发明创造名称：含有药物的中空颗粒
外观设计名称：
决定号：193386
决定日：2019-09-20
委内编号：1F249990
优先权日：2012-08-20
申请（专利）号：201380044411.4
申请日：2013-08-20
复审请求人：大日本住友制药株式会社
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：姚张欢
合议组组长：张恺佳
参审员：王慧研
国际分类号：A61K9/50，A61K9/14，A61K47/32，A61K47/34，A61K47/38
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际要解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380044411.4，名称为“含有药物的中空颗粒”的发明专利申请。申请人为大日本住友制药株式会社。本申请的申请日为2013年08月20日，优先权日为2012年08月20日，公开日为2015年04月22日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年01月10日发出驳回决定，以权利要求1-18不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：2015年02月25日提交的说明书第1-370段（第1-69页）、说明书附图、说明书摘要；2017年08月14日提交的权利要求第1-18项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 中空颗粒，其中所述颗粒由壳和空腔组成，所述壳包含药物和聚合物，所述空腔相对于整个颗粒的体积比为1％至50％，所述颗粒的壳厚度不小于15μm，且颗粒壳强度不小于2.0MPa，其通过包括以下步骤来制备：在喷雾能够溶解聚合物的溶剂的同时，将含有药物和聚合物的粉末混合物造粒，或者将含有药物、聚合物和其他添加剂的粉末混合物造粒，所述聚合物是一种或多种水溶性聚合物。
2. 根据权利要求1所述的中空颗粒，其中所述用作起始原料的聚合物的平均粒度不小于用作起始原料的药物的平均粒度的5倍，或者
所述壳进一步包含其它添加剂，且所述用作起始原料的聚合物的平均粒度不小于用作起始原料的药物和其它添加剂的混合粉末的平均粒度的5倍。
3. 根据权利要求1或2所述的中空颗粒，所述中空颗粒具有不小于30μm的壳厚度。
4. 根据权利要求1或2所述的中空颗粒，其中所述空腔具有不小于10μm的直径。
5. 根据权利要求2所述的中空颗粒，其中所述用作起始原料的聚合物的平均粒度不小于药物和其它添加剂的混合粉末的平均粒度的10倍。
6. 根据权利要求2所述的中空颗粒，相对于每100重量％的中空颗粒，所述中空颗粒具有0.1-96重量％的药物含量，和4-50重量％的聚合物含量，或者
相对于每100重量％的中空颗粒，所述中空颗粒具有0.1-95.9重量％的药物含量、0.1-95.9重量％的其它添加剂含量和4-40重量％聚合物含量。
7. 根据权利要求1所述的中空颗粒，其中所述水溶性聚合物选自：甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟基甲基纤维素、羧甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、共聚维酮、聚乙二醇、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物、预凝胶化淀粉、糊精、葡聚糖、支链淀粉、藻酸、明胶、果胶、以及其一种或更多种的混合物。
8. 根据权利要求2所述的中空颗粒，其中所述其它添加剂选自：填充剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、气味掩蔽剂、香料、流化剂、抗静电剂、着色剂、崩解剂、润滑剂、塑化剂、抗凝血剂和包衣剂。
9. 根据权利要求1或2所述的中空颗粒，其中所述中空颗粒具有1.0-1.5的长宽比。
10. 药物组合物，其包含多个根据权利要求1或2所述的中空颗粒。
11. 根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述中空颗粒具有不超过6的粒度分布宽度(D90/D10)。
12. 根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述中空颗粒具有50-1000μm的平均粒 度。
13. 根据权利要求10所述的药物组合物，其呈微粒、片剂和胶囊剂中的任一种的形式。
14. 用于制备根据权利要求1所述的中空颗粒的方法，所述方法包括以下步骤：在喷雾能够溶解聚合物的溶剂的同时，将含有药物和聚合物的粉末混合物造粒，其中粉末混合物中的聚合物的平均粒度不小于药物的平均粒度的5倍。
15. 用于制备根据权利要求2所述的中空颗粒的方法，所述方法包括以下步骤：在喷雾能够溶解聚合物的溶剂的同时，将含有药物、聚合物和其它添加剂的粉末混合物造粒，其中粉末混合物中的聚合物的平均粒度不小于药物和其它添加剂的混合粉末的平均粒度的5倍。
16. 根据权利要求14或15所述的制备方法，其中所述造粒是搅拌造粒。
17. 根据权利要求14或16所述的制备方法，其中所述粉末混合物中的聚合物的平均粒度不小于所述药物的平均粒度的10倍。
18. 根据权利要求15或16所述的制备方法，其中所述粉末混合物中的聚合物的平均粒度不小于所述药物和其它添加剂的混合粉末的平均粒度的10倍。”
驳回决定认为：对比文件1（Agglomeration of hydrophobic powders via solid spreading nucleation，K.P. Hapgood et.al，《Powder Technology》，第188卷，第248-254页，公开日期2008年05月28日）公开了由壳和空腔组成，所述壳包含药物和聚合物的中空颗粒，壳厚度为25-50μm。其在喷雾能够溶解水溶性聚合物HPC-LF的溶剂水的同时将含有药物和水溶性聚合物HPC-LF和其他附加剂交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素 PH101的粉末混合物造粒；可见，对比文件1公开了同样结构的中空颗粒、同样制备中空颗粒的方法。
权利要求1与对比文件1相比区别在于：（1）限定所述空腔相对于整个颗粒的体积比为1％至50％；相对于每100重量％的所述中空颗粒，所述颗粒具有10-30重量％的聚合物含量；（2）颗粒壳强度不小于2.0MPa；（3）所述颗粒的表面光滑度评价是 、 或者 。基于上述区别特征，权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供另一种类似的中空颗粒的替代方案。对于上述区别特征（1）、（2），本申请说明书中实施例7同样采用了纯水作为溶剂，其产品也符合本申请对于颗粒的各项要求。因此，如前所述，对比文件1公开了同样结构的中空颗粒、同样制备中空颗粒的方法，还公开了中空颗粒形成机理，调节方法，各组分用途（如其他添加剂提供机械强度），及设计颗粒的方法和影响颗粒性状和粒径的因素；在上述内容基础上，本申请技术人员可以根据实际所需如空腔比等来调节组分或制备方法从而获得具有如权利要求1所述空腔体积、颗粒壳强度、以及壳中聚合物的含量的颗粒，并且通过常规的判断标准以及一般的实验方法如正交设计、星点设计等来合理预期结果。对于区别特征（3），对于光滑度，所述颗粒的表面光滑度评价是基于视觉上主观评价而定的，根据本申请说明书第179段的记载可知，“非常光滑的”表明在颗粒表面上不存在明显突出，且所述表面不具有凸起或凹陷。“光滑的”表明在颗粒表面上不存在明显突出，但是所述表面具有轻微的凹陷或凸起。“稍微光滑的”表明在颗粒表面上存在明显突出或明显凸起或凹陷。对比文件1的颗粒的表面与本申请图10-1、10-2的颗粒的表面相似，故同样可认为具有上述之一的光滑度。本领域技术人员无法将两者区分开。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-9的附加技术特征已被对比文件所公开或为本领域的常规技术手段，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-9也不具备创造性。权利要求10-13请求保护一种药物组合物，将具有治疗效果的物质制备药物组合物以便于进一步应用是容易想到的。因此，在其引用的在前权利要求不具备创造性的情况下，权利要求10-13也不具备创造性。权利要求14-18请求保护用于制备所述的中空颗粒的方法，所述中空颗粒不具备创造性，调节对比文件所公开的方法得到上述方法也是显而易见的，因此权利要求14-18也不具备创造性。
申请人大日本住友制药株式会社（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年04月23日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书的全文替换页（共2页，18项权利要求）。复审请求人认为：（1）如本发明说明书的表37-1、表37-2和图1等所示，本发明涉及的中空颗粒的颗粒表面的光滑度(目视)都是“非常光滑的”( )、“光滑的”( )、“稍微光滑的”( )。对比文件1的图3、图4和图6中所示，通过对比文件1的方法制备的颗粒的表面都不是光滑的。并且，对比文件1中，对于使颗粒表面变得光滑的课题没有任何公开或暗示，对于为实现光滑的手段当然没有任何公开或暗示。（2）在本发明的实施例1-7、3-2、3-3、3-4、7-4、9-1和9-2中，通过喷雾水来制造中空颗粒，如本发明的表37-1和37-2所示，所得的颗粒外壳强度为4.7-7.6 MPa。与此相反，如请求人在答复第一次审查意见通知书中的补充实验所示，对于按照对比文件1制造的颗粒，颗粒的壳强度低至0.70或0.85MPa，这远低于本发明的强度。（3）对比文件1着眼于与疏水性助剂共混的疏水性药物粉末的行为，通过“固体扩散成核”机制可以制备颗粒。辅料中，除了羟丙基纤维素之外所有的成分都是疏水性的。而本发明的例如快速的崩解性能、快速的溶出性能等技术效果，都是归因于这些水溶性的聚合物的。对比文件1完全没有公开本发明这样的比对比文件1高得多的特定含量的水溶性聚合物。本领域技术人员基于对比文件1的教导，也完全没有动机调节水溶性聚合物的含量。（4）驳回决定中认为，“实施例1-1至1-7中主要区别在于活性成分不同，然而其制得的中空颗粒的壳强度也很不同。进一步佐证组分组成可以影响着中空颗粒壳强度。”请求人认为其理解有误，如本发明说明书表37-1所示，实施例1-1至实施例1-7中，中空颗粒的空腔的体积比、含有药物的颗粒的粒度、壳厚度、空腔的直径、壳厚度的百分比都不同，因此，这些实施例中的壳强度自然不同。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 中空颗粒，其中所述颗粒由壳和空腔组成，所述壳包含药物和聚合物，所述空腔相对于整个颗粒的体积比为1％至50％，所述颗粒的壳厚度不小于15μm，颗粒壳强度不小于2.0MPa，所述颗粒的表面光滑度评价是 、 或者 ，其通过包括以下步骤来制备：在喷雾能够溶解聚合物的溶剂的同时，将含有药物和聚合物的粉末混合物造粒，或者将含有药物、聚合物和其他添加剂的粉末混合物造粒，所述聚合物是一种或多种水溶性聚合物，并且相对于每100重量％的所述中空颗粒，所述颗粒具有10-30重量％的聚合物含量。
2. 根据权利要求1所述的中空颗粒，其中所述用作起始原料的聚合物的平均粒度不小于用作起始原料的药物的平均粒度的5倍，或者
所述壳进一步包含其它添加剂，且所述用作起始原料的聚合物的平均粒度不小于用作起始原料的药物和其它添加剂的混合粉末的平均粒度的5倍。
3. 根据权利要求1或2所述的中空颗粒，所述中空颗粒具有不小于30μm的壳厚度。
4. 根据权利要求1或2所述的中空颗粒，其中所述空腔具有不小于10μm的直径。
5. 根据权利要求2所述的中空颗粒，其中所述用作起始原料的聚合物的平均粒度不小于药物和其它添加剂的混合粉末的平均粒度的10倍。
6. 根据权利要求2所述的中空颗粒，相对于每100重量％的中空颗粒，所述中空颗粒具有80-90重量％的药物含量，和10-20重量％的聚合物含量，或者
相对于每100重量％的中空颗粒，所述中空颗粒具有75-89.9重量％的药物含量、0.1-5重量％的其它添加剂含量和10-20重量％聚合物含量。
7. 根据权利要求1所述的中空颗粒，其中所述水溶性聚合物选自：甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟基甲基纤维素、羧甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、共聚维酮、聚乙二醇、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物、预凝胶化淀粉、糊精、葡聚糖、支链淀粉、藻酸、明胶、果胶、以及其一种或更多种的混合物。
8. 根据权利要求2所述的中空颗粒，其中所述其它添加剂选自：填充剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、气味掩蔽剂、香料、流化剂、抗静电剂、着色剂、崩解剂、润滑剂、塑化剂、抗凝血剂和包衣剂。
9. 根据权利要求1或2所述的中空颗粒，其中所述中空颗粒具有1.0-1.5的长宽比。
10. 药物组合物，其包含多个根据权利要求1或2所述的中空颗粒。
11. 根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述中空颗粒具有不超过6的粒度分布宽度(D90/D10)。
12. 根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述中空颗粒具有50-1000μm的平均粒度。
13. 根据权利要求10所述的药物组合物，其呈微粒、片剂和胶囊剂中的任一种的形式。
14. 用于制备根据权利要求1所述的中空颗粒的方法，所述方法包括以下步骤：在喷雾能够溶解聚合物的溶剂的同时，将含有药物和聚合物的粉末混合物造粒，其中粉末混合物中的聚合物的平均粒度不小于药物的平均粒度的5倍。
15. 用于制备根据权利要求2所述的中空颗粒的方法，所述方法包括以下步骤：在喷雾能够溶解聚合物的溶剂的同时，将含有药物、聚合物和其它添加剂的粉末混合物造粒，其中粉末混合物中的聚合物的平均粒度不小于药物和其它添加剂的混合粉末的平均粒度的5倍。
16. 根据权利要求14或15所述的制备方法，其中所述造粒是搅拌造粒。
17. 根据权利要求14或16所述的制备方法，其中所述粉末混合物中的聚合物的平均粒度不小于所述药物的平均粒度的10倍。
18. 根据权利要求15或16所述的制备方法，其中所述粉末混合物中的聚合物的平均粒度不小于所述药物和其它添加剂的混合粉末的平均粒度的10倍。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月07日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件1的颗粒的表面与本申请图10-1、10-2的颗粒的表面相似，故同样可被认为具有上述之一的光滑度。对于聚合物的含量，对比文件1公开了水溶性聚合物HPC作为粘合剂，且本领域技术人员知晓HPC的水溶性质，本领域技术人员可以根据具体所需、其它添加剂添加情况调整水溶性聚合物HPC的用量。本申请实施例2-1、实施例4-2中水溶性聚合物含量同样少于10%，同样能够制得具有非常光滑表面的、具有很好硬度的颗粒，并不是复审请求人所述的那样必须通过特定含量的水溶性聚合物才能实现具有优异的表面光滑度的中空颗粒。本申请并没有证明聚合物含量的确定产生了预料不到的技术效果。对于强度，颗粒壳强度与颗粒壳组分组成、性质和各组分用量相关；本申请实施例4-1相对于实施例1-1主要增加了碳酸镁作为添加剂，然而壳强度大大减少；实施例1-1至1-7中主要区别在于活性成分不同，尤其是实施例1-1、1-3、1-4之间区别仅在于活性成分不同，然而其制得的中空颗粒的壳强度也很不同。进一步佐证组分组成可以影响着中空颗粒壳强度。复审请求人认为实施例1-1至1-7强度不同是由于体积比、粒度、直径、壳厚度百分比不同造成的，然而，在制备方法相同的情况下，上述参数的不同究其根源也是由于组分不同造成的。请求人答复第一次审查意见通知书的补充试验使用滑石作为疏水性药物，其仅是一个代表，并不意味着使用其他药物时的壳强度也是小于2.0MPa。对比文件1中也明确公开了干燥后，中空颗粒具有足够强的机械强度对抗研磨。退一步讲，即使使用部分疏水药物包括本申请验证的药物时对比文件1的颗粒壳强度小于2.0MPa，也并不意味着不能获得大于2.0MPa的颗粒壳强度。在颗粒结构、制备方法相同且中空颗粒形成原理、调节方法和各组分用途已知（其他附加剂提供机械强度）的情况下，本领域技术人员具备能力根据形成机理、调节方法、各组分用途、制备情况、产品性质和具体所需通过一般的实验方法如正交设计、星点设计等获得合适的颗粒壳强度，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年02 月14 日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1相比区别在于：（1）限定所述空腔相对于整个颗粒的体积比为1％至50％；相对于每100重量％的所述中空颗粒，所述颗粒具有10-30重量％的聚合物含量；（2）颗粒壳强度不小于2.0MPa；（3）所述颗粒的表面光滑度评价是 、 或者 。基于上述区别特征，权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供另一种类似的中空颗粒的替代方案。对于上述区别特征（1）、（2），本申请说明书中实施例7同样采用了纯水作为溶剂，其产品也符合本申请对于颗粒的各项要求。因此，如前所述，对比文件1公开了同样结构的中空颗粒、同样制备中空颗粒的方法，还公开了中空颗粒形成机理，调节方法，各组分用途（如其他添加剂提供机械强度），及设计颗粒的方法和影响颗粒性状和粒径的因素；在上述内容基础上，本申请技术人员可以实际所需如空腔比等来调节组分或制备方法从而获得具有如权利要求1所述空腔体积、颗粒壳强度、以及壳中聚合物的含量的颗粒，并且通过常规的判断标准以及一般的实验方法如正交设计、星点设计等来合理预期结果。。对于区别特征（3），对于光滑度，所述颗粒的表面光滑度评价是基于视觉上主观评价而定的，根据本申请说明书第179段的记载可知，“非常光滑的”表明在颗粒表面上不存在明显突出，且所述表面不具有凸起或凹陷。“光滑的”表明在颗粒表面上不存在明显突出，但是所述表面具有轻微的凹陷或凸起。“稍微光滑的”表明在颗粒表面上存在明显突出或明显凸起或凹陷。对比文件1的颗粒的表面与本申请图10-1、10-2的颗粒的表面相似，故同样可认为具有上述之一的光滑度。本领域技术人员无法将两者区分开。因此，在对比文件1的基础上结合一般的实验方法得到权利要求1所要求保护的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。同样，权利要求2-18仍然不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
针对复审请求人的意见陈述，合议组认为，（1）对比文件1的颗粒的表面与本申请图10-1、10-2的颗粒的表面相似，故同样可被认为具有上述之一的光滑度。本申请图10-1、10-2对应于实施例9-1、9-2，其组分也符合权利要求1的定义。此外，本申请图1对应于实施例1-1，而实施例1-1，9-1、9-2均为化合物A90%，羟丙基纤维素10%，而两者的图目测并不相同，显然光滑度不仅仅取决于组分或者水溶性聚合物的含量。（2）对于聚合物的含量，对比文件1公开了水溶性聚合物HPC作为粘合剂，且本领域技术人员知晓HPC的水溶性质，本领域技术人员可以根据具体所需、其它添加剂添加情况调整水溶性聚合物HPC的用量。本申请实施例2-1、实施例4-2中水溶性聚合物含量同样少于10%，同样能够制得具有非常光滑表面的、具有很好硬度的颗粒，并不是复审请求人所述的那样必须通过特定含量的水溶性聚合物才能实现具有优异的表面光滑度的中空颗粒。本申请并没有证明聚合物含量的产生了预料不到的技术效果。颗粒壳强度与颗粒壳组分组成、性质和各组分用量相关；本申请实施例4-1相对于实施例1-1主要增加了碳酸镁作为添加剂，然而壳强度大大减少；实施例1-1至1-7中主要区别在于活性成分不同，尤其是实施例1-1、1-3、1-4之间区别仅在于活性成分不同，然而其制得的中空颗粒的壳强度也很不同。请求人答复第一次审查意见通知书的补充试验使用滑石作为疏水性药物，其仅是一个代表，并不意味着使用其他药物时的壳强度也是小于2.0MPa。对比文件1中也明确公开了干燥后，中空颗粒具有足够强的机械强度对抗研磨。退一步讲，即使使用部分疏水药物包括本申请验证的药物时对比文件1的颗粒壳强度小于2.0MPa，也并不意味着不能获得大于2.0MPa的颗粒壳强度。在颗粒结构、制备方法相同且中空颗粒形成原理、调节方法和各组分用途已知（其他附加剂提供机械强度）的情况下，本申请技术人员可以根据实际所需来调节组分或制备方法从而获得具有如权利要求所述的中空颗粒粒度分布宽度、平均粒度和药物组合物形式颗粒。（3）本申请说明书第159-161段公开了组合物可以加入其它添加剂，且可以自由设定组合物中药物和其它添加剂的含量，例如填充剂、粘合剂、甜味剂等，当上述的对应聚合物没有溶解在所要使用的溶剂中时，聚合物不会表现出在本发明中的功能，且作为添加剂而加入。本申请实施例2-1、实施例4-2中水溶性聚合物含量同样少于10%。因此，并非上述10-30重量%的聚合物才可以达到请求人所述的效果。（4）复审请求人认为实施例1-1至1-7强度不同是由于体积比、粒度、直径、壳厚度百分比不同造成的，然而，在制备方法相同的情况下，上述参数的不同究其根源也是由于组分不同造成的。原审查部门和请求人的观点是类似的，并不存在冲突。
针对复审通知书的上述意见，复审请求人于2019 年06 月03 日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求书的全文替换页（共2页，18项权利要求）。复审请求人认为：（1）修改后的本发明与对比文件1公开的发明(即聚合物粒径相对于疏水性模型药物粉末的粒径之比为约200倍)相比，用作起始原料的聚合物的粒度分布不超过用作起始原料的药物和/或其它添加剂的粒度分布(D50/D50)(平均粒径之比)的100倍，在这一方面两者截然不同。修改后的本发明的“100倍”对于对比文件1推荐的固体扩散核形成来说是不利的，因此，在这一点上，对比文件也给出了与本发明相反的教导。（2）对比文件1专门地公开以高疏水性的微粉/疏水性模型药物粉末（highly hydrophobic fine powder/ hydrophobic model drug powder）这样的典型的“疏水性物质”作为对象的造粒方法(参见对比文件1的摘要)，与此相对，本发明的实施例中所使用的化合物A-G如下表所示，是具有包含氧原子、氮原子的极性基团的各种“亲水性物质”。本发明显然没有使用对比文件1公开的典型的“疏水性物质”。进而，本发明说明书的实施例中，作为权利要求1的制造方法中规定的“可溶解聚合物的溶剂”，使用也可以溶解化合物A-G的溶剂(含水乙醇等)。（3）本发明与对比文件1的粒子形成机理不同，本发明“可溶解聚合物的溶剂”将聚合物溶解，进而通过上述“亲水性物质”发生溶解，聚合物浸透到药物层中，形成中空结构的同时，药物分布、壳结构发生均一化/一致化。对比文件1公开了高疏水性微粉（highly hydrophobic fine powder）的湿式造粒中的形成核的机理(参见对比文件1摘要)。另外，对比文件1中，提出了特别是涉及疏水性粉末造粒的固体扩散核形成(参见其248页，1.引言第4段)。并且，对比文件1的该机理中，造粒溶液(对比文件1使用水)无法浸透粉末而形成核，其公开的是，在搅拌中疏水性粉末扩散到水滴周围、液体在疏水性粉末上旋转(参见其248页，1.引言第3段和图1)。对比文件1由于生成机理截然不同，因此其粒子结构中，在药物分布均一性、壳的一致性等方面，与本发明的颗粒截然不同(比本发明更差)。（4）由于本发明与对比文件1在技术构成和粒子生成机理上截然不同，复审请求人不认同合议组对表面光滑度、壳强度、水溶性聚合物等的评述。因此，本发明具备创造性。
复审请求人提交的权利要求如下：
“1. 中空颗粒，其中所述颗粒由壳和空腔组成，所述壳包含药物和聚合物，所述空腔相对于整个颗粒的体积比为1％至50％，所述颗粒的壳厚度不小于15μm，颗粒壳强度不小于2.0MPa，所述颗粒的表面光滑度评价是 、 或者 ，其通过包括以下步骤来制备：在喷雾能够溶解聚合物的溶剂的同时，将含有药物和聚合物的粉末混合物造粒，或者将含有药物、聚合物和其他添加剂的粉末混合物造粒，所述聚合物是一种或多种水溶性聚合物，用作起始原料的聚合物的平均粒度不超过用作起始原料的药物和/或其它添加剂的平均粒度的100倍，并且相对于每100重量％的所述中空颗粒，所述颗粒具有10-30重量％的聚合物含量。
2. 根据权利要求1所述的中空颗粒，其中所述用作起始原料的聚合物的平均粒度不小于用作起始原料的药物的平均粒度的5倍，或者
所述壳进一步包含其它添加剂，且所述用作起始原料的聚合物的平均粒度不小于用作起始原料的药物和其它添加剂的混合粉末的平均粒度的5倍。
3. 根据权利要求1或2所述的中空颗粒，所述中空颗粒具有不小于30μm的壳厚度。
4. 根据权利要求1或2所述的中空颗粒，其中所述空腔具有不小于10μm的直径。
5. 根据权利要求2所述的中空颗粒，其中所述用作起始原料的聚合物的平均粒度不小于药物和其它添加剂的混合粉末的平均粒度的10倍。
6. 根据权利要求2所述的中空颗粒，相对于每100重量％的中空颗粒，所述中空颗粒具有80-90重量％的药物含量，和10-20重量％的聚合物含量，或者
相对于每100重量％的中空颗粒，所述中空颗粒具有75-89.9重量％的药物含量、0.1-5重量％的其它添加剂含量和10-20重量％聚合物含量。
7. 根据权利要求1所述的中空颗粒，其中所述水溶性聚合物选自：甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟基甲基纤维素、羧甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、共聚维酮、聚乙二醇、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物、预凝胶化淀粉、糊精、葡聚糖、支链淀粉、藻酸、明胶、果胶、以及其一种或更多种的混合物。
8. 根据权利要求2所述的中空颗粒，其中所述其它添加剂选自：填充剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、气味掩蔽剂、香料、流化剂、抗静电剂、着色剂、崩解剂、润滑剂、塑化剂、抗凝血剂和包衣剂。
9. 根据权利要求1或2所述的中空颗粒，其中所述中空颗粒具有1.0-1.5的长宽比。
10. 药物组合物，其包含多个根据权利要求1或2所述的中空颗粒。
11. 根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述中空颗粒具有不超过6的粒度分布宽度 (D90/D10)。
12. 根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述中空颗粒具有50-1000μm的平均粒度。
13. 根据权利要求10所述的药物组合物，其呈微粒、片剂和胶囊剂中的任一种的形式。
14. 用于制备根据权利要求1所述的中空颗粒的方法，所述方法包括以下步骤：在喷雾能够溶解聚合物的溶剂的同时，将含有药物和聚合物的粉末混合物造粒，其中粉末混合物中的聚合物的平均粒度不小于药物的平均粒度的5倍。
15. 用于制备根据权利要求2所述的中空颗粒的方法，所述方法包括以下步骤：在喷雾能够溶解聚合物的溶剂的同时，将含有药物、聚合物和其它添加剂的粉末混合物造粒，其中粉末混合物中的聚合物的平均粒度不小于药物和其它添加剂的混合粉末的平均粒度的5倍。
16. 根据权利要求14或15所述的制备方法，其中所述造粒是搅拌造粒。
17. 根据权利要求14或16所述的制备方法，其中所述粉末混合物中的聚合物的平均粒度不小于所述药物的平均粒度的10倍。
18. 根据权利要求15或16所述的制备方法，其中所述粉末混合物中的聚合物的平均粒度不小于所述药物和其它添加剂的混合粉末的平均粒度的10倍。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时，提交了权利要求替换页共2页，共18项权利要求。经审查，该修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审通知书所针对的审查文本为：2015年02月25日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文文本中的说明书第1-370段（第1-69页）、说明书附图、说明书摘要；2019年06月03日提交的权利要求第1-18项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际要解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
权利要求1请求保护一种中空颗粒，对比文件1公开了包含约70wt%（90%体积）的难润湿粉末混合物使用水在高剪切搅拌器中制备颗粒，制得的颗粒为球形或椭圆性，尺寸为200-500微米；颗粒坚固，由固定粘着的粉末壳和空腔组成。基于微结构，提出疏水体系晶核形成机理；研究了控制颗粒生长和颗粒性质的方法；本研究表明可以很好控制晶核形成和颗粒成长。我们在高剪切制粒机中制备粉末包裹液滴，随后干燥以形成中空颗粒。疏水性药物占配方70wt%，约占90%体积，微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠，SLS作为辅料添加到配方中以为最终压片的产品提供机械强度，和期望的崩解和溶出性质。配方A（质量分数）：疏水性药物70%，交联羧甲纤维素钠（Ac-Di-Sol）（相当于权利要求中的其他添加剂）5%，HPC-LF 4%（相当于权利要求中的水溶性聚合物），SLS 1%，微晶纤维素 PH101（相当于权利要求中的其他添加剂） 20%。还公开了小范围制粒过程，使用具有2L槽的高剪切混合机将200g配方A制粒，干燥成分在叶轮400rpm剪切2000rpm下混合5分钟，使用双流化喷嘴将水（相当于权利要求中的能够溶解聚合物的溶剂）以20g/min喷雾，液体量为70-78wt%；内容物润湿1-7分钟完成液体传递；湿颗粒在烘箱中45摄氏度烘干；干燥颗粒过筛。预估的包含在疏水基质的最大液滴粒径D：疏水性药物粉末 70wt% 颗粒直径d 1μm，液滴直径D n/a；微晶纤维素 20wt%，颗粒直径d 100μm，液滴直径D 296μm；SLS 1wt%，颗粒直径d 30μm，液滴直径D 293μm； Ac-Di-Sol 5wt%，颗粒直径d 50μm，液滴直径D 264μm；HPC-LF 4wt%，颗粒直径d 200μm，液滴直径D 1155μm。X-层析显示多数细颗粒由固定粘着的粉末壳和空腔组成，壳厚度为25-50μm。我们认为中间空腔是制粒液体开始填充进去，在干燥过程中蒸发，这和通过固体扩散在液体周围形成液体理石，随后液体蒸发形成中空颗粒形成颗粒核相一致。还公开了液体用量、润湿时间对颗粒性状和粒径分布的影响。干燥后，中空颗粒具有足够强的机械强度对抗研磨；这暗示壳含有HPC(干混合物中唯一的粘合剂)，制备时水渗入到壳，溶解HPC；干燥过程中，形成壳颗粒间固体桥，共同形成壳。通过这个方法能够设计颗粒，有多种优势：1、通过控制在低喷雾量液滴尺寸分布操控颗粒尺寸；2、控制的颗粒结构，生产具有很好流动性和可压性的球形的、多孔的颗粒；3、可以含有高含量疏水材料（如药）（参见摘要，第248页右栏第2段-第249页左栏第1段，第249页右栏第1段，第250页右栏第5段-第251页右栏第1段，第254页左栏第4段-右栏第4段，表1-2，图1）。可见，对比文件1公开了由壳和空腔组成，所述壳包含药物和聚合物的中空颗粒，壳厚度为25-50μm。其在喷雾能够溶解水溶性聚合物HPC-LF的溶剂水的同时将含有药物和水溶性聚合物HPC-LF和其他附加剂交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素 PH101的粉末混合物造粒；可见，对比文件1公开了同样结构的中空颗粒、同样制备中空颗粒的方法。
权利要求1与对比文件1相比区别在于：（1）限定所述空腔相对于整个颗粒的体积比为1％至50％；相对于每100重量％的所述中空颗粒，所述颗粒具有10-30重量％的聚合物含量；（2）颗粒壳强度不小于2.0MPa；（3）所述颗粒的表面光滑度评价是 、 或者 ；（4）用作起始原料的聚合物的平均粒度不超过用作起始原料的药物和/或其它添加剂的平均粒度的100倍。基于上述区别特征，权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供另一种类似的中空颗粒的替代方案。对于上述区别特征（1）、（2），本申请说明书中实施例7同样采用了纯水作为溶剂，其产品也符合本申请对于颗粒的各项要求。因此，如前所述，对比文件1公开了同样结构的中空颗粒、同样制备中空颗粒的方法，还公开了中空颗粒形成机理，调节方法，各组分用途（如其他添加剂提供机械强度），及设计颗粒的方法和影响颗粒性状和粒径的因素；在上述内容基础上，本申请技术人员可以根据实际所需如空腔比等来调节组分或制备方法从而获得具有如权利要求1所述空腔体积、颗粒壳强度、以及壳中聚合物的含量的颗粒，并且通过常规的判断标准以及一般的实验方法如正交设计、星点设计等来合理预期结果。对于区别特征（3），对于光滑度，所述颗粒的表面光滑度评价是基于视觉上主观评价而定的，根据本申请说明书第179段的记载可知，“非常光滑的”表明在颗粒表面上不存在明显突出，且所述表面不具有凸起或凹陷。“光滑的”表明在颗粒表面上不存在明显突出，但是所述表面具有轻微的凹陷或凸起。“稍微光滑的”表明在颗粒表面上存在明显突出或明显凸起或凹陷。对比文件1的颗粒的表面与本申请图10-1、10-2的颗粒的表面相似，故同样可认为具有上述之一的光滑度，本领域技术人员无法将两者区分开。对于（4），首先，对比文件1表格2中虽然公开了HPC-LF的平均粒径为200μm，而疏水性药物是1μm，但是权利要求1请求保护是“起始原料的药物和/或其它添加剂”，而作为其它添加剂的如微晶纤维素平均粒径为100μm，其与HPC-LF的粒径之比仅为2；其次，本申请说明书第137段也记载了用作起始原料的聚合物的平均粒度不超过用作起始原料的药物和/或其它添加剂的平均粒度之比可以不超过1000倍，复审请求人也未指出1000倍和100倍会导致结果的何种差异；最后，将原料粉碎是本领域的常规手段，不仅是聚合物与药物和/或其它添加剂的平均粒度之比，而且其各自的平均粒径同样是最终颗粒性质的影响因素，本领域技术人员有动机根据实际效果来进行调整。因此，在对比文件1的基础上结合一般的实验方法得到权利要求1所要求保护的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2-6、8-9对中空颗粒作了进一步限定，如前所述，对比文件1公开的中空颗粒组成为：配方A（质量分数）：疏水性药物70%，交联羧甲纤维素钠（Ac-Di-Sol） 5%，HPC-LF 4%，微晶纤维素 PH101（相当于权利要求中的其他添加剂）20%。还公开了小范围制粒过程，使用具有2L槽的高剪切混合机将200g配方A制粒；干燥成分在叶轮400rpm剪切2000rpm混合5分钟，使用双流化喷嘴将水以20g/min喷雾在70-78wt%；内容物润湿1-7分钟完成液体传递；湿颗粒在烘箱中45摄氏度烘干；干燥颗粒过筛。预估的包含在疏水基质的最大液滴粒径D：疏水性药物粉末 70wt% 颗粒直径d 1μm，液滴直径D n/a；微晶纤维素 20wt%，颗粒直径d 100μm，液滴直径D 296μm；LS 1wt%，颗粒直径d 30μm，液滴直径D 293μm； Ac-Di-Sol 5wt%，颗粒直径d 50μm，液滴直径D 264μm； HPC-LF 4wr%，颗粒直径d 200μm，液滴直径D 1155μm。X-层析显示多数细颗粒由固定粘着的粉末壳和空腔组成，壳厚度为25-50μm。干燥后，中空颗粒具有足够强的机械强度对抗研磨；这暗示壳含有HPC(干混合物中唯一的粘合剂)，制备时水渗入到壳，溶解HPC；干燥过程中，形成壳颗粒间固体桥，共同形成壳。微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠，SLS作为辅料添加到配方中以为最终压片的产品提供机械强度，和期望的崩解和溶出性质。对比文件1公开了相同的颗粒结构、相同的制备方法，还公开了中空颗粒形成机理，调节方法和各组分用途（如加入其他添加剂提供机械强度）。根据具体应用、形成机理和各组分用途，本领域技术人员不难想到适当调整颗粒组分以增加产品种类、扩大应用；加入添加剂以增添功能为本领域一般性操作，权利要求所述添加剂均为可加入颗粒增添功能的添加剂。在颗粒结构、制备方法相同且中空颗粒形成原理、调节方法和各组分用途已知的情况下，本申请技术人员可以根据实际所需如空腔比等来调节组分或制备方法从而获得具有如权利要求所述的颗粒，并且通过常规的判断标准以及一般的实验方法如正交设计、星点设计等来合理预期结果。因此，在其引用的在前权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求2-6、8-9不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求7对中空颗粒的聚合物作了进一步限定，如前所述，对比文件1公开了同样的制备过程，同样是在喷雾能够溶解水溶性聚合物（HPC-LF）的溶剂（水）的同时，将含有药物、水溶性聚合物和其他添加剂的粉末混合物造粒。还公开了中空颗粒形成机理，调节方法和聚合物用途。在此基础上，为扩大应用，本领域技术人员不难想到在能够将材料分散在液体周围然后蒸发形成中空颗粒的前提下，相应变换药物和/或其他添加剂、溶剂和聚合物种类，以扩大应用、增加产品种类。权利要求7限定的聚合物均为本领域通常使用的水溶性聚合物。本申请技术人员可以根据实际所需如空腔比等来调节组分或制备方法从而获得具有如权利要求所述的颗粒，并且通过常规的判断标准以及一般的实验方法如正交设计、星点设计等来合理预期结果。因此，在其引用的在前权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求7不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求10-13请求保护一种药物组合物，将具有治疗效果的物质制备药物组合物以便于进一步应用是容易想到的；在对比文件1公开内容基础上，本领域技术人员不难想到将包含药物的具有所述优点的中空颗粒用于制备药物组合物；微粒、片剂和胶囊剂为本领域药物组合物普遍使用形式；在颗粒结构、制备方法相同且中空颗粒形成原理、调节方法和各组分用途已知的情况下，本申请技术人员可以根据实际所需如空腔比等来调节组分或制备方法从而获得具有如权利要求所述的中空颗粒粒度分布宽度、平均粒度和药物组合物形式的颗粒组合物，并且通过常规的判断标准以及一般的实验方法如正交设计、星点设计等来合理预期结果。因此，在其引用的在前权利要求不具备创造性的情况下，权利要求10-13也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求14-18请求保护用于制备所述的中空颗粒的方法，如前所述，所述中空颗粒不具备创造性；参见并引用评述权利要求1时引用的对比文件1公开内容；对比文件1公开了在喷雾能够溶解聚合物的溶剂的同时，将含有药物、聚合物和其它添加剂的粉末混合物造粒。也公开了是通过高速剪切搅拌造粒。在颗粒结构、制备方法相同且中空颗粒形成原理、调节方法和各组分用途已知的情况下，本申请技术人员可以根据实际所需来调节制备方法从而获得具有如权利要求所述的制备方法。在其引用的在前产品权利要求不具备创造性的情况下，制备方法权利要求14-18也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
合议组认为，对于（1），已在对于权利要求1的评述中论述，对比文件1并未给出相反教导；对于（2），本发明说明书第121段已经明确记载“药物可以是任意药物或化合物，无论……溶解度如何，……对于具有低溶解度的药物而言，本发明的颗粒也是有效的”。原申请文件中并未特意指出药物必须是“亲水性物质”，反而指出药物可以是无论溶解度如何的任意药物。并且复审请求人对于实施例中化合物A-G的结构来推断，其可被“可溶解聚合物的溶剂”同样溶解也是不具备说服力的。化合物的结构、性质各异，其具体溶解在何种溶剂中的溶解性质并不必然可以通过结构来推导。例如化合物D美沙拉秦其仅仅微溶于乙醇。对于（3），复审请求人指出本申请和对比文件1的颗粒形成机理不同，但是原申请文件中并未记载复审请求人的意见陈述书第3页中的颗粒形成图示，也未记载“本发明‘可溶解聚合物的溶剂’将聚合物溶解，进而通过上述‘亲水性物质’发生溶解，聚合物浸透到药物层中，形成中空结构的同时，药物分布、壳结构发生均一化/一致化”如此的制备颗粒机理。并且原申请文件中记载的聚合物颗粒可以是水溶性聚合物、水不溶性聚合物、肠溶性聚合物和胃可溶性聚合物，溶剂可溶解聚合物即可，原申请文件未记载溶剂对于药物的溶解要求。因此，合议组并不认可复审请求人所述的发明机理。根据对比文件1所公开的制备方法和组分以及本申请说明书的记载，合议组认为两者的机理是相似的。对于（4），复审请求人是基于本发明与对比文件1的机理不同从而不认同合议组在复审通知书的意见，然而基于（3），合议组认为两者的机理是相似的。因此，该点复审请求人的意见陈述不具备说服力。
综上所述，复审请求人的意见陈述不足以克服本申请不具备创造性的缺陷。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018 年01 月10 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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