发明创造名称：包括SGLT抑制剂与DPP4抑制剂的组合疗法
外观设计名称：
决定号：198673
决定日：2019-09-23
委内编号：1F244009
优先权日：2008-01-17
申请（专利）号：201310475934.6
申请日：
复审请求人：田边三菱制药株式会社
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王荧
合议组组长：陈矛
参审员：郭洁
国际分类号：A61K45/06，A61K31/706，A61K31/7042，A61K31/7056，A61K31/496，A61K31/4985，A61K31/401，A61K31/40，A61P3/10，A61P9/10，A61P25/28，A61P3/06，A61P9/12，A61P13/12，A61P27/12，A61P25/16，A61P25/14，A61P25/02
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第4款
决定要点：如果根据现有技术无法预测两类功能不同的化合物联用的新用途时，说明书中应当记载足以证明所述组合可以用于所述用途并能解决所要解决的技术问题或达到所述效果的实验数据。权利要求书中每一项权利要求所涵盖的技术方案应当是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的。
全文：
本复审请求涉及申请号为201310475934.6，名称为“包括SGLT抑制剂与DPP4抑制剂的组合疗法”的发明专利申请。申请人为田边三菱制药株式会社。本申请的母案申请日为2009年01月16日，优先权日为2008年01月17日，分案递交日为2013年10月12日，公开日为2014年02月26日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年10月18日发出驳回决定，以权利要求1-9不符合专利法第26条第4款的规定为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：2013年10月12日分案申请递交日提交的说明书摘要、说明书第1-69页(即第1-587段)；2017年06月01日提交的权利要求第1-9项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种SGLT抑制剂和DPP4抑制剂组合用于制备药物的用途，所述药物用于提高血浆中活性GLP-1浓度，其中，该SGLT抑制剂是式(24)的化合物：
其中，RA是卤原子或C1-6的烷基；
C环是被1至3个选自由以下组成的组中的取代基取代的苯基：卤原子、氰基、C1-6的烷基、卤代-C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、卤代-C1-6的烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙基氧基、单-或二-C1-6的烷基氨基、氨基甲酰基、与单-或二-C1-6的烷基氨基甲酰基；或被1至3个选自由以下组成的组中的取代基取代的杂环基：卤原子、氰基、C1-6的烷基、卤代-C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、卤代-C1-6的烷氧基、单-或二-C1-6的烷基氨基、氨基甲酰基、与单-或二-C1-6的烷基氨基甲酰基；
或者，该SGLT抑制剂是式(26)的化合物：
其中，R1是氟或氯，R2是氢或氟；
其中，该DPP4抑制剂选自：
3-[(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基]噻唑烷，或其医药上可接受的盐；
西他列汀或其医药上可接受的盐；
(2S)-2-氰基-l-[反式-4-(二甲基氨基羰基)环己基氨基]乙酰基吡咯烷，或其医药上可接受的盐，
其中，所述药物用于治疗或预防与血浆中活性GLP-1浓度有关的疾病，所述疾病选自：糖尿病、糖尿病相关病症、心肌梗塞、学习力受损、记忆力受损、中风与神经退化性病变。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中，该糖尿病相关病症选自：血糖过高、葡萄糖耐量异常、空腹葡萄糖异常、胰岛素抗性、胰脏β-细胞缺陷、肠内分泌细胞缺陷、糖尿、代谢性酸中毒、白内障、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性冠状动脉疾病、糖尿病性脑血管疾病、糖尿病性周边血管疾病、代谢症候群、血脂过高、动脉粥样硬化、高血压与肥胖症。
3. 根据权利要求1所述的用途，其中，该神经退化性病变选自因严重癫痫发作引起的兴奋毒性脑损伤、阿兹海默氏症、巴金森氏症、亨丁顿氏症、朊病毒相关疾病、运动神经元疾病、脑创伤、脊柱损伤与周边神经病变。
4. 一种用于提高血浆中活性GLP-1浓度的医药组合物，其包含SGLT抑制剂和DPP4抑制剂的组合，与医药上可接受的载体或稀释剂，
其中，该SGLT抑制剂是式(24)的化合物：
其中，RA是卤原子或C1-6的烷基；
C环是被1至3个选自由以下组成的组中的取代基取代的苯基：卤原子、氰基、C1-6的烷基、卤代-C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、卤代-C1-6的烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙基氧基、单-或二-C1-6的烷基氨基、氨基甲酰基、与单-或二-C1-6的烷基氨基甲酰基；或被1至3个选自由以下组成的组中的取代基取代的杂环基：卤原子、氰基、C1-6的烷基、卤代-C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、卤代-C1-6的烷氧基、单-或二-C1-6的烷基氨基、氨基甲酰基、与单-或二-C1-6的烷基氨基甲酰基，或其医药上可接受的盐；
或者，该SGLT抑制剂是式(26)的化合物：
其中，R1是氟或氯，R2是氢或氟，或其医药上可接受的盐；
其中，该DPP4抑制剂选自：
3-[(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基]噻唑烷，或其医药上可接受的盐；
西他列汀或其医药上可接受的盐；
(2S)-2-氰基-l-[反式-4-(二甲基氨基羰基)环己基氨基]乙酰基吡咯烷，或其医药上可接受的盐，
其中，所述医药组合物用于治疗或预防选自以下的疾病：糖尿病、糖尿病相关病症、心肌梗塞、学习力受损、记忆力受损、中风与神经退化性病变。
5. 根据权利要求1～3任一项所述的用途，其中，该SGLT抑制剂是式(24)的化合物：
其中，RA是卤原子或C1-6的烷基；
C环是被1至3个选自由以下组成的组中的取代基取代的苯基：卤原子、氰基、C1-6的烷基、卤代-C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、卤代-C1-6的烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙基氧基、单-或二-C1-6的烷基氨基、氨基甲酰基、与单-或二-C1-6的烷基氨基甲酰基；或被1至3个选自由以下组成的组中的取代基取代的杂环基：卤原子、氰基、C1-6的烷基、卤代-C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、卤代-C1-6的烷氧基、单-或二-C1-6的烷基氨基、氨基甲酰基、与单-或二-C1-6的烷基氨基甲酰基。
6. 根据权利要求4所述的医药组合物，其中，该SGLT抑制剂是式(24)的化合物，或其医药上可接受的盐：
其中，RA是卤原子或C1-6的烷基；
C环是被1至3个选自由以下组成的组中的取代基取代的苯基：卤原子、氰基、C1-6的烷基、卤代-C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、卤代-C1-6的烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙基氧基、单-或二-C1-6的烷基氨基、氨基甲酰基、与单-或二-C1-6的烷基氨基甲酰基；或被1至3个选自由以下组成的组中的取代基取代的杂环基：卤原子、氰基、C1-6的烷基、卤代-C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、卤代-C1-6的烷氧基、单-或二-C1-6的烷基氨基、氨基甲酰基、与单-或二-C1-6的烷基氨基甲酰基。
7. 一种根据权利要求4或6所述的医药组合物用于制备药物的用途，所述药物用于提高血浆中活性GLP-1浓度，其中所述药物用于治疗或预防选自以下的疾病：糖尿病、糖尿病相关病症、心肌梗塞、学习力受损、记忆力受损、中风与神经退化性病变。
8. 一种根据权利要求4或6所述的医药组合物的剂型，其中，所述剂型以组合制剂存在，供同时或分开投药使用。
9. 根据权利要求8所述的医药组合物的剂型，其中，所述剂型以组合制剂存在，供连续投药使用。”
驳回决定认为：①本申请所要解决的技术问题是如何有效提高血浆中活性GLP-1浓度，进而用于所述疾病。说明书中仅通过实验证明有限的组合能够有效提高血浆中活性GLP-1浓度，即，化合物A B、化合物C G、化合物E G、化合物D G、化合物C H、化合物E H、化合物F H、化合物C I和化合物E I。就化合物而言，权利要求1中，式(24)涵盖了大量与验证的SGLT抑制剂化合物（A、C、D、E、F）结构不同的化合物。本领域公知，化合物结构与其功效密切相关，同一化合物还可能具有多种作用位点和活性。根据说明书和现有技术的记载，本领域技术人员无法预料权利要求1中限定的大量结构不同的其他化合物均能解决所述技术问题、取得所述技术效果。就所治疗或预防的疾病而言，权利要求1限定的心肌梗塞、学习力受损、记忆力受损、中风、神经退化性病变的致病和治病机理复杂，根据提高血浆中活性GLP-1浓度这一实验结果不足以确定所述组合物能够治疗或预防这些疾病。对于“糖尿病相关病症”，其中除了血糖过高外其他病症与血浆中活性GLP-1浓度并没有直接对应关系，本申请说明书仅验证对II型糖尿病小鼠血浆中活性GLP-1浓度的效果，未给出用于确定这些疾病得到了治疗或预防的实验数据。因此，权利要求1没有以说明书为依据，不符合专利法第26条第4款的规定。②权利要求4要求保护一种药物组合物，基于相同理由，不符合专利法第26条第4款的规定。基于相同理由，从属权利要求2-3、5-9均不符合专利法第26条第4款的规定。
申请人田边三菱制药株式会社（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年02月01日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件，在复审请求中引用了如下三份文献作为证据：
证据1：Glucagon-like peptide-l receptor is involved in learning and neuroProtection，Matthew J During等，NATURE MEDICINE，第9卷第9期，2003年；
证据2：Glucagon-like PePtide l Can Directly Protect the Heart Against Ischemia/ RePerfusion lnjury，AmalK．Boseetal等，DIABETES，第54卷，2005年1月；
证据3：New Therapeutic Strategies and Drug Candidates for Neurodegenerative Diseases p53 and TNF-1 Inhibitors，and GLP-1 RecePtor Agonists，NIGELH．GREIG等，ANNALS NEW YORK ACADEMY OF SCIENCES，2004年，第1035期：290-315（2004）。
复审请求人认为：①式（24）、（26）的化合物描述于相应美国专利中，它们的SGLT抑制活性的实验数据也记载在专利文献中。尽管通式化合物中的部分取代基之间有所不同，但主要结构是相同的，本领域技术人员将会理解所述通式化合物所涵盖的化合物在所要求保护的组合中具有相似的技术效果，可以在要求保护的组合中使用。说明书中的化合物A、C、D、E、F均具有 SGLT抑制活性，目前的权利要求书涵盖了由说明书支持并显示GLP-1增加活性的适当范围的化合物，对于SGLT抑制剂的限定能够得到说明书的支持。②通过证据1（参见证据1第1173页左栏第1段）的记载可以看出GLP-1与“学习力受损、记忆力受损、中风与神经退化性病变”等疾病的相互关系。通过证据2（参见证据2第146页右栏第1段）的记载可以看出GLP-1与心肌梗塞的相互关系，通过证据3（参见证据3第304页第2段）的记载可以看出GLP-1与“糖尿病、糖尿病相关病症”等疾病的相互关系，上述证据可以说明GLP-1与权利要求中所限定的疾病的相互关系，本领域技术人员可以理解GLP-1与权利要求中描述的疾病之间的关系。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年03月08日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，①SGLT是主要存在于肠与肾的钠-葡萄糖共同转运子，式（24）、式（26）的化合物为SGLT抑制剂，其能够治疗糖尿病是基于其能够使血糖排出进入尿中从而降低血浆中葡萄糖浓度，其与血浆中活性GLP-1之间并无直接关系，本申请并未从机理上证明主要存在于肠与肾的钠-葡萄糖共同转运子SGLT的抑制与血浆中活性GLP-1浓度提高之间存在因果关系，因此，不能仅根据个别SGLT抑制剂化合物的实验数据推定所有SGLT抑制剂无论结构是否类似均具有类似的效果。②证据1-3仅从机理层面研究GLP-1受体与学习、心脏缺血再灌注、神经退行性疾病之间的关系。由于这些疾病的致病和治病机理复杂，与多种通道、受体相关，并非仅验证提高血浆中活性GLP-1浓度就能够确定所述组合物可以治疗或预防这些疾病。本申请说明书中未给出相应疾病得到治疗或预防的实验数据。综上，复审请求人意见陈述不具备说服力，基于驳回中所述理由坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月28日向复审请求人发出复审通知书，指出：①本领域技术人员基于现有技术和本申请说明书中记载的内容不能确定权利要求1中式(24)涵盖的化合物均可以与限定的DPP4抑制剂共同作用获得提高血浆中活性GLP-1浓度的效果。心肌梗塞、学习力受损、记忆力受损、中风、神经退化性病变的致病和治病机理复杂，某个微观生理因素的改变是否能确实获得宏观上的治疗或预防疾病的效果需要通过实验的验证。本申请说明书中仅验证对II型糖尿病小鼠血浆中活性GLP-1浓度的效果，未给出治疗或预防其它疾病的实验数据，因此，除了能够治疗II型糖尿病及其相关病症之外，本领域技术人员不能预见所述化合物组合还可以治疗或预防其它权利要求1中所列出的疾病。综上，权利要求1得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。②基于相同理由从属权利要求2-3、5以及权利要求4、6、7-9要求保护的的组合物、制药用途以及剂型也不符合专利法第26条第4款的规定。
针对复审请求人的意见，合议组认为：证据1-3中记载了GLP-1与多种疾病之间的联系，但是所述疾病的致病和治病机理复杂，涉及多种通道、多种受体，是多种作用共同的结果；同一药物也可能存在多种作用机理和作用位点，仅验证提高血浆中活性GLP-1浓度无法必然获得可以治疗这些疾病的结论，本申请中也未给出其它治疗所述疾病的实验数据。根据说明书和现有技术的记载，本领域技术人员仅能预料本申请所述有限的组合能够通过有效提高GLP-1浓度治疗糖尿病、糖尿病相关病症，无法确定所述组合能够用于其他疾病。
复审请求人于2019年07月02日提交了意见陈述书，提交了权利要求书全文替换页（共5页9项权利要求），所作修改为将权利要求1中的C环进一步限定为“被1至3个卤原子取代的苯基，或被1至3个卤原子取代的杂环基”。在意见陈述书中引证了如下三篇文献作为证据（编号续前）：
证据4：WOO1/9833lA2，公开日为2001年12月27日；
证据5：微波暴露对大鼠GLP-1及其受体表达的影响及与学习记忆功能损伤的关系．辐射研究与辐射工艺学报，第25卷第3期，公开日为2007年06月30日；
证据6：WO2005/018536，公开日为2005年03月05日。
修改后的权利要求书如下：
“1. 一种SGLT抑制剂和DPP4抑制剂组合用于制备药物的用途，所述药物用于提高血浆中活性GLP-1浓度，其中，该SGLT抑制剂是式(24)的化合物：
其中，RA是卤原子或C1-6的烷基；
C环是被1至3个卤原子取代的苯基，或被1至3个卤原子取代的杂环基；
或者，该SGLT抑制剂是式(26)的化合物：
其中，R1是氟或氯，R2是氢或氟；
其中，该DPP4抑制剂选自：
3-[(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基]噻唑烷，或其医药上可接受的盐；
西他列汀或其医药上可接受的盐；
(2S)-2-氰基-l-[反式-4-(二甲基氨基羰基)环己基氨基]乙酰基吡咯烷，或其医药上可接受的盐，
其中，所述药物用于治疗或预防与血浆中活性GLP-1浓度有关的疾病，所述疾病选自：糖尿病、糖尿病相关病症、心肌梗塞、学习力受损、记忆力受损、中风与神经退化性病变。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中，该糖尿病相关病症选自：血糖过高、葡萄糖耐量异常、空腹葡萄糖异常、胰岛素抗性、胰脏β-细胞缺陷、肠内分泌细胞缺陷、糖尿、代谢性酸中毒、白内障、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性冠状动脉疾病、糖尿病性脑血管疾病、糖尿病性周边血管疾病、代谢症候群、血脂过高、动脉粥样硬化、高血压与肥胖症。
3. 根据权利要求1所述的用途，其中，该神经退化性病变选自因严重癫痫发作引起的兴奋毒性脑损伤、阿兹海默氏症、巴金森氏症、亨丁顿氏症、朊病毒相关疾病、运动神经元疾病、脑创伤、脊柱损伤与周边神经病变。
4. 一种用于提高血浆中活性GLP-1浓度的医药组合物，其包含SGLT抑制剂和DPP4抑制剂的组合，与医药上可接受的载体或稀释剂，
其中，该SGLT抑制剂是式(24)的化合物：
其中，RA是卤原子或C1-6的烷基；
C环是被1至3个选自由以下组成的组中的取代基取代的苯基：卤原子、氰基、C1-6的烷基、卤代-C1-6的烷基、C1-6的烷氧 基、卤代-C1-6的烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙基氧基、单-或二-C1-6的烷基氨基、氨基甲酰基、与单-或二-C1-6的烷基氨基甲酰基；或被1至3个选自由以下组成的组中的取代基取代的杂环基：卤原子、氰基、C1-6的烷基、卤代-C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、卤代-C1-6的烷氧基、单-或二-C1-6的烷基氨基、氨基甲酰基、与单-或二-C1-6的烷基氨基甲酰基，或其医药上可接受的盐；
或者，该SGLT抑制剂是式(26)的化合物：
其中，R1是氟或氯，R2是氢或氟，或其医药上可接受的盐；
其中，该DPP4抑制剂选自：
3-[(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基]噻唑烷，或其医药上可接受的盐；
西他列汀或其医药上可接受的盐；
(2S)-2-氰基-l-[反式-4-(二甲基氨基羰基)环己基氨基]乙酰基吡咯烷，或其医药上可接受的盐，
其中，所述医药组合物用于治疗或预防选自以下的疾病：糖尿病、糖尿病相关病症、心肌梗塞、学习力受损、记忆力受损、中风与神经退化性病变。
5. 根据权利要求1～3任一项所述的用途，其中，该SGLT抑制剂是式(24)的化合物：
其中，RA是卤原子或C1-6的烷基；
C环是被1至3个选自由以下组成的组中的取代基取代的苯基：卤原子、氰基、C1-6的烷基、卤代-C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、卤代-C1-6的烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙基氧基、单-或二-C1-6的烷基氨基、氨基甲酰基、与单-或二-C1-6的烷基氨基甲酰基；或被1至3个选自由以下组成的组中的取代基取代的杂环基：卤原子、氰基、C1-6的烷基、卤代-C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、卤代-C1-6的烷氧基、单-或二-C1-6的烷基氨基、氨基甲酰基、与单-或二-C1-6的烷基氨基甲酰基。
6. 根据权利要求4所述的医药组合物，其中，该SGLT抑制剂是式(24)的化合物，或其医药上可接受的盐：
其中，RA是卤原子或C1-6的烷基；
C环是被1至3个选自由以下组成的组中的取代基取代的苯基：卤原子、氰基、C1-6的烷基、卤代-C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、卤代-C1-6的烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙基氧基、单-或二 -C1-6的烷基氨基、氨基甲酰基、与单-或二-C1-6的烷基氨基甲酰基；或被1至3个选自由以下组成的组中的取代基取代的杂环基：卤原子、氰基、C1-6的烷基、卤代-C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、卤代-C1-6的烷氧基、单-或二-C1-6的烷基氨基、氨基甲酰基、与单-或二-C1-6的烷基氨基甲酰基。
7. 一种根据权利要求4或6所述的医药组合物用于制备药物的用途，所述药物用于提高血浆中活性GLP-1浓度，其中所述药物用于治疗或预防选自以下的疾病：糖尿病、糖尿病相关病症、心肌梗塞、学习力受损、记忆力受损、中风与神经退化性病变。
8. 一种根据权利要求4或6所述的医药组合物的剂型，其中，所述剂型以组合制剂存在，供同时、分开投药使用。
9. 根据权利要求8所述的医药组合物的剂型，其中，所述剂型以组合制剂存在，供连续投药使用。”
复审请求人认为：将权利要求1中的C环进一步限定为“被1至3个卤原子取代的苯基，或被1至3个卤原子取代的杂环基”可以得到说明书的支持，证据4（参见说明书第19页第23行至第20页第3行）指出需要用GLP-1化合物治疗的患者包括患有非胰岛素依赖型糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病、中风、心梗等；证据5记载结果证实了GLP-1具有神经保护作用；由证据6（参见说明书[0001]段第1-4行）结合公知常识可推知GLP-1能够用于治疗糖尿病、肥胖、 高血糖症、神经退化性病症和心脏疾病。以上证据显示GLP-1可以治疗权利要求1中所限定的疾病，或者对于所述疾病的治愈有正向的推动作用。因而，权利要求1能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在2019年07月02日提交了修改的权利要求书的全文替换页（共5页9项权利要求）。经审查，修改符合专利法第33条、专利法实施细则第61条第1款的规定。本复审决定针对的审查文本为：2013年10月12日分案申请递交日提交的说明书摘要、说明书第1-69页(即第1-587段)；2019年07月02日提交的权利要求第1-9项。
专利法第26条第4款
专利法第26条第4款的规定，权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。
如果根据现有技术无法预测两类功能不同的化合物联用的新用途时，说明书中应当记载足以证明所述组合可以用于所述用途并能解决所要解决的技术问题或达到所述效果的实验数据。权利要求书中每一项权利要求所涵盖的技术方案应当是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的。
权利要求1请求保护一种SGLT抑制剂与DPP4抑制剂组合用于制备药物的用途，其中该SGLT抑制剂是式(24)的化合物或式(26)的化合物，该DPP4抑制剂选自：3-[(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基]噻唑烷，或其医药上可接受的盐；西他列汀或其医药上可接受的盐；(2S)-2-氰基-l-[反式-4-(二甲基氨基羰基)环己基氨基]乙酰基吡咯烷，或其医药上可接受的盐；其中，所述药物用于治疗或预防与血浆中活性GLP-1浓度有关的疾病，所述疾病选自：糖尿病、糖尿病相关病症、心肌梗塞、学习力受损、记忆力受损、中风与神经退化性病变。根据说明书的记载，本发明的目的是提供一种用于提高哺乳动物血浆中活性GLP-1浓度的组合物与方法。通过将SGLT抑制剂与DPP4抑制剂联用可以提高患者血浆中活性GLP-1浓度，产生协同效应，从而治疗与预防或治疗某些与血浆中活性GLP-1浓度的相关疾病。
首先，权利要求1中，式(24)化合物的C环是被1至3个卤原子取代的苯基或杂环基。本申请说明书实施例1-3中验证了化合物A B组合对血浆中GLP-1浓度的效果，实施例4验证了化合物C G、化合物E G、化合物D G、化合物C H、化合物E H、化合物F H、化合物C I、化合物E I的组合对血浆中GLP-1浓度的效果。其中化合物A（1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯）即C环为6-氟-2-吡啶基的式(24)化合物，化合物C（3-(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基)-1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基苯）为C环为4-氟苯基的式(24)化合物，化合物D (1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯)为C环为6-氟-3-吡啶基的式(24)化合物。根据本申请说明书中记载的实验结果可知，单独的DPP4抑制剂B、G、H、I并不能有效地提高血浆中活性GLP-1浓度，上述组合能够有效提高血浆中活性GLP-1的浓度是基于特定化合物A、C、D、E、F 与所验证的特定化合物B、G、H、I的组合所产生的协同效应。正如复审请求人在实质审查阶段答复第一次审查意见通知书中所述，现有技术的文献中没有公开或教导SGLT抑制剂可以提高血浆中活性GLP-1浓度。由于化合物的理化性质、生物活性与化合物的整体分子结构密切相关，部分分子结构相同并不意味着以不同的基团取代衍生之后得到的化合物也具有相同或相似的性质和功能，虽然部分分子结构相同的化合物对于某一特定通路表现出了相同或相似的抑制作用，但是并不能推知其对另一截然不同生理通路也会表现出相同或相似的另一种生理作用。尽管C环的改变并未从本质上改变式(24)化合物作为SGLT抑制剂的活性，但这并不意味着这种改变也不会从本质上影响式(24)化合物与DPP4抑制剂组合用于显著提高患者血浆中活性GLP-1浓度的技术效果。因此，除已经证实的化合物A B、化合物C G、化合物E G、化合物D G、化合物C H、化合物E H、化合物F H、化合物C I、化合物E I的组合外，本领域技术人员无法预见式（24）包括的其它化合物与所述DPP4抑制剂组合同样能够获得相同的提高血浆中活性GLP-1浓度的作用。
其次，权利要求1中限定了所述疾病选自：糖尿病、糖尿病相关病症、心肌梗塞、学习力受损、记忆力受损、中风与神经退化性病变。而本领域已知，心肌梗塞、学习力受损、记忆力受损、中风、神经退化性病变的致病和治病机理复杂，涉及多种通道、多种受体，是多种作用共同的结果，某个微观生理因素的改变是否能确实获得宏观上的治疗或预防疾病的效果需要通过实验的验证。本申请说明书中仅验证对II型糖尿病小鼠血浆中活性GLP-1浓度的效果，未给出治疗或预防其它疾病的实验数据。因此，除了能够治疗II型糖尿病及其相关病症之外，本领域技术人员不能预见所述化合物组合还可以治疗或预防其它权利要求1中所列出的疾病。
综上所述，权利要求1涵盖了所属技术领域的技术人员不能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的技术方案，得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
基于相同理由，从属权利要求2-3、5也得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
2、权利要求4要求保护一种用于提高血浆中活性GLP-1浓度的医药组合物，其包含SGLT抑制剂和DPP4抑制剂的组合，与医药上可接受的载体或稀释剂，其中式(24)化合物的C环是被1至3个具体取代基取代的苯基或杂环基，取代的基团有卤原子、氰基、C1-6的烷基、卤代-C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、卤代-C1-6的烷氧基、单-或二-C1-6的烷基氨基、氨基甲酰基、与单-或二-C1-6的烷基氨基甲酰基等，由此使得式（24）包括了大量结构差异较大的具体化合物。本申请说明书实施例1-3中验证了化合物A B组合对血浆中GLP-1浓度的效果，实施例4验证了化合物C G、化合物E G、化合物D G、化合物C H、化合物E H、化合物F H、化合物C I、化合物E I的组合对血浆中GLP-1浓度的效果。其中化合物A（1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯）即C环为6-氟-2-吡啶基的式(24)化合物，化合物C（3-(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基)-1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基苯）为C环为4-氟苯基的式(24)化合物，化合物D (1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯)为C环为6-氟-3-吡啶基的式(24)化合物。根据本申请说明书中记载的实验结果可知，单独的DPP4抑制剂B、G、H、I并不能有效地提高血浆中活性GLP-1浓度，上述组合能够有效提高血浆中活性GLP-1的浓度是基于特定化合物A、C、D、E、F 与所验证的特定化合物B、G、H、I的组合所产生的协同效应。正如复审请求人在实质审查阶段答复第一次审查意见通知书中指出的，现有技术的文献中没有公开或教导SGLT抑制剂可以提高血浆中活性GLP-1浓度。由于化合物的理化性质、生物活性与化合物的整体分子结构密切相关，部分分子结构相同并不意味着以不同的基团取代衍生之后得到的化合物也具有相同或相似的性质和功能，虽然部分分子结构相同的化合物对于某一特定通路表现出了相同或相似的抑制作用，但是并不能推知其对另一截然不同生理通路也会表现出相同或相似的另一种生理作用。尽管C环的改变并未从本质上改变式(24)化合物作为SGLT抑制剂的活性，但这并不意味着这种改变也不会从本质上影响式(24)化合物与DPP4抑制剂组合用于显著提高患者血浆中活性GLP-1浓度的技术效果。因此，除已经证实的化合物A B、化合物C G、化合物E G、化合物D G、化合物C H、化合物E H、化合物F H、化合物C I、化合物E I的组合外，本领域技术人员无法预见式（24）包括的其它化合物与所述DPP4抑制剂组合也能够获得相同的提高血浆中活性GLP-1浓度的作用。
其次，权利要求4中限定了所述疾病选自：糖尿病、糖尿病相关病症、心肌梗塞、学习力受损、记忆力受损、中风与神经退化性病变。而本领域已知，心肌梗塞、学习力受损、记忆力受损、中风、神经退化性病变的致病和治病机理复杂，涉及多种通道、多种受体，是多种作用共同的结果，某个微观生理因素的改变是否能确实获得宏观上的治疗或预防疾病的效果需要通过实验的验证。本申请说明书中仅验证对II型糖尿病小鼠血浆中活性GLP-1浓度的效果，未给出治疗或预防其它疾病的实验数据，因此，除了能够治疗II型糖尿病及其相关病症之外，本领域技术人员不能预见所述化合物组合还可以治疗或预防其它权利要求4中所列出的疾病。
综上所述，权利要求4涵盖了所属技术领域的技术人员不能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的技术方案，得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
基于相同理由，权利要求6-9的组合物、制药用途以及剂型也均涵盖了所属技术领域的技术人员不能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的技术方案，不符合专利法第26条第4款的规定。
对复审请求人相关意见的评述
针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：
①虽然式（24）化合物均具有SGLT抑制剂的相同作用，但是现有技术的文献中没有公开或教导SGLT抑制剂可以提高血浆中活性GLP-1浓度，故，并不能够因为式（24）化合物具有抑制SGLT的活性推知其均具有与所述DPP4抑制剂组合后提高血浆中活性GLP-1浓度的活性。式（24）所包括的化合物与DPP4抑制剂的组合对可以显著提高患者血浆中活性GLP-1浓度的作用必须通过充分的实验数据加以证实。本申请说明书中药理试验部分涉及的化合物A、C、D中，C环分别为6-氟-2-吡啶基、4-氟苯基、6-氟-3-吡啶基的单氟取代的芳环，而权利要求1所述C环定义中的杂环基则包括与之结构、性质差异巨大的饱和或不饱和、含有1个或多个杂原子的单环或稠合环，本领域技术人员不能预见式（24）中包括的这些化合物也能与所述DPP4抑制剂组合并产生协同效果。②证据4-6中虽然记载了GLP-1与多种疾病之间的联系，但是如前所述，心肌梗塞、学习力受损、记忆力受损、中风、神经退化性病变的致病和治病机理复杂，涉及多种通道、多种受体，是多种作用共同的结果；同一种化合物可能存在多种作用机理和作用位点，仅验证提高血浆中活性GLP-1浓度不足以确定其能够治疗或预防这些疾病。本申请说明书中未记载治疗除了II型糖尿病以外的其它疾病的实验数据。根据说明书和现有技术的记载，本领域技术人员不能预料本申请所述有限的组合能够通过有效提高GLP-1浓度治疗除了糖尿病、糖尿病相关病症之外的其他疾病。
综上，复审请求人的意见陈述不具有说服力。
基于以上事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年10月18日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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