发明创造名称：肌醇烟酸酯晶型A及其制备方法
外观设计名称：
决定号：191215
决定日：2019-09-21
委内编号：1F249787
优先权日：
申请（专利）号：201510613142.X
申请日：2015-09-23
复审请求人：潍坊盛瑜药业股份有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：赵霞
合议组组长：欧存
参审员：费嘉
国际分类号：C07D213/80，C07D213/803
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果发明认为其采用了人们由于技术偏见而舍弃的技术手段，但却不能证明其发明能够克服所述技术偏见，从而解决了技术问题，并产生了预料不到的技术效果，则该发明不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510613142.X，名称为“肌醇烟酸酯晶型A及其制备方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为潍坊盛瑜药业股份有限公司。本申请的申请日为2015年09月23日，公开日为2015年12月16日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年12月13日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-8不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为2017年09月16日提交的权利要求第1-8项，申请日2015年09月23日提交的说明书摘要，说明书第1-6页（第1-48段）、摘要附图，说明书附图第1-2页（图1-4）。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 肌醇烟酸酯晶型A，其特征在于，所述晶型A使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射分析，以度表示的2θ值、误差范围为±0.2°，以表示的晶面间距d和以百分数表示的衍射峰的相对强度具有如下特征：
2. 如权利要求1所述的肌醇烟酸酯晶型A，其特征在于，所述晶型A属于单斜晶系，空间点群为P21/c,晶胞参数：α＝γ＝90.00°，β＝94.5170(10)°；晶胞体积为晶体密 度为1.4022g/cm3。
3. 如权利要求1所述的肌醇烟酸酯晶型A，其特征在于，所述晶型A的差示扫描量热分析在260℃开始熔融，在261.14℃有最大吸热熔融峰。
4. 如权利要求1所述的肌醇烟酸酯晶型A，其特征在于，所述晶型A的热失重分析的分解温度为300±1℃，在所述分解温度之前未有结晶水或结合溶剂的失重峰。
5. 如权利要求1所述的肌醇烟酸酯晶型A，其特征在于，所述晶型A的拉曼图谱至少在622cm-1、827cm-1、903cm-1、1033cm-1、1194cm-1、1276cm-1、1302cm-1、1387cm-1、1592cm-1、1720cm-1、1741cm-1、2971cm-1和3067cm-1处具有特征峰，误差范围为±2cm-1。
6. 如权利要求1所述的肌醇烟酸酯晶型A的制备方法，其特征在于，所述制备方法为蒸发结晶法、冷却结晶法或反溶剂结晶法中的一种或两种以上的混合结晶方法：
所述蒸发结晶法包括以下步骤：将肌醇烟酸酯溶解于卤代烷与醇类的混合溶剂或卤代烷与醇水的混合溶剂中，于室温下放置或加热使体系中的卤代烷挥发或蒸发，直至固体结晶物析出，过滤，洗涤，干燥，即得；
所述冷却结晶法包以下步骤：将肌醇烟酸酯溶解于卤代烷与醇类的混合溶剂或卤代烷与醇水的混合溶剂中，加热溶解，再冷却降温，直至析出固体结晶物，过滤，洗涤，干燥，即得；
所述反溶剂结晶法包括以下步骤：将肌醇烟酸酯溶解于卤代烷与醇类的混合溶剂或卤代烷与醇水的混合溶剂中，于室温下滴加入醇类溶剂，直至有固体结晶物析出，过滤，洗涤，干燥，即得；
所述混合结晶方法包括以下步骤：将肌醇烟酸酯溶解于卤代烷与醇类的混合溶剂或卤代烷与醇水的混合溶剂中，加热蒸发卤代烷的同时向反应液中滴加醇类溶剂，直至析出固体结晶物，过滤，洗涤，干燥，即得；
所述卤代烷为氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷中的一种或两种以上；所述醇类为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种以上；所述醇水为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种以上与水的混合溶剂。
7. 如权利要求6所述的肌醇烟酸酯晶型A的制备方法，其特征在于，所述卤代烷与醇类的混合溶剂中，所述卤代烃与所述醇类的体积比为10:1～1:10。
8. 如权利要求6所述的肌醇烟酸酯晶型A的制备方法，其特征在于，所述干燥为鼓风干燥或真空干燥，所述干燥温度为室温至110℃。”
驳回决定认为： ① 权利要求1请求保护一种肌醇烟酸酯晶型A，对比文件3（“烟酸肌醇酯的合成”，梁峰，等，应用化工，第30卷第3期，第19-20页，2001年06月，公开日：2001年06月30日）公开了一种经DMF重结晶得到烟酸肌醇酯的方法（参见对比文件3第19页第1.3节）。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件3公开的公开内容相比，区别在于：权利要求1中采用了X-射线粉末衍射峰所所述晶体进行了进一步限定。由于对比文件3已经明确指出了可以通过采用DMF重结晶来制备肌醇烟酸酯晶体化合物，在此基础上，本领域技术人员有动机通过采用不同的结晶方法以及筛选不同的溶剂体系来获得不同于现有技术晶体的新晶体，并能够通过X射线粉末衍射图谱对其进行表征，这些属于本领域获得并表征晶体化合物的常规实验手段。并且，与对比文件3公开的晶体相比，权利要求1要求保护的晶型A也未取得任何预料不到的技术效果。因此，权利要求1所要求保护的晶型不具备创造性。② 权利要求2-5分别用晶胞参数和空间群、差示扫描量热法分析、热重分析、拉曼光谱对权利要求1所述晶型A进行了进一步限定，而晶胞参数和空间群、差示扫描量热法分析数据、热重分析数据、拉曼光谱等均为本领域对化合物以及晶体进行表征的常用参数，其均能通过本领域常规测试方法测试得到，其并未使得权利要求2-5的晶型相对于对比文件3所公开的晶型取得任何预料不到的技术效果。因此，权利要求2-5不具备创造性。③ 权利要求6要求保护一种制备权利要求1所述肌醇烟酸酯晶型A的方法，对比文件3公开了一种经DMF重结晶得到烟酸肌醇酯的方法（参见对比文件3第19页第1.3节），权利要求6与对比文件3公开的内容相比，区别在于：1）两者制备的晶型不同；2）权利要求6中具体限定了其是通过蒸发结晶法、冷却结晶法或反溶剂结晶法中的一种或两种以上的混合结晶方法来制备所述晶型，并限定了具体的结晶操作和结晶溶剂的种类，而对比文件3仅指出了采用DMF重结晶制备。对于区别技术特征1），参见权利要求1的评述。对于区别技术特征2），上述方法均为本领域制备化合物晶体的常用结晶手段，因此在对比文件3已经公开了可以采用DMF重结晶制备肌醇烟酸酯晶型的基础上，本领域技术人员有动机根据肌醇烟酸酯的具体溶解性质选择上述方法来制备所述晶型。同时，权利要求6所限定的具体方法均为本领域进行结晶时的常用操作手段和可以选择的溶剂，并能预期其技术效果。权利要求6不具有创造性。④ 权利要求7-8分别对权利要求6所述方法中的卤代烃与醇类的体积比、干燥方式以及干燥温度做了进一步限定，对于结晶过程中所具体采用的溶剂种类和用量，本领域技术人员可以根据肌醇烟酸酯的具体溶解性质、物料成本、操作方便程度等因素在本领域常用的卤代烷和醇类溶剂中进行选择，并通过常规实验手段对混合溶剂中溶剂的用量比例进行调整，以得到合适比例的混合溶剂。此外，鼓风干燥或真空干燥均为本领域常用的干燥方式，本领域技术人员可以根据需要进行选择，并根据实际干燥效果对干燥温度进行一定的常规选择和调整，以确定合适的干燥温度范围。因此权利要求7-8 不具备创造性。
申请人潍坊盛瑜药业股份有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年03月28日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文替换页，新增加了权利要求9和10。复审请求人认为：权利要求1具备创造性。(1)权利要求1的技术方案是非显而易见的。具体而言，本发明的溶剂与对比文件3中的DMF是完全不同的溶剂。本领域技术人员不会有动机采用仅仅能够微溶烟酸肌醇酯的氯仿好乙醇(或水)的混合溶剂作为这一制备过程中的正溶剂。事实上，本发明基于申请人意外的发现：即采用醇类/卤代烃的混合溶剂的情况下，溶剂居然可以取得很好的溶解度。醇类 卤代烃的组合形成了极其明显的协同效应。同时DMF和DMSO的结构式与本发明混合溶剂中的醇溶剂、水和卤代烃在结构上存在很大的差别。(2) 权利要求1的技术方案具有显著的进步。本发明方法制备的肌醇烟酸酯晶型A不存在溶剂残留或溶剂超标的问题。对比文件3提到可以得到高纯度产品，采用高沸点DMF，但没有解决其含量和溶剂残留的问题。本发明通过选择特定的溶剂结晶及其晶型解决了现有产品DMF溶剂残留超标的问题。本发明的肌醇烟酸酯晶型的化学稳定性很好。另外，用于证明专利申请的创造性的后补实验数据是可以接受的。并提供了关于减少残留量的后补数据。关于化学稳定性的后补数据。本发明的晶型相比于现有技术，尤其是对比文件3具有出乎意料的技术效果，因此，具有显著进步。
复审请求时新增加的权利要求书9-10如下：
“9. 如权利要求1所述的肌醇烟酸酯晶型A，其特征在于，所述的晶型A是用选自下组的方法制备的：蒸发结晶法、冷却结晶法或反溶剂结晶法：
其中，所述蒸发结晶法包括以下步骤：将肌醇烟酸酯溶解于卤代烷与醇类的混合溶剂或卤代烷与醇水的混合溶剂中，于室温下放置或加热使体系中的卤代烷挥发或蒸发，直至固体结晶物析出，过滤，洗涤，干燥，即得；
其中，所述冷却结晶法包以下步骤：将肌醇烟酸酯溶解于卤代烷与醇类的混合溶剂或卤代烷与醇水的混合溶剂中，加热溶解，再冷却降温，直至析出固体结晶物，过滤，洗涤，干燥，即得；
其中，所述反溶剂结晶法包括以下步骤：将肌醇烟酸酯溶解于卤代烷与醇类的混合溶剂或卤代烷与醇水的混合溶剂中，于室温下滴加入醇类溶剂，直至有固体结晶物析出，过滤，洗涤，干燥，即得；
其中，所述混合结晶方法包括以下步骤：将肌醇烟酸酯溶解于卤代烷与醇类的混合溶剂或卤代烷与醇水的混合溶剂中，加热蒸发卤代烷的同时向反应液中滴加醇类溶剂，直至析出固体结晶物，过滤，洗涤，干燥，即得；
所述卤代烷为氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷中的一种或两种以上；所述醇类为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种以上；所述醇水为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种以上与水的混合溶剂。
10. 如权利要求1所述的肌醇烟酸酯晶型A，其特征在于，所述的晶型A是用选自下组的方法制备的：将1g肌醇烟酸酯粗品溶解于10mL二氯甲烷/甲醇的体积比10/1的混合溶剂中，室温下放置2-3天,自然挥发,析出结晶,过滤,室温下真空干燥得到高纯度的肌醇烟酸酯晶体。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年06月25日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，(1) 重结晶溶剂对于待提纯的药物应该具有所期望的溶解性。二氯甲烷、乙醇、水等均是重结晶的常规溶剂。虽然对比文件3公开了烟酸肌醇酯微溶于氯仿，不溶于水、乙醇和乙醚，但是上述内容并不会妨碍本领域技术人员选择氯仿、水、乙醇或乙醚作为烟酸肌醇酯的重结晶溶剂。(2) 由于本申请重结晶所采用的原料均为“肌醇烟酸酯粗品”，而非纯的肌醇烟酸酯，由于杂质的存在会对化合物本申请的溶解性质产生一定的影响，其溶解性与纯的化合物的溶解性会存在差别，因此对于待结晶的粗品的溶解性，本领域技术人员同样可以在本领域常用的溶剂范围内进行一定的筛选，选择合适的溶剂对该“粗品”进行重结晶.（3）对于申请人补交的试验数据，由于申请人补充提供的稳定性试验和溶剂残留测试数据，其属于申请人在申请日之后新提交的试验内容，并不能从原申请文件公开的内容中得到，不能用于证明本申请相对于对比文件取得了预料不到的技术效果。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年04 月12 日向复审请求人发出复审通知书，指出：① 权利要求6的技术方案，在本申请与现有技术均未揭示肌醇烟酸酯与氯仿/乙醇的溶解度关系的情况下，由于不能证明其克服了技术偏见，采用了人们由于技术偏见而舍弃的技术手段，从而解决了技术问题，则该项权利要求6不具备创造性。② 权利要求7限定了方法溶剂配合比的技术特征，因无法解决技术问题，权利要求7不具备创造性。③ 权利要求8限定了干燥的条件，因无法解决技术问题，权利要求8不具备创造性。④ 权利要求1请求保护肌醇烟酸酯晶型A。由于本申请的方法并未证实其能解决技术问题，制备出了肌醇烟酸酯的结晶，权利要求1请求保护的技术方案相对于对比文件3并未解决任何技术问题；并且与对比文件3公开的晶体相比，权利要求1要求保护的晶型A也未取得任何预料不到的技术效果。在对比文件3的基础上对权利要求请求保护的晶型进行进一步的测定，对于本领域技术人员而言是显而易见的。权利要求1不具备创造性。⑤ 权利要求2-5分别用晶胞参数和空间群、差示扫描量热法分析、热重分析、拉曼光谱对权利要求1所述晶型A进行了进一步限定。在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2-5也不具备创造性。⑥ 权利要求9-10分别用晶型的制备方法对权利要求1所述的晶型A进行了进一步的限定。由于本申请的方法并未证实其能解决技术问题，制备出了肌醇烟酸酯的结晶，制备方法本身不具备创造性。权利要求9-10也不具备创造性。
复审请求人于2019 年05 月27 日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：① 首先要将实施例2中的“得肌醇烟酸酯晶体465g”更正为“26.5g肌醇烟酸酯”。认为此为笔误，提供原始实验记录为证（附在意见陈述书中，实验名称为“肌醇烟酸酯的结晶工艺”，日期为“2014.11.12”）。复审请求人认为权利要求1-10具备专利法第22条第3款规定的创造性。具体理由为：② 二元溶剂体系在特定的比例时，溶解度可能相比于独立的两种溶剂都可能显著增加。如参考文献Temperature and solvent dependent apparent thermodynamic behavior of 2-Mercaptomethy Benzimidazole in pure an binary solvents for 283.15 K to 328.15K，没提供所述参考文献的附件）。本申请所采用得混合溶剂体系具有类似的效果。③ 提供了“肌醇烟酸酯随两者比例溶解度关系见图S1”。④ 认为本领域公知的是，样品纯度越高越容易结晶，即粗品能结晶纯品应更容易得到晶体。⑤ 实施例一公开的是制备单晶的方法，用于确定晶体结构，得到高结晶度粉末衍射图谱，并作为标准晶型A的参照。实施例二、三和四则公开的是可工业生产的实施方案。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在提出复审时，提交了权利要求书的全文修改替换页(共3页，10项)，经审查，上述修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审决定所针对的文本为复审请求人于2018年03月28日提交的权利要求第1-10项，申请日2015年09月23日提交的说明书摘要，说明书第1-6页（第1-48段）、摘要附图，说明书附图第1-2页（图1-4）。
具体理由的阐述
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
如果发明认为其采用了人们由于技术偏见而舍弃的技术手段，但却不能证明其发明能够克服所述技术偏见，从而解决了技术问题，并产生了预料不到的技术效果，则该发明不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
权利要求1请求保护肌醇烟酸酯晶型A。对比文件3公开了一种经DMF重结晶得到烟酸肌醇酯的方法（参见对比文件3第19页第1.3节）：在500 ml 四口烧瓶中加入吡啶147.5 ml , 烟酸52.88 g , 在45 ℃以下滴加23 ml 三氯氧磷, 滴加完毕后升温至60 ℃, 保温反应1 h , 然后在75℃以下分3次～4次加入肌醇12.5 g , 加完后将温度升高至80 ℃下保温反应4 h , 反应结束后加入25 ml 蒸馏水, 物料冷却至45 ℃以下, 过滤得到烟酸肌醇酯粗品。用DMF 重结晶, 过滤后用去离子水洗3 次得到精制品, 产品纯度达到99 %, 收率在85%～90%。
对比文件3第1段还公开了，其精制品为白色结晶性的粉末，无异味，能溶于烯酸、微溶于氯仿，不溶于水、乙醇或乙醚。烟酸肌醇酯以烟酸、三氯氧磷、肌醇为原料，先将烟酸与三氯氧磷反应制得烟酸酰氯，然后再与肌醇反应，得到粗品。粗品精制后得到产品。
权利要求1请求保护的晶型A产品的技术方案与对比文件3公开的上述内容相比，区别技术特征在于：权利要求1中采用了X-射线粉末衍射峰所所述晶体进行了进一步限定。由于对比文件3已经明确指出了可以通过采用DMF重结晶来制备肌醇烟酸酯晶体化合物，在此基础上，本领域技术人员有动机获得不同于现有技术晶体的新晶体，并能够通过X射线粉末衍射图谱对其进行表征，这些属于本领域获得并表征晶体化合物的常规实验手段。并且，本申请的目的是提供一种结晶度好、化学稳定性高的肌醇烟酸酯晶型A,但其说明书并未提供任何实验数据证实该晶型具有改善的结晶度和化学稳定性，也未提供证据证实其晶型A可以解决任何已有化合物或晶型存在的技术问题。因此，与对比文件3公开的晶体相比，权利要求1要求保护的晶型A也未取得任何预料不到的技术效果。因此，在对比文件3的基础上结合本领域常规实验手段得到权利要求1请求保护的晶型，对于本领域技术人员而言是显而易见的。权利要求1所要求保护的晶型相对于对比文件3所公开的晶型而言不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求2-5分别用晶胞参数和空间群、差示扫描量热法分析、热重分析、拉曼光谱对权利要求1所述晶型A进行了进一步限定，而晶胞参数和空间群、差示扫描量热法分析数据、热重分析数据、拉曼光谱等均为本领域对化合物以及晶体进行表征的常用参数，其均能通过本领域常规测试方法测试得到，其并未使得权利要求2-5所进一步限定的晶型相对于对比文件3所公开的晶型而言取得任何预料不到的技术效果。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2-5也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求6请求保护一种如权利要求1肌醇烟酸酯晶型A的制备方法。
本申请权利要求6和对比文件3公开的方法相比，区别在于，是采用粗品通过蒸发结晶法、冷却结晶法、反溶剂结晶法或混合结晶方法直接制备单晶；所述方法均采用卤代烷和醇类的混合溶剂或卤代烷和醇水的混合溶剂溶解粗品制备得到了烟酸肌醇酯的单晶，对比文件3将粗品通过重结晶得到白色粉末，溶剂为DMF。
根据本申请说明书的记载，本申请的目的之一是提供晶型A，其制备方法工艺简单、易于操作、选择性较多，且制得的产品结晶度好、化学稳定性高、不存在溶剂残留或溶剂超标的问题(参见本申请说明书第2页第2段、第4页第8段)。
因此本申请权利要求所要解决的技术问题是，提供产品结晶度好、化学稳定性高，工艺简单、易于操作、选择性多的制备晶型A的制备方法。
对此，合议组认为：权利要求6方法中的蒸发结晶法、冷却结晶法、反溶剂结晶法或混合结晶方法，并无法都能直接制备出晶型A的单晶。理由在于：
对于本领域技术人员而言，根据相似相容的原理，在氯仿类卤代烃中，添加不能溶解烟酸肌醇酯的乙醇类或者醇水类溶剂，是不会增加卤代烃对烟酸肌醇酯的溶解性的。本申请却克服了技术上的偏见，意外地发现，对烟酸肌醇酯极微溶解的卤代烃，混合不溶的溶剂醇或醇水后，大大增加了溶剂对烟酸肌醇酯的溶解度。这种克服了技术偏见的意外发现，需要认真研究分析本申请具体的实施方案来予以证实。
本申请说明书中的实施例一至四分别例示了上述四种结晶法的技术方案。
首先，如上所述，本申请实施例一至四，均采用的是烟酸肌醇酯的粗品为原料制备单晶。而对粗品的纯度、含量、采用何种方法制备得到，以及其中存在的杂质均没有公开。根据上述对比文件3，粗品的性能和纯品不一定相同，反之采用粗品制备单晶的实施方案，也不能代表纯品制备单晶的实施方案。在与粗品有关的上述相关性质没有公开的情况下，本领域技术人员也无法采用任意一种烟酸肌醇酯的原料，来重复实现本申请，并解决本发明的技术问题。
具体来讲，实施例一蒸发结晶法的技术方案，是申请人在意见陈述中声称 “实施例一公开的是制备单晶的方法，用于确定晶体结构，得到高结晶度粉末衍射图谱，并作为标准晶型A的参照”的技术方案。但该技术方案并不能适用于工业化生产。首先，实施例一的技术方案对肌醇烟酸酯粗品中肌醇烟酸酯的纯度和含量没有做出说明，其中含有的杂质对溶解的影响也没有进行分析研究。而且实施例一中肌醇烟酸酯的含量不高，“将肌醇烟酸酯溶解后，在室温下放置2-3天，自然挥发，析出结晶，过滤”，根据试验方案所描述的，通过溶剂的挥发，增加溶液的过饱和度，使得结晶自然析出；接着，通过过滤除去未挥发的饱和溶液。这其中存在两种情况，一种是，溶液没有挥发完全，一些烟酸肌醇酯，随饱和溶液过滤掉，使得获得烟酸肌醇酯晶体的收率很低。第二采用放置挥发溶剂的形式析出结晶，通常产品结晶时间较长、结晶产品产率较低，很难在工业生产上实施此方案。实施例一没有公开产品产率和纯度，本领域技术人员不能预期其通过过滤和真空干燥除杂，即可除去溶剂等杂质从而获得高纯度晶体；本领域技术人员也不能预期所述方法能够兼顾纯度和产率，从而保证在工业生产上实施。
实施例二的反溶剂结晶法的技术方案，在关于肌醇烟酸酯在溶剂中的溶解度方面，存在自相矛盾之处，技术方案无法实施。本领域技术人员公知的是，某种溶剂如果能够溶解某种物质，就不能在类似的条件下使其析出。权利要求6中的冷却结晶法限定了肌醇烟酸酯的溶解溶剂是卤代烃与醇类的混合溶剂。如果我们认定，按实施例2所描述的，30g肌醇烟酸酯粗品能够溶解在150mL氯仿/乙醇(4/1.v/v)中。由于溶剂是由120mL氯仿和30mL乙醇组成的，在其中再加入15mL乙醇，混合溶剂为120mL氯仿和45mL乙醇，氯仿/乙醇2.7/1,析出溶剂同样是氯仿和乙醇的混合溶剂。溶解溶剂和析出溶剂都是相同的氯仿和乙醇的混合溶剂，此时不应出现相同溶解溶剂也使产物析出的现象。按本申请所公开的内容，肌醇烟酸酯根本无法析出。而且，“加入30g肌醇烟酸酯，得到465g肌醇烟酸酯。”产物的量远超过原料的量，存在明显的错误，使得本领域技术人员无法实施得到的该技术方案。
实施例三、四的技术方案，涉及到了溶解度随温度变化的原理。现有技术中的溶解度，随温度会有一定的变化，但是其变化幅度一般不会从不溶到溶解如此大的幅度。一些物质，比如烟酸肌醇酯可以溶解在热的DMF中，现有技术中对其该溶解性质也会注明。对比文件3中：烟酸肌醇酯“微溶于氯仿，不溶于水、乙醇或乙醚”，意指，在常规温度条件下，上述溶剂都不会溶解烟酸肌醇酯。
实施例三涉及冷却结晶法，30g肌醇烟酸酯粗品，加热至60℃完全溶解，冷却至0-5℃析出晶体。这其中隐含着，在室温下肌醇烟酸酯并没有完全溶解。这和上述实施例一、二，关于混合溶剂能够溶解肌醇烟酸酯的说明相矛盾。实施例一与四溶剂相近，原料与溶剂的比例分别1g/10ml、100g/900ml，溶剂与原料比例接近，但实施例一在室温下溶解肌醇烟酸酯，实施例四冷却至室温下析出晶体，这表明溶剂在室温下的溶解度完全不同，所述实施例一、四自相矛盾。另外，溶解度随温度剧烈变化的性质，也和上述现有技术关于某种物质溶解度的性能变化不相符合。
为了证实实施例四能够实现，申请人在答复复通的意见陈述中，提供图S1，在95%乙醇-二氯甲烷体系中，室温下，肌醇烟酸酯随两者比例溶解度关系。并认为：“从图S1中可知，肌醇烟酸酯在95%乙醇中几乎不溶，而在二氯甲烷/95%乙醇时能达到207mg/mL”。如果我们认可上述的证据，同时就表明，实施例四的技术方案，只有在最佳溶解度的二氯甲烷/乙醇的混合比下，该技术方案才能够实现。而其他混合比的溶剂，均不能重复实施例四的实验结果，因为它们不可能溶解如此高含量的肌醇烟酸酯。也就是说本申请肌醇烟酸酯的溶解和析出，是和特定比例的溶剂、溶解温度相关的。本领域技术人员基于本申请说明书公开的内容尤其是实施例，并不能确信本申请采用卤代烷和醇类的混合溶剂或卤代烷和醇水的混合溶剂溶解粗品，采用上述蒸发结晶法、冷却结晶法、反溶剂结晶法或混合结晶方法，均能够制备得到了烟酸肌醇酯的晶体A。也无法由此认为本申请能够解决提供晶型A，且制得的产品结晶度好、化学稳定性高、不存在溶剂残留或溶剂超标的问题。
权利要求6的技术方案，在本申请与现有技术均未揭示肌醇烟酸酯与氯仿/乙醇的溶解度关系的情况下，由于不能证明其克服了技术偏见，采用了人们由于技术偏见而舍弃的技术手段，从而解决了技术问题，产生了有益的技术效果，因此该项权利要求不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求7是权利要求6的从属权利要求，其中进一步限定溶剂配合比的技术特征，在上述所评述实施例的范围内，因此根据上述相同的理由，权利要求7不具备创造性。
权利要求8是权利要求6的从属权利要求，其中进一步限定干燥的条件，但由于该方法存在权利要求6中的相同缺陷，因此根据上述相同的理由，权利要求8不具备创造性。
权利要求9-10不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求9-10分别用晶型的制备方法对权利要求1所述的晶型A进行了进一步的限定。而根据上述对晶型制备方法所评述的内容，由于本申请的方法并未证实其能解决技术问题，制备出了肌醇烟酸酯的结晶，制备方法本身不具备创造性。而且在其引用的权利要求1晶型A产品不具备创造性的情况下，权利要求9-10也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
对复审请求人相关意见的评述
复审请求人认为：二元溶剂体系在特定得比例时，溶解度可能相比于独立得两种溶剂都可能显著增加。并提供了参考文献予以证明。认为本申请所采用得混合溶剂体系具有类似的效果（详见案由部分），对此，合议组认为：①参考文献中研究的苯丙咪唑的产品的性质和本申请肌醇烟酸酯的溶解性能不同。本领域技术人员公知，苯丙咪唑的分子小，其难溶于水，溶于丙酮、乙醇、苯和乙醚等（百度百科）；而本申请的肌醇烟酸酯的分子大，不溶于上述溶剂。所以，参考文献的性质，并不能代表本申请肌醇烟酸酯的溶解性能。② 关于图S1，在95%乙醇-二氯甲烷体系中，室温下，肌醇烟酸酯随两者比例溶解度关系。没有具体公开饱和浓度的测定方法，溶解的肌醇烟酸酯和溶剂的具体用量，肌醇烟酸酯的纯度。而且，考虑到属于补充实验证据，在本复审决定中无法予以采信。③虽然，样品纯度越高越容易结晶，即粗品能结晶纯品应更容易得到晶体。但做晶型的研究，需要采用纯品，这样才能具有代表性。粗品的溶解性能和结晶性质是不能和纯品相等同的。粗品的性质是受制备方法，提纯方法的影响，可能含有不同的杂质，很难将实验有效的重复。④本申请仅仅是实施例一公开的是制备单晶的方法，而实施例一的方法恰恰采用的是成分不明的粗品制备的，且方法和产物的收率都不确定，无法作为可以重复实现的方法。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年12月13日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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