
5. 一种用于治疗慢性肾功能损伤的中药组合物，其特征在于：以重量份表示，所述中药组合物的原料药主要由石斛10～12g、制大黄25～30g、淫羊藿12～18g、制甘遂末12～15g、女贞子12～18g、菟丝子12～18g、蒲公英18～25g、枳实12～15g和黄芩12～18g组成。
6. 一种用于治疗慢性肾功能损伤的中药组合物，其特征在于：以重量份表示，所述中药组合物的原料药主要由石斛10～12g、制大黄25～30g、淫羊藿12～18g、制甘遂末12～15g、女贞子12～18g、菟丝子12～18g、郁金12～15g和川芎18～25g组成。”
驳回决定的理由如下：
对比文件1（张小兆等，肾舒平基础方治疗慢性肾功能损伤，中成药，第37卷第2期，第276-280页，2015年02月20日）公开了一种治疗慢性肾功能损伤的肾舒平基础方：制大黄30g、制甘遂末18g、昆布15g、牛膝25g、三七12g、黄芪30g、丹参18g（参见第277页右边栏第2段）。权利要求1与对比文件1的区别在于：添加了石斛、女贞子、淫羊藿、菟丝子，并限定了除大黄外调整后原料的用量。该权利要求实际解决的技术问题是：提供一种新的治疗慢性肾功能损伤的中药组合物。然而，在中医理论的基础上加减替换具有类似功效的药味是本领域的常规技术手段。根据本领域的常规技术知识，石斛、女贞子、淫羊藿、菟丝子和牛膝、三七同具有补肾的功效。因此本领域技术人员在对比文件1的基础上结合公知常识，容易想到添加同具补肾功效的石斛、女贞子、淫羊藿、菟丝子。此外，在明确了原料组成之后，原料的用量是本领域技术人员根据中医理论指导并结合临床实践，在常规用量范围内通过合理分析和常规试验即可调整获得的，是一种常规选择，而不需要付出创造性的劳动。因此，在对比文件1的基础上结合本领域的常规技术手段，得到权利要求1的技术方案是显而易见的。权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-6请求保护的中药组合物是在权利要求1的基础上进一步添加了部分药味，实际解决的技术问题仍然是：提供一种新的治疗慢性肾功能损伤的中药组合物。然而，类似权利要求1的评述理由，上述添加的药味与对比文件1所述基础方和不同证型方中所用药味的功效相似，本领域技术人员在对比文件1基础上结合公知常识很容易增加具有相似功效的药材。因此，在对比文件1的基础上结合常规技术手段得到权利要求2-6的技术方案也是显而易见的，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人（下称复审请求人）黄淮学院对上述驳回决定不服，于2018年11月21日向国家知识产权局提出了复审请求，但未修改申请文件。复审请求人认为：1）本申请实际解决的技术问题是提供一种用于治疗重症慢性肾功能损伤、具有固肾纳气作用的中药。本申请以甘遂为君药，大黄为臣药；而对比文件1以黄芪、大黄为主药，两者主药、主证、药效各不相同，是不同方剂。对比文件1以利水消肿化瘀为主要作用机制，而本申请以固肾纳气为主要作用机制。本申请用于治疗重症慢性肾功能损伤，而对比文件1排除了上述重症患者，因而本申请的疗效是不可预期的。总之，本申请与对比文件1相比，组方不同、主证不同、主要机制不同、效果超出预期，是非显而易见的。2）本申请与对比文件1相比，取得了显著进步，使慢性肾脏病患者紊乱的五脏六腑功能得到重新调整，心、肝、脾、肺、肾尤为肺、脾、肾三脏调节水液代谢的升降气机得到恢复，滞留于体内的湿热毒邪驱至体外，患者脾气得升、胃气得降，运化正常，肺卫固表，正气得复，肾阴肾阳有根，生机盎然之象自然呈现。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年12月06日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件1公开了本申请的制大黄和甘遂，还公开了组方具有祛瘀血、改善肾脏功能、改善贫血、排除毒素、改善肾损伤导致的肾纤维的作用，使慢性肾脏病患者紊乱的五脏六腑功能得到重新调整，心、肝、脾、肺、肾尤为肺、脾、肾三脏调节水液代谢的升降气机得到恢复，滞留于体内的湿热毒邪驱至体外，患者脾气得升、胃气得降，运化正常，肺卫固表，正气得复，肾阴肾阳有根，生机盎然之象自然呈现（参见对比文件1第279页“讨论”部分），该组方功效与本申请说明书第45、86段记载的功效完全一致。此外，对比文件1公开的排除标准（参见对比文件1第277页左边栏第4段）与本申请说明书中记载的排除标准一致（参见本申请说明书第57段）。可见对比文件1与本申请要解决的技术问题和达到的技术效果相同。因此坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年08月31日向复审请求人发出复审通知书，指出：
（1）权利要求1要求保护的组合物与对比文件1的区别特征在于：添加了石斛、女贞子、淫羊藿、菟丝子，并限定了上述原料的用量。该权利要求实际解决的技术问题是提出另一种治疗慢性肾功能损伤的中药组合物。首先，根据公知常识可知，慢性肾功能损伤属于正虚邪实之证，应从补虚和祛邪两个角度同时加以治疗。而从对比文件1公开的技术信息可知，其治疗慢性肾功能损伤的基础方以去瘀祛邪为主。因此，在公知常识的教导下，本领域技术人员有动机从增强补虚作用的目的出发，在对比文件1的基础上增加具有补虚功效的药味。进一步，根据公知常识可知，慢性肾功能损伤的虚证除了对比文件1所述的脾肾亏虚、气阴两虚以外，还有肝肾阴虚、脾肾阳虚等。而石斛是对比文件1公开的滋阴清热药，淫羊藿、菟丝子是本领域常用的温阳补肾药，女贞子是本领域常用的滋补肝肾药。因此，在上述技术信息的启示下，本领域技术人员有动机做出在对比文件1的基础上增加石斛、女贞子、淫羊藿、菟丝子等药材的尝试。其次，在药材的常规用量范围内选取每一种药材的具体用量，并依据治法治则等因素设定不同功效的药材之间的相对用量关系是本领域常规技能。因此，在对比文件1公开的其他信息以及公知常识的启示下，本领域技术人员有动机利用常用技术手段增加对比文件1的药味并调整其用量关系，从而获得如权利要求1所述的技术方案。本申请说明书虽然记载了临床研究资料，但与对比文件1相比，除观察药物的组成有所差异外，诊断标准、中医辨证分型标准、排除标准、病例选择、治疗方法、检测项目及检测时间点、疗效判定、统计学处理、治疗结果等内容基本一致。虽然本申请还列举了5个与临床研究纳入标准不一致的尿毒症病例，但都没有详细记载治疗前后管型尿、血红蛋白下降、双肾萎缩等尿毒症重要指标的具体变化情况。更令人不可思议的是，5个典型病例均存在治疗后肾脏功能反而下降的问题。因此，上述5个病例不能证实本申请所述中药组合物能有效治疗尿毒症等重症肾功能损伤。总之，本申请记载的临床研究和典型病例都无法证实要求保护的中药组合物与对比文件1或在对比文件1基础上进行的其他改进方式相比能产生了更优的或超乎预期的治疗效果。综上所述，权利要求1要求保护的技术方案相对于现有技术没有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
（2）虽然独立权利要求2-6分别在权利要求1所述中药组合物的基础上进一步增加了部分药味，但是类似权利要求1的评述理由，在对比文件1公开的其他信息以及公知常识的启示下，本领域技术人员有动机利用常规技术手段增加对比文件1的药味和调整其用量关系，从而获得如权利要求2-6所述的技术方案。本申请记载的临床研究和典型病例无法证实上述权利要求要求保护的中药组合物与对比文件1或在对比文件1基础上进行的其他常规改进相比能产生了更优的或超乎预期的治疗效果。总之，权利要求2-6要求保护的技术方案相对于现有技术也没有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
合议组在复审通知书中对复审请求人的意见陈述逐一进行了答复。
复审请求人于2019年08月31日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：（1）本申请与对比文件1仅两味药相同，对比文件1明确给出了牛膝25g，丹参18g，即给出了重用活血祛瘀药的启示，本领域技术人员在对比文件1的教导下进行加减替换时显而易见地想到也应该用同样的活血化瘀药，而不会舍弃牛膝和丹参，仅用滋阴的石斛、温阳的淫羊藿、菟丝子和滋补肝肾的女贞子，可见，本申请与对比文件1的组方结构并不相同。（2）当多种药物共同配伍后发挥的药效并非是各组分的简单叠加。虽然本领域公知淫羊藿、菟丝子是常用的温阳补肾药，女贞子是常用的滋补肝肾药，但本领域技术人员仍不能显而易见的预期将淫羊藿、菟丝子与女贞子应用到本申请中时，其在组方中所达到的具体效果。进一步说明药物在配伍时，剂量的大小、药物之间的比例关系对疗效的影响巨大，一旦比例发生改变，则导致药理作用改变。（3）在中药组方中，即使相同君药配伍不同药味其治疗的功效亦不相同。对比文件1配伍合理、药力精专，对肾损伤导致的肾纤维化效果较为明显。而本申请使慢性肾脏病患者紊乱的五脏六腑功能得到重新调整，心、肝、脾、肺、肾尤为肺、脾、肾三脏调节水液代谢的升降气机得到恢复，滞留于体内的湿热毒邪驱至体外，患者脾气得升、胃气得降，运化正常，肺卫固表，正气得复，肾阴肾阳有根，生机盎然之象自然呈现。因此，本申请有显著进步。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在提交复审请求和答复复审通知书时均未修改申请文件。因此，本复审请求审查决定依据的文本与驳回决定相同，即：申请日2015年06月02日提交的说明书第1-133段（即第1-19页）、说明书摘要；2018年01月31日提交的权利要求第1-6项。
具体理由的阐述
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果请求保护的发明与最接近的现有技术相比存在区别特征，而现有技术整体上给出了将区别特征应用于该最接近的现有技术以解决发明实际解决的技术问题的技术启示，并且所达到的技术效果也是本领域技术人员可以预期的，则该发明不具备创造性。
权利要求1要求保护“一种用于治疗慢性肾功能损伤的中药组合物，其特征在于：以重量份表示，所述中药组合物的原料药主要由石斛10～12g、制大黄25～30g、淫羊藿12～18g、制甘遂末12～15g、女贞子12～18g和菟丝子12～18g组成”。
对比文件1（张小兆等，肾舒平基础方治疗慢性肾功能损伤，中成药，第37卷第2期，第276-280页，2015年02月20日）公开了一种治疗慢性肾功能损伤的肾舒平基础方：制大黄30g、制甘遂末18g、昆布15g、牛膝25g、三七12g、黄芪30g、丹参18g（参见第277页右栏第2段）。由于权利要求1要求保护的组合物并未排除在所述组方基础上增加其他药材的可能，因此其与对比文件1的区别特征在于：添加了石斛、女贞子、淫羊藿、菟丝子，并限定了上述原料的用量。该权利要求实际解决的技术问题是提出另一种治疗慢性肾功能损伤的中药组合物。
首先，根据公知常识可知，慢性肾功能损伤、衰竭以至于尿毒症都属于中医的虚劳、关格、癃闭、溺毒等范畴。该病以脾肾虚损为主，属于正虚邪实证。正虚包括脾肾气血阴阳之需，邪实则指水停、湿浊和瘀血之邪，或夹杂外感之邪。其演变过程往往因实致虚，继而在虚的基础上派生实邪，最后因脏腑虚损过甚，水湿浊邪壅滞而发诸症。该病病位非常广泛，晚期五脏六腑均可受累。但其中脾肾衰败，湿浊内蕴是病机的关键。由于脾肾衰败，水毒潴留，气化障碍，浊阴不泄，或上犯脾胃，或扰动肝风，或蒙蔽清窍，或入营动血，或凌心射肺，从而出现危重病象（蔡淦，《中医内科临床手册》，上海科学技术出版社，第346页，2005年11月）。由此可见，慢性肾功能损伤属于正虚邪实之证，应从补虚和祛邪两个角度同时加以治疗。而从对比文件1公开的“本项研究显示，肾舒平可去瘀血，生新血”，及其组方大部分中药以逐瘀、散结、利水、消肿、活血作用为主的技术信息中可以看出（参见第279页右栏第1-2段），对比文件1治疗慢性肾功能损伤的基础方以去瘀祛邪为主。因此，在公知常识的教导下，本领域技术人员有动机从增强补虚作用的目的出发，在对比文件1的基础上增加具有补虚功效的药味。具体而言，对比文件1公开了脾肾亏虚的患者会五心烦热或手足心热，可以加入石斛等滋阴清热的药物（参见第277页左栏第2段和右栏第2段）。同时，根据公知常识可知，慢性肾功能损伤的虚证除了对比文件1所述的脾肾亏虚、气阴两虚以外，还有肝肾阴虚、脾肾阳虚等（蔡淦，《中医内科临床手册》，上海科学技术出版社，第347-349页，2005年11月）。而淫羊藿、菟丝子是本领域常用的温阳补肾药，女贞子是本领域常用的滋补肝肾药。因此，在上述技术信息的启示下，本领域技术人员有动机做出在对比文件1的基础上增加石斛、女贞子、淫羊藿、菟丝子等药材的尝试。
其次，根据本领域公知常识（陈蔚文，《中药学》，中国中医药出版社，2008年09月，第42页），单味中药的成人每日内服常用剂量，除峻烈药、毒性药和某些精制品外，一般干品药为5-10g，部分为15-30g。因此，在明确了原料组成之后，本领域技术人员有能力在药材的常规用量范围内选取每一种药材的具体用量，并依据治法治则等因素设定不同功效的药材之间的相对用量关系。
总之，在对比文件1公开的其他信息以及公知常识的启示下，本领域技术人员有动机利用常用技术手段增加对比文件1的药味并调整其用量关系，从而获得如权利要求1所述的技术方案。
本申请说明书虽然记载了临床研究资料，但与对比文件1相比，除部分药物组成有所差异外，诊断标准、中医辨证分型标准、排除标准、病例选择、治疗方法、检测项目及检测时间点、疗效判定、统计学处理、治疗结果等内容基本一致。具体如下：
本申请
对比文件1
组方
基本方：主要由石斛10～12g、制大黄25～30g、淫羊藿12～18g、甘遂12～15g、女贞子12～18g和菟丝子12～18g组成。随症加减：脾肾亏虚型加太子参12～18g、五味子18～25g 和神曲9～15g；湿热阻滞型加白术12～15g和车前草12～18g；气阴两虚型加人参12～15g、麦冬12～15g和五味子15～25g；热毒内盛型加蒲公英18～25g、枳实12～15g和黄芩12～18g；肾络瘀阻型加郁金12～15g和川芎18～25g
基础方：制大黄30g、制甘遂末18g、昆布15g、牛膝25g、三七12g、黄芪30g、丹参18g。随症加减：脾肾亏虚型加党参18g、石斛12g、干姜10g；湿热阻滞型去黄芪加半夏12g、木香12g；气阴两虚型加麦冬12g、太子参15g、五味子25g；热毒内盛型去黄芪加枳实15g、白花蛇舌草30g、败酱草30g;肾络瘀阻型加当归12g、红花15g。
排除标准
①慢性肾病患者存在肾功能向不利方向发展的因素：感染、血 压明显升高、水盐电解质紊乱等；②半年内有明确的脑梗塞、脑出血等；③接受免疫抑制剂或激素类治疗的患者；④糖尿病伴肾损伤的肾病患者；⑤红斑狼疮样肾损伤者；⑥尿路梗阻型感染；⑦精神及心理异常者。
①慢性肾病患者存在肾功能向不利方向发展的因素:感染、血压明显升高、水盐电解质紊乱等; ②半年内有明确的脑梗塞、脑出血等;③接受免疫抑制剂或激素类治疗的患者;④糖尿病伴肾损伤的肾病患者;⑤红斑狼疮样肾损伤者;⑥尿路梗阻型感染;⑦精神及心理异常者。
病例选择
2007年1月-2014年5月门诊和住院治疗的慢性肾小球肾炎患者198例，其中男103例，女95例，年龄15-48岁，平均 24.5±10.9岁，平均病程10.4±2.5年；随机分为观察组100例，其中男55例，女 45例，年龄16-48岁，平均23.5±12.9岁，平均病程10.5±2.8年；中医临床分型：脾肾亏虚型35例，湿热阻滞型32例，气阴两虚型15例，热毒内盛型10例，肾络瘀阻型8例；对照组98例，其中男50例，女48例，年龄15岁-47岁，平均21.5±11.8岁，平均病程10.9±2.4年；中医临床分型：脾肾亏虚型33例，湿热阻滞型30例，气阴两虚型16例，热毒内盛型11例，肾络瘀阻型8例。
2007年1月—2011年5月门诊和住院治疗的慢性肾小球肾炎患者198例，其中男103例，女95例，年龄15-48岁，平均 24.5±10.9岁，平均病程10.4±2.5年; 随机分为观察组100例，其中男55例，女45例，年龄16岁- 48 岁，平均23.5±12.9岁，平均病程10.5±2. 8年;中医临床分型:脾肾亏虚型35例，湿热阻滞型32例，气阴两虚型15例、热毒内盛型10例，肾络瘀阻型8例; 对照组98例，其中男50例，女48例，年龄15-47岁，平均21.5±11.8岁，平均病程10.9±2.4年;中医临床分型:脾肾亏虚型33例，湿热阻滞型30例，气阴两虚型16例，热毒内盛型11例，肾络瘀阻型8例。
治疗方法
对照组采用西医常规综合治疗，如控制感染、对症处理、利尿消肿，必要时输液等，病情稳定后可服用防治感染、增强免疫类的西药；观察组根据病情应用本发明药物……将其上述药方采用常规方法煎成汤剂，每日1剂。待病情稳定即好转后，用以上基 本方为基准比例研粉，泛成水丸，梧桐子大小，每日2-3次，每次6-9g吞服。 两组观察时间均为2年。
对照组采用西医常规综合治疗，如控制感染、对症处理、利尿消肿，必要时输液等，病情稳定后可服用防治感染、增强免疫类的西药; 观察组根据病情应用肾舒平基础方……每日1剂。待病情稳定暨好转后，用以上基本方为基准比例研粉，泛成水丸，梧桐子大小，每日2- 3 次，每次6-9 g 吞服。两组观察时间均为2 年。
检测项目及检测时间点
入选后(即治疗前)、治疗1年、治疗2年检测以下项目：①肾功能：血清肌酐(SCr)、估算肾小球滤过率(eGFR)、内生肌酐清除率(Ccr)、血尿素氮(BUN)、血清胱抑素-C(Cys-C)；②血脂类：血清总 胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)；③蛋白质及血糖类：血清白蛋白(ALB)、血糖(FBG)、糖化血红蛋白A(HbA1c)、尿微量蛋白；④肾纤维化指标：透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、层粘连蛋白(LM)；⑤其他：心电图、肝功能、超声波(肝、胆、脾、胰腺、肾脏)
入选后(治疗前)、治疗1年、治疗2年检测以下项目:①肾功能:血清肌酐(SCr)、估算肾小球滤过率(eGFＲ)、内生肌酐清除率(Ccr)、血尿素氮(BUN)、血清胱抑素-C(Cys-C);②血脂类: 血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C);③蛋白质及血糖类:血清白蛋白(ALB)、血糖(FBG)、糖化血红蛋白A (HbA1c)、尿微量蛋白;④肾纤维化指标:透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、层黏连蛋白(LM);⑤其他:心电图、肝功能、超声波( 肝、胆、脾、胰腺、肾脏) 。
疗效判定
显效：临床症状显著改善，血红蛋白(HB)上升幅值达15-30％，SCr降低20％。有效：临床症状明显改善，血红蛋白(HB)上升幅值达10-20％，SCr降低10-20％。无效：临床症状无改善甚或加重，Scr增加者。
显效: 临床症状显著改善，血红蛋白(HB)上升幅值达15% -30%，SCr降低20%; 有效:临床症状明显改善，血红蛋白(HB)上升幅值达10%-20%，SCr降低10% -20%; 无效:临床症状无改善甚或加重，Scr增加者。
治疗前后Scr、eGFR、Ccr、BUN、Cys-C的比较
治疗前后TC、TG、LDL-C、HDL-C的比较
治疗前后血气分析指标变化
治疗前后尿微量蛋白、ALB、FBG、HB、HbA1c的比较
两组患者治疗前后血清纤维化指标的变化
肾舒平对慢性肾功能损伤的临床疗效评价例
虽然本申请还列举了5个与纳入标准不一致的尿毒症病例，但是，根据公知常识可知（聂祥智，《实用现代肾内科学》，科学技术文献出版社，第415-416页，2013年06月），出现血尿、管型尿、血红蛋白下降、双肾萎缩等是诊断尿毒症的重要指标，而5个典型病例都没有详细记载治疗前后上述指标的具体变化情况。更令人不可思议的是，5个典型病例均出现了治疗前估算肾小球滤过率(eGFR)、内生肌酐清除率(Ccr)值大于治疗后eGFR和Ccr值的情况。以病例1为例，治疗前Ccr值78.6ml/min，而治疗后仅剩25.5ml/min。可见，所述典型病例都存在服用本申请药物后肾脏功能不升反降的情况。因此，上述5个病例不能证实本申请所述中药组合物能有效治疗尿毒症等重症肾功能损伤。总之，本申请记载的临床研究和典型病例都无法证实要求保护的中药组合物与对比文件1或在对比文件1基础上进行的其他常见改进相比能产生更优的或超乎预期的治疗效果。
综上所述，权利要求1要求保护的技术方案相对于现有技术没有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求2-6在权利要求1所述中药组合物的基础上进一步增加了部分药味，使得上述权利要求与对比文件1的区别特征是在权利要求1与对比文件1的区别特征的基础上有所增加。如，权利要求2增加了太子参12～18g、五味子18～25g和神曲9～15g；权利要求3增加了白术12～15g和车前草12～18g；权利要求4增加了人参12～15g、麦冬12～15g和五味子15～25g；权利要求5增加了蒲公英18～25g、枳实12～15g和黄芩12～18g；权利要求6增加了郁金12～15g和川芎18～25g。权利要求2-6实际解决的技术问题仍然是提出另一种治疗慢性肾功能损伤的中药组合物。
然而，首先，对比文件1公开了慢性肾功能损伤的证型包括脾肾亏虚、湿热阻滞、气阴两虚、热毒内盛、肾络瘀阻等。本领域公知，除此之外常见证型还包括肝肾阴虚、脾肾阳虚、邪陷心肝等。可见，慢性肾功能损伤的临床表现是复杂多变的。而本领域公知（邓中甲，《方剂学》，中国中医药出版社，第20-21页，2003年01月）：在临证运用成方时，应根据病人体质状况、年龄长幼、四时气候、地土差异，以及病情变化而灵活加减，做到“师其法而不泥其方，师其方而不泥其药”。说明方剂在运用时不可囿于成方，应当通过灵活变化来适应具体病情的需要。而方剂的运用变化主要有药味加减和药量增减等形式。即，在基础方上进行药味及其药量的加减变化是本领域技术人员的常规技能。因此，本领域技术人员有能力根据慢性肾功能损伤的复杂性和变化性，调整治法治则，增加相应功效的常用药材。如，当出现脾肾亏虚时，可增加益气健脾和胃的太子参、神曲，益气补肾的五味子等；当出现湿热阻滞时，可增加燥湿健脾的白术、清热利尿的车前草等；当出现气阴两虚时，可增加益气补肾的人参、五味子和滋阴的麦冬等；当出现热毒内盛、胸闷烦躁时，可增加清热解毒的蒲公英、黄芩和理气的枳实等；当出现肾络瘀阻时，可增加行气活血的郁金、川芎等。其次，根据本领域公知常识，单味中药的成人每日内服常用剂量，除峻烈药、毒性药和某些精制品外，一般干品药为5-10g，部分为15-30g。故而在明确了原料组成之后，本领域技术人员有能力在药材的常规用量范围内选取每一种药材的具体用量，并依据治法治则等因素设定不同功效的药材之间的相对用量关系。
因此，类似权利要求1的评述理由，在对比文件1公开的其他信息以及公知常识的启示下，本领域技术人员有动机利用常规技术手段增加对比文件1的药味和调整其用量关系，从而获得如权利要求2-6所述的技术方案。本申请记载的临床研究和典型病例无法证实要求保护的中药组合物与对比文件1或在对比文件1基础上进行的其他常见改进相比能产生了更优的或超乎预期的治疗效果。总之，权利要求2-6要求保护的技术方案相对于现有技术也没有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
对复审请求人相关意见的评述
针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：
（1）本申请的权利要求1-6采用的都是开放式的撰写方式，要求保护的组合物中除了包含所述的主要药材以外，并未排除添加其他药材的可能，所以不能认定权利要求1-6的组合物中省略了对比文件1所述的牛膝、丹参等药材。而且，本申请的权利要求6在权利要求1的基础上增加的川芎和郁金即为活血化瘀类药材，可见，本申请并没有舍弃活血化瘀类药材。从对比文件1公开的“本项研究显示，肾舒平可去瘀血，生新血”，及其组方大部分中药以逐瘀、散结、利水、消肿、活血作用为主的技术信息中可以看出（参见第279页右栏第1-2段），对比文件1治疗慢性肾功能损伤时以去瘀、祛邪为主要治法治则，而在对比文件1公开的各味中药主要功效中，明确记载了“大黄泻热通肠，凉血解毒，逐瘀通经，对驱毒泄热有良好效果。甘遂味苦，性寒；有毒，制甘遂的毒性降低，而驱毒通便之力倍增，可归脾、肺、肾、膀胱、大肠、小肠诸经，具有泻水逐肿，消肿散结之效，可治诸湿肿满、留饮结胸、大小便不通等证，其逐水通便之力，更助毒素排泄之功”（参见第279页右栏第1段），可见，对比文件1中大黄和甘遂的功效完全符合所述中药组方的主要治法治则。故本申请以甘遂为君药、大黄为臣药的组方结构与对比文件1在主要药味上的选择是难以区分的，不能构成实质性区别。
（2）本申请说明书没有记载任何与药材种类或用量筛选相关的研究实验，没有将所述配伍和配比的组合物与其他可能的配伍或配比方式相比较，无法证实本申请所用药材及其用量与对比文件1或在对比文件1基础上进行的其他常规改进相比能产生更优的疗效。相反，虽然本申请与对比文件1在药材组成和用量配比上有所差异但是两者的疗效数据完全一致，并没有出现复审请求人所述的“一旦药味不同或配比关系改变，组方功效亦随之改变”的情况。
（3）对比文件1已经公开了所述组方具有祛瘀血、改善肾脏功能、改善贫血、排除毒素、改善肾损伤导致的肾纤维（参见第276页摘要），还公开了使慢性肾脏病患者紊乱的五脏六腑功能得到重新调整，心、肝、脾、肺、肾尤为肺、脾、肾三脏调节水液代谢的升降气机得到恢复，滞留于体内的湿热毒邪驱至体外，患者脾气得升、胃气得降，运化正常，肺卫固表，正气得复，肾阴肾阳有根，生机盎然之象自然呈现（参见第279页右栏第3段）。上述技术信息与本申请说明书第45、86段的记载完全一致。因此，不能证实本申请与对比文件1相比具有显著的进步。
复审请求人的意见陈述不足以克服本申请存在的缺陷。
基于以上事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年06月28日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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