发明创造名称：用于跨粘膜吸收的组合物和方法
外观设计名称：
决定号：190486
决定日：2019-09-19
委内编号：1F249988
优先权日：2012-06-15
申请（专利）号：201380039522.6
申请日：2013-06-14
复审请求人：通尼克斯制药有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：胡嘉蕴
合议组组长：李钢
参审员：陈蕾
国际分类号：A61K31/135，A61K9/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比虽然存在区别技术特征，但现有技术中给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该技术方案是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380039522.6，名称为“用于跨粘膜吸收的组合物和方法”的发明专利申请。申请人为通尼克斯制药有限公司。本申请的申请日为2013年06月14日，优先权日为2012年06月15日，公开日为2015年06月03日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年11月16日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-105不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为：2015年01月26日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件的中文译文的说明书附图图1a-图21d、说明书摘要和摘要附图，2016年10月27日提交的说明书第1-770段（即说明书第1-154页），以及2017年07月31日提交的权利要求第1-105项。驳回决定所针对的独立权利要求如下：
“1.用于舌下吸收的组合物，包括药学上可接受的环苯扎林盐和碱化试剂，特征在于，当通过舌下吸收施用时，所述组合物在施用之后提供下述环苯扎林dnC*：
i)下述中的至少一种：在施用之后15分钟大于或等于0.1±25％x10-7mL-1；在施用之后30分钟大于或等于0.5±25％x10-7mL-1；在施用之后45分钟大于或等于1.5±25％x10-7mL-1；在施用之后1小时大于或等于4.0±25％x10-7mL-1；在施用之后2小时大于或等于5.2±25％x10-7mL-1；在施用之后3小时大于或等于9.0±25％x10-6mL-1；和在施用之后10、12、14、16或18小时小于或等于5.0±25％x10-7mL-1；或者
ii)下述中的至少一种：在施用之后20分钟大于或等于1.0±25％x10-7mL-1；在施用之后20分钟大于或等于157.60x10-9mL-1；在施用之后30分钟2.5±25％x10-7mL-1；在施用之后45分钟大于或等于3.0±25％x10-7mL-1；在施用之后60分钟大于或等于4.2±25％x10-7mL-1；在施用之后2小时大于或等于6.0±25％x10-7mL-1；在施用之后2.5小时大于或等于6.5±25％x10-7mL-1；和在施用之后3小时大于或等于7.0±25％x10-7mL-1。
40.权利要求1-39和91-93任何一项的组合物在制备用于舌下吸收的药物中的用途，所述药物用于在有需要的个体中治疗疾病或病症。
89. 用于舌下吸收的包括药学上可接受的环苯扎林盐和碱化试剂的组合物，其包括从约2mg至约20mg药学上可接受的环苯扎林盐，所述组合物在施用之后从约0.05小时至约2.5小时提供从约20ng/mL至约200ng/mL的环苯扎林Cmax，和在施用之后从约22小时至约26小时提供从约1ng/mL至约5ng/mL的最小环苯扎林血浆浓度，其中所述组合物被施用，为了四天或更多天的每日施用，其中当通过舌下吸收施用时，所述组合物在施用之后提供下述环苯扎林dnC*：
i)下述中的至少一种：在施用之后15分钟大于或等于0.1±25％x10-7mL-1；在施用之后30分钟大于或等于0.5±25％x10-7mL-1；在施用之后45分钟大于或等于1.5±25％x10-7mL-1；在施用之后1小时大于或等于4.0±25％x10-7mL-1；在施用之后2小时大于或等于5.2±25％x10-7mL-1；在施用之后3小时大于或等于9.0±25％x10-6mL-1；和在施用之后10、12、14、16或18小时小于或等于5.0±25％x10-7mL-1；或者
ii)下述中的至少一种：在施用之后20分钟大于或等于1.0±25％x10-7mL-1；在施用之后20分钟大于或等于157.60x10-9mL-1；在施用之后30分钟2.5±25％x10-7mL-1；在施用之后45分钟大于或等于3.0±25％x10-7mL-1；在施用之后60分钟大于或等于4.2±25％x10-7mL-1；在施用之后2小时大于或等于6.0±25％x10-7mL-1；在施用之后2.5小时大于或等于6.5±25％x10-7mL-1；和在施用之后3小时大于或等于7.0±25％x10-7mL-1。
90. 碱化试剂和从约2mg至约20mg药学上可接受的环苯扎林盐的在制备用于舌下吸收的药物中的用途，所述药物用于在人类患者中 减少所述纤维肌痛的症状用途，所述药物在施用之后从约0.05小时至约2.5小时提供从约20ng/mL至约200ng/mL的环苯扎林Cmax，和在施用之后从约22小时至约26小时提供从约1ng/mL至约5ng/ml的最小血浆浓度，其中所述组合物被施用，为了四天或更多天的每日施用，和其中所述药物在睡眠的2小时内被施用， 其中当通过舌下吸收施用时，所述组合物在施用之后提供下述环苯扎林dnC*：
i)下述中的至少一种：在施用之后15分钟大于或等于0.1±25％x10-7mL-1；在施用之后30分钟大于或等于0.5±25％x10-7mL-1；在施用之后45分钟大于或等于1.5±25％x10-7mL-1；在施用之后1小时大于或等于4.0±25％x10-7mL-1；在施用之后2小时大于或等于5.2±25％x10-7mL-1；在施用之后3小时大于或等于9.0±25％x10-6mL-1；和在施用之后10、12、14、16或18小时小于或等于5.0±25％x10-7mL-1；或者
ii)下述中的至少一种：在施用之后20分钟大于或等于1.0±25％x10-7mL-1；在施用之后20分钟大于或等于157.60x10-9mL-1；在施用之后30分钟2.5±25％x10-7mL-1；在施用之后45分钟大于或等于3.0±25％x10-7mL-1；在施用之后60分钟大于或等于4.2±25％x10-7mL-1；在施用之后2小时大于或等于6.0±25％x10-7mL-1；在施用之后2.5小时大于或等于6.5±25％x10-7mL-1；和在施用之后3小时大于或等于7.0±25％x10-7mL-1。”
驳回决定认为：（1）、对比文件1（WO 01/89476A1，公开日为2001年11月29日）公开了一种跨膜递送系统，包含：a）口服给药的载体；b）分散于所述腔体的缓冲剂，其足以将使用者的口腔缓冲达到预定的pH；和c）分散于所述载体中的活性成分，所述活性成分至少一部分在预定的pH下是非离子的以便于口腔跨粘膜吸收；所述的a）载体选自由胶、锭剂、糖果和喷雾；足够的缓冲剂提供口腔内约7至约10的pH，所述的活性成分是环苯扎林（参见权利要求5）。权利要求1与对比文件1的区别特征为：权利要求1为舌下吸收，药物为药学上可接受的环苯扎林盐；权利要求1限定组合物中含有碱化剂；权利要求1还限定了药代动力学参数。基于上述区别特征确定，权利要求1实际解决的技术问题为如何具体实现环苯扎林的跨口腔粘膜的药物吸收。但是，舌下吸收为本领域口腔内跨粘膜吸收的常规方式，本领域技术人员有动机使得药物经舌下跨粘膜被吸收，为了增加化合物的溶解度而采用化合物药物可接受的盐的形式则是本领域的常规技术手段。药代动力学参数的选择仅是为了获得快速的吸收与起效所进行的人为常规选择。另外，对比文件1教导了口腔跨膜吸收给药系统中活性成分的离子化形式和吸收度的关系，并公开了缓冲化学物质如碳酸碱类快速提高唾液pH，提供合适的pH以便有效地吸收活性物质（参见说明书第1页第3段、第4页最后1段）。对比文件2（US4968507A，公开日为1990年11月6日）公开盐酸环苯扎林的pKa约为8.5。因此，为了保证环苯扎林跨膜吸收，本领域技术人员会选择可将pH缓冲至碱性的缓冲剂（即碱化试剂）。所以，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）、权利要求40请求保护组合物在制备用于舌下吸收的药物中的用途。权利要求41-46对具体的疾病进行限定。这些限定的疾病均是环苯扎林或阿米替林治疗的常规适应症，是本领域的公知常识。因此，权利要求40-46不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（3）、权利要求89请求保护“用于舌下吸收的包括药学上可接受的环苯扎林盐和碱化试剂的组合物”。而本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2和公知常识得到所述组合物是显而易见的，而且给药方案并不会使得组合物自身有任何不同，此外对于含量和药动学参数，对于药物剂型中的活性成分的含量的确定是本领域技术人员的普通技术知识。药动学参数的选择仅是为了获得快速的吸收与起效所进行的人为常规选择。因此，权利要求89也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（4）、权利要求90请求保护碱化试剂和从约2 mg至约20 mg药学上可接受的环苯扎林盐的在制备用于舌下吸收的药物中的用途。纤维肌痛为环苯扎林常规的适应症，此外使用特征并未使得药物在制备过程中有所不同。因此，基于权利要求89不具备创造性的类似理由，权利要求90也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（5）、从属权利要求2-39、47-88、91-105的附加技术特征或者被对比文件1公开或者是常规选择。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求2-39、47-88、91-105也不具备专利法第22条第3款规定的创造性
申请人通尼克斯制药有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年04月16日向国家知识产权局提出了复审请求，并提交了意见陈述书和修改后的权利要求书（共11页64项）。所作修改为：删除了原权利要求18-21、23-26、28-33、35-39、63-64、67-70、72-75、77-82、84-88，修改了权利要求17、22、27、34、62、66、71、76、83的措辞，适应性调整了权利要求编号。修改后的权利要求18-20、43-47为：
“18. 权利要求1-17任何一项的所述组合物，特征在于，当通过舌下吸收施用时，所述组合物提供大于或等于10ng/mL、大于或等于15ng/mL、大于或等于20ng/mL、大于或等于25ng/mL和大于或等于 30ng/mL中任一的环苯扎林Cmax，在恰在施用之前在所述个体中所述环苯扎林的基线水平之上。
19. 权利要求1-18任何一项的所述组合物，特征在于，当通过舌下吸收施用时，所述组合物提供小于4小时、小于3小时、小于2小时、小于1小时、小于45分钟、小于30分钟和小于15分钟中任一的环苯扎林的tmax。
20. 权利要求1-19任何一项的所述组合物，特征在于，当通过舌下吸收施用时，所述组合物提供环苯扎林的血浆水平，所述环苯扎林的血浆水平截止到在施用之后8小时减少了至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％和至少95％中任一的所述Cmax。
43. 权利要求21-42任何一项的所述用途，其中所述药物在施用之后4小时、之后6小时、之后8小时或之后12小时提供50％或更少 的所述Cmax的环苯扎林血浆浓度。
44. 权利要求21-43任何一项的所述用途，其中所述药物提供大于或等于10ng/mL、大于或等于15ng/mL、大于或等于20ng/mL、大于或等于25ng/mL和大于或等于30ng/mL中任一的环苯扎林Cmax。
45. 权利要求21-44任何一项的所述用途，其中所述药物提供大于或等于10ng/mL、大于或等于15ng/mL、大于或等于20ng/mL、大于或等于25ng/mL和大于或等于30ng/mL中任一的环苯扎林Cmax，在恰在施用之前在所述个体中所述环苯扎林的基线水平之上。
46. 权利要求21-45任何一项的所述用途，其中所述药物提供小于4小时、小于3小时、小于2小时、小于1小时、小于45分钟、小于30分钟和小于15分钟中任一的环苯扎林的tmax。
47. 权利要求21-46任何一项的所述用途，其中所述药物提供环苯扎林的血浆水平，所述环苯扎林的血浆水平截止到在施用之后8小时减少了至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％和至少95％中任一的所述Cmax。”
复审请求人认为：①环苯扎林-HCL的水溶液具有大约3.1至3.3的pH，在该条件下，几乎全部环苯扎林是离子化和可溶的。增加溶液pH会具有完全相反效果，其会限制化合物的溶解度。所以基于环苯扎林-HCL在碱性水平有限的溶解度，技术人员会预期其将沉淀，和最终被使用者经口吞咽，由此发生首过肝代谢，而不是经粘膜吸收。②对比文件1公开的使用在载体中分散的缓冲剂，缓冲剂是含有等量的弱酸及其共轭碱或弱碱及其共轭酸，明显有别于本申请的碱性剂，本申请仅仅用碱来快速调节pH。③本申请提供的是快速吸收和起效的环苯扎林组合物，用于治疗纤维肌痛和有关的睡眠问题。同时，本申请组合物还降低了环苯扎林代谢物去甲环苯扎林的蓄积，由此增加环苯扎林的治疗能力。④复审请求人提供附件1-2证明药物经粘膜吸收并不是理所当然的能力，并且其药代动力学并不能被容易地预测或选择。环苯扎林的有限溶解度表明其是不良候选物，但是本申请证明了与口服给药相比，本申请要求保护的配制剂具有出人意料的药代动力学益处（比如显著增加的吸收速率、吸收程度，显著较高的环苯扎林的平均剂量调节血浆水平，明显增加的生物利用度等）。另外，药物从口腔的快速清除并不一定导致快速的全身性暴露，所以仅仅因为组合物能够快速吸收并不意味着能够快速起效，需要实验来确定药代动力学特征，这在本申请中进行了充分展示。
复审请求人提交的附件1-2如下：
附件1：“Advances in oral transmucosal drug delivery”，Virakumar F. Pater等，Journal of Controlled Release，2011年02月第153卷第2期，第106-116页，英文，复印件共11页。
附件2：“Understanding the Oral Mucosal Absorption and Resulting Clinical Pharmacokinetics of Asenapine”，Jeremy A. Bartlett等，AAPS PharmScitech，2012年12月第13卷第4期,第1110-1115页,英文，复印件共6页。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月03日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：对比文件1所公开的跨粘膜系统中的活性成分明确提及环苯扎林以及pH缓冲至7-10的缓冲剂，同时对比文件1还教导了活性成分非离子化形式、pKa与跨粘膜之间的关系。而对比文件2公开了盐酸环苯扎林的pKa值，基于口腔跨膜递送的目的本领域技术人员有动机得到权利要求1请求保护的组合物。而溶解度并非一定是本领域技术人员在进行制剂开发时所必然要面临的技术困难。而且本申请同样未曾解决药物沉淀溶出的问题。并且对比文件2中明确地公开，若药物的溶解度已经影响到药物使用的有效剂量，那么面对因pH导致的溶解度的变化和保持非离子状态的矛盾，本领域技术人员有能力对二者进行合理的取舍，平衡二者的关系并获得需要的结果。此外，本领域公知环苯扎林用于治疗肌肉痉挛及其伴随症状，如疼痛、触痛等，而纤维肌痛也属于肌肉痉挛的相关伴随症状，因而，该常规适应症的用途是本领域技术人员容易预期的，本申请说明书中也并没有给出关于环苯扎林用于治疗纤维肌痛的药效试验，因而，对于该用途的保护并不能给本申请带来创造性。因此，复审请求人的意见陈述不具有说服力，坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年02月14日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）、权利要求1与对比文件1（参见权利要求1-4）的区别技术特征在于：明确了跨膜吸收是舌下吸收；在活性成分的选择上以药学上可接受的环苯扎林盐替换了环苯扎林；明确了组合物施用后的药代动力学特征。基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供跨膜吸收组合物的一种替代形式。但是，对比文件1中明确公开了所述药物递送体系主要是通过跨膜吸收途径，包括舌下、口腔、咽部（参见说明书第5页第20-21行），因此，舌下吸收途径是本领域技术人员在对比文件1启示下有动机选择的。而以药学上可接受的环苯扎林盐形式替换其游离碱形式的环苯扎林作为药物活性成分是本领域技术人员的常规选择。至于组合物的具体药代动力学特征是由组合物本身的组成和结构决定的，本领域技术人员可以通过合理分析和常用实验验证获得。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。（2）、权利要求21请求保护权利要求1-20和50-52任何一项的组合物在制备用于舌下吸收的药物中的用途，所述药物用于在有需要的个体中治疗疾病或病症。但是如前所述，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合常规选择得到权利要求1-20任何一项的组合物是显而易见的，而将药物用于有需要的个体中治疗疾病或病症是西药领域的常规选择。因此，权利要求21不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。（3）、权利要求48与对比文件1的区别技术特征在于：明确了跨膜吸收是舌下吸收；在活性成分的选择上以药学上可接受的环苯扎林盐替换了环苯扎林并确定了药学上可接受的环苯扎林盐的具体含量；明确了组合物施用后的药代动力学特征和给药方案。基于上述区别技术特征，权利要求48实际解决的技术问题是提供跨膜吸收组合物的一种替代形式。但是，对比文件1中明确公开了所述药物递送体系主要是通过跨膜吸收途径，包括舌下、口腔、咽部，因此，舌下吸收途径是本领域技术人员在对比文件1启示下有动机选择的。而以药学上可接受的环苯扎林盐形式替换其游离碱形式的环苯扎林作为药物活性成分是本领域技术人员的常规选择。对于活性成分具体含量的选择则是领域技术人员可以根据剂型特点等实际需求通过合理分析和常用实验获得的，是一种常规选择。至于组合物的具体药代动力学特征是由组合物本身的组成和结构决定的，本领域技术人员可以通过合理分析和常用实验验证获得。而给药方案是医生临床的处方行为，对组合物本身组成没有实质性的影响。因此，权利要求48不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。（4）、权利要求49请求保护碱化试剂和从约2mg至约20mg药学上可接受的环苯扎林盐在制备用于舌下吸收的药物中的用途，基于与权利要求48相同的理由以及公知常识教导的环苯扎林的临床药效，权利要求49不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。（5）、从属权利要求2-20、22-47、50-64的附加技术特征或者已经被对比文件1公开或者是常规选择。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求2-20、22-47、50-64也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。（6）、针对复审请求人的意见陈述，合议组认为不足以克服创造性缺陷，具体理由为：①对比文件1公开了跨粘膜吸收的递药体系，在适用其跨粘膜系统的活性成分中明确示例了环苯扎林。在对比文件1明确公开了提升体系pH值可以促进活性成分跨粘膜吸收的基础上，本领域技术人员完全有动机根据活性成分或目标剂型等实际需求在对比文件1的基础上提升体系的pH至优选范围（例如pH 7.1 至pH 7.4）以达到促进活性成分跨粘膜吸收的目的。至于溶解度问题，本申请的发明目的并不在于改善活性成分的溶解度，所以这并不会成为本领域技术人员为实现活性成分的跨膜吸收在对比文件1的基础上进一步改进发明的技术障碍。②本申请说明书和现有技术均没有证据将本申请的碱化试剂与对比文件1列举的缓冲剂区别开来。③公知常识（参见《新编药物手册》，黎建宏主编，江西科学技术出版社，2005年10月第2版，第81-82页）教导了盐酸环苯扎林的临床药效，因而，其常规适应症的用途是本领域技术人员容易预期的。而且，本申请说明书中也并没有给出关于环苯扎林用于治疗纤维肌痛或改善睡眠的药效试验。而环苯扎林代谢物去甲环苯扎林的蓄积减小属于环苯扎林药物组合物的药物动力学特征，这是由药物组合物的组成决定的，本领域技术人员可以通过常规实验验证获知。④附件1公开了pH、流体体积、酶活性等均是影响药物经粘膜递送的因素。附件2公开了药物在口腔中的快速清除并不意味着快速的全身性暴露，但是，药代动力学特征是由药物组合物本身的组成决定的，所以本领域技术人员在对比文件1的基础上结合常规选择得到本申请所述的组合物的基础上，本领域技术人员仅需要通过合理分析和常规实验即可验证其药代动力学特征，并且可以为了需要的药代动力学特征调整组合物的具体组成，是一种常规选择。
复审请求人于2019年05月31日提交了意见陈述书和修改后的权利要求书（共11页64项）。所作修改为：在独立权利要求1、21、48、49中加入技术特征“在3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4月、5月、6月、7月、8月、9月、10月、11月、12月或更久的时间段内治疗有效的”以进一步限定药物；修改了权利要求1、4-10、17-21、48-49的相关措辞。修改后的独立权利要求为：
“1.用于在3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4月、5月、6月、7月、8月、9月、10月、11月、12月或更久的时间段内治疗有效的舌下吸收的组合物，包括药学上可接受的环苯扎林盐和碱化试剂，所述组合物能够实现下述环苯扎林dnC*：
i)下述中的至少一种：在施用之后15分钟大于或等于0.1±25％x10-7mL-1；在施用之后30分钟大于或等于0.5±25％x10-7mL-1；在施用之后45分钟大于或等于1.5±25％x10-7mL-1；在施用之后1小时大于或等于4.0±25％x10-7mL-1；在施用之后2小时大于或等于5.2±25％x10-7mL-1；在施用之后3小时大于或等于9.0±25％x10-6mL-1；和在施用之后10、12、14、16或18小时小于或等于5.0±25％x10-7mL-1；或者
ii)下述中的至少一种：在施用之后20分钟大于或等于1.0±25％x10-7mL-1；在施用之后20分钟大于或等于157.60x10-9mL-1；在施用之后30分钟2.5±25％x10-7mL-1；在施用之后45分钟大于或等于3.0±25％x10-7mL-1；在施用之后60分钟大于或等于4.2±25％x10-7mL-1；在施用之后2小时大于或等于6.0±25％x10-7mL-1；在施用之后2.5小时大于或等于6.5±25％x10-7mL-1；和在施用之后3小时大于或等于7.0±25％x10-7mL-1。
21. 权利要求1-20和50-52任何一项的组合物在制备用于在3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4月、5月、6月、7月、8月、9月、10月、11月、12月或更久的时间段内治疗有效的舌下吸收的药物中的用途，所述药物用于在有需要的个体中治疗疾病或病症。
48. 用于在3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4月、5月、6月、7月、8月、9月、10月、11月、12月或更久的时间段内治疗有效的舌下吸收的包括药学上可接受的环苯扎林盐和碱化试剂的组合物，其包括从约2mg至约20mg药学上可接受的环苯扎林盐，所述组合物在施用之后从约0.05小时至约2.5小时提供从约20ng/mL至约200ng/mL的环苯扎林Cmax，和在施用之后从约22小时至约26小时提供从约1ng/mL至约5ng/mL的最小环苯扎林血浆浓度，其中所述组合物能够实现下述环苯扎林dnC*：
i)下述中的至少一种：在施用之后15分钟大于或等于0.1±25％x10-7mL-1；在施用之后30分钟大于或等于0.5±25％x10-7mL-1；在施用之后45分钟大于或等于1.5±25％x10-7mL-1；在施用之后1小时大于或等于4.0±25％x10-7mL-1；在施用之后2小时大于或等于5.2±25％x10-7mL-1；在施用之后3小时大于或等于9.0±25％x10-6mL-1；和在施用之后10、12、14、16或18小时小于或等于5.0±25％x10-7mL-1；或者
ii)下述中的至少一种：在施用之后20分钟大于或等于1.0±25％x10-7mL-1；在施用之后20分钟大于或等于157.60x10-9mL-1；在施用之后30分钟2.5±25％x10-7mL-1；在施用之后45分钟大于或等于3.0±25％x10-7mL-1；在施用之后60分钟大于或等于4.2±25％x10-7mL-1；在施用之后2小时大于或等于6.0±25％x10-7mL-1；在施用之后2.5小时大于或等于6.5±25％x10-7mL-1；和在施用之后3小时大于或等于7.0±25％x10-7mL-1。
49. 碱化试剂和从约2mg至约20mg药学上可接受的环苯扎林盐的在制备用于在3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4月、5月、6月、7月、8月、9月、10月、11月、12月或更久的时间段内治疗有效的舌下吸收的药物中的用途，所述药物用于在人类患者中减少所述纤维肌痛的症状用途，所述药物在施用之后从约0.05小时至约2.5小时能够实现从约20ng/mL至约200ng/mL的环苯扎林Cmax，和在施用之后从约22小时至约26小时提供从约1ng/mL至约5ng/ml的最小血浆浓度，和其中所述药物在睡眠的2小时内被施用， 其中所述组合物能够实现下述环苯扎林dnC*：
i)下述中的至少一种：在施用之后15分钟大于或等于0.1±25％x10-7mL-1；在施用之后30分钟大于或等于0.5±25％x10-7mL-1；在施用之后45分钟大于或等于1.5±25％x10-7mL-1；在施用之后1小时大于或等于4.0±25％x10-7mL-1；在施用之后2小时大于或等于5.2±25％x10-7mL-1；在施用之后3小时大于或等于9.0±25％x10-6mL-1；和在施用之后10、12、14、16或18小时小于或等于5.0±25％x10-7mL-1；或者
ii)下述中的至少一种：在施用之后20分钟大于或等于1.0±25％x10-7mL-1；在施用之后20分钟大于或等于157.60x10-9mL-1；在施用之后30分钟2.5±25％x10-7mL-1；在施用之后45分钟大于或等于3.0±25％x10-7mL-1；在施用之后60分钟大于或等于4.2±25％x10-7mL-1；在施用之后2小时大于或等于6.0±25％x10-7mL-1；在施用之后2.5小时大于或等于6.5±25％x10-7mL-1；和在施用之后3小时大于或等于7.0±25％x10-7mL-1。”
复审请求人认为：①附件3表明：经粘膜吸收口服的最适合候选物在极性和亲油条件下均可溶。但是环苯扎林游离碱在口腔极性环境中不可溶，从而被吞咽，而非经粘膜吸收。环苯扎林盐酸盐虽然在口腔极性环境中可溶，但其并不亲油，从而也将被吞咽而非经粘膜吸收。对比文件1公开了适应部分或完全经粘膜吸收的活性成分应展示适宜的药理学和物理化学特性包括水溶解度、脂质溶解度、高药理学效能和稳定性。附件4表明对比文件1中列举的尼古丁游离碱是水可混合的油状物，因此其将不与碱化剂反应，是亲油的，从而满足对比文件1描述的能够用于经粘膜吸收的活性成分的要求。基于以上理由，本领域技术人员会认识到环苯扎林不符合对比文件1的要求，并且能够预料水可溶的环苯扎林盐一旦与碱化剂反应就将沉淀为环苯扎林游离碱，从而被吞服而不是经粘膜吸收。②附件5、6、7证明了本发明要求保护的组合物具有出乎意料的效果，即它们在长期给药中比口服制剂更有效。具体地，附件5证实了舌下给药环苯扎林和口服给药环苯扎林的浓度动态变化，甚至在20天的每日给药之后如此。也就是说，所要求保护的组合物增强的生物利用度，舌下给药出乎意料地允许长期给药环苯扎林的同时保持效力。附件6公开了：环苯扎林应仅短时间段使用（至多2周或3周），原因是未能获得更长应用的有效性的适当证据。但是，纤维肌痛是慢性风湿性障碍，是长期持续或持续不退的。所以，仅适于短期给药的现有环苯扎林配制剂将不会有效。附件7公开了在6个月的纤维肌痛治疗中，环苯扎林和阿米替林均比安慰剂在统计学上更有效。
复审请求人提交的附件3-7如下：
附件3：“Sublingual mucosa as a route for systemic drug delivery”，Neha Narang等， International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences，2011年第3卷增刊2，第18-22页，英文，复印件共5页。
附件4：“Nicotine，its metabolism and an overview of its biological effects”，Denizen Yildiz，Toxicon，2004年第43期，第619-632页，英文，复印件共14页。
附件5：舌下给药环苯扎林和去甲环苯扎林后24天内的血浆浓度变化图，英文，复印件共2页。
附件6：FLEXERIL?（CYCLOBENZAPRINE HCL）Tablets产品说明书，英文，复印件共9页。
附件7：“Comparison of amitriptyline，cyclobenzaprine，and placebo in the treatment of fibromyalgia A randomized， double-blind clinical trial”，Simon Carette等， ARTHRITIS &RHEUMATISM，1994年01月第37卷第1期，第32-40页，英文，复印件共9页。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年05月31日答复复审通知书时提交了修改后的权利要求书（共11页64项）。因此，本复审请求审查决定所针对的文本为：2015年01月26日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件的中文译文的说明书附图图1a-图21d、说明书摘要和摘要附图，2016年10月27日提交的说明书第1-770段（即说明书第1-154页），以及2019年05月31日提交的权利要求第1-64项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，如果权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比虽然存在区别技术特征，但现有技术中给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该技术方案是显而易见的，不具备创造性。
本案中，权利要求1请求保护用于在3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4月、5月、6月、7月、8月、9月、10月、11月、12月或更久的时间段内治疗有效的舌下吸收的组合物，包括药学上可接受的环苯扎林盐和碱化试剂，所述组合物能够实现下述环苯扎林dnC*：i)下述中的至少一种：在施用之后15分钟大于或等于0.1±25％x10-7mL-1；在施用之后30分钟大于或等于0.5±25％x10-7mL-1；在施用之后45分钟大于或等于1.5±25％x10-7mL-1；在施用之后1小时大于或等于4.0±25％x10-7mL-1；在施用之后2小时大于或等于5.2±25％x10-7mL-1；在施用之后3小时大于或等于9.0±25％x10-6mL-1；和在施用之后10、12、14、16或18小时小于或等于5.0±25％x10-7mL-1；或者ii)下述中的至少一种：在施用之后20分钟大于或等于1.0±25％x10-7mL-1；在施用之后20分钟大于或等于157.60x10-9mL-1；在施用之后30分钟2.5±25％x10-7mL-1；在施用之后45分钟大于或等于3.0±25％x10-7mL-1；在施用之后60分钟大于或等于4.2±25％x10-7mL-1；在施用之后2小时大于或等于6.0±25％x10-7mL-1；在施用之后2.5小时大于或等于6.5±25％x10-7mL-1；和在施用之后3小时大于或等于7.0±25％x10-7mL-1。
对比文件1公开了一种跨膜递送系统，包含：a）口服给药的载体；b）分散于所述腔体的缓冲剂，其足以将使用者的口腔缓冲达到预定的pH；和c）分散于所述载体中的活性成分，所述活性成分至少一部分在预定的pH下是非离子的以便于口腔跨粘膜吸收；所述的a）载体选自由胶、锭剂、糖果和喷雾；足够的缓冲剂提供口腔内约7至约10的pH，所述的活性成分可以选自环苯扎林。所述用于调节体系pH值的缓冲化学物质选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钾、柠檬酸钠、碳酸钙、碳酸铝、碳酸镁、磷酸钙等（参见权利要求1-5，说明书第7页第1-16行）。而尽管对比文件1公开的缓冲剂与权利要求1公开的碱化试剂在名称上存在不同，但是从化合物本身的性质和作用上看，二者均属于调节体系pH值的化学物质，对比文件1公开的缓冲剂均为碱性物质，能够起到碱化试剂的作用，所以对比文件1实际上已经公开了权利要求1的碱化试剂。因此，权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于：明确了跨膜吸收是舌下吸收；在活性成分的选择上以药学上可接受的环苯扎林盐替换了环苯扎林；明确了组合物施用后的药代动力学特征和具体的给药方案。基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供跨膜吸收组合物的一种替代形式。
但是，对比文件1中明确公开了所述药物递送体系主要是通过跨膜吸收途径，包括舌下、口腔、咽部（参见说明书第5页第20-21行），因此，舌下吸收途径是本领域技术人员在对比文件1启示下有动机选择的。而以药学上可接受的环苯扎林盐形式替换其游离碱形式的环苯扎林作为药物活性成分是本领域技术人员的常规选择。至于组合物的具体药代动力学特征是由组合物本身的组成和结构决定的，本领域技术人员可以通过合理分析和常用实验验证获得。而给药方案是临床应用时医生的处方行为，对组合物本身没有实质性影响。由此可见，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合常规选择得到权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，而且说明书中并没有证据证明本发明具有预料不到的技术效果。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
权利要求2是权利要求1的从属权利要求，进一步限定了其中所述碱化试剂是选自磷酸二氢钾，磷酸氢二钾，磷酸三钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钙，碳酸氢钙，TRIS缓冲剂，磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸三钠，碳酸钾，碳酸氢钾，乙酸钾，乙酸钠，柠檬酸二钾，柠檬酸三钾，柠檬酸二钠和柠檬酸三钠。但是对比文件1中公开了用于调节体系pH值的缓冲化学物质选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钾、柠檬酸钠、碳酸钙、碳酸铝、碳酸镁、磷酸钙等（参见权利要求18）。所以对比文件1已经公开了权利要求2中的部分物质，至于没有被对比文件1公开的碱化试剂种类也都是本领域常见的碱性pH调节剂，本领域技术人员可以根据实际需要选择使用，是一种常规选择。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求2也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
权利要求3是权利要求1或2的从属权利要求，进一步限定了所述组合物选自：舌下片剂，舌下薄膜，舌下粉末，和舌下喷雾溶液。但是如前所述，对比文件1已经启示了舌下吸收途径，并且对比文件1还公开了所述载体可以是喷雾（参见权利要求2）。而片剂、粉末或薄膜都是舌下给药途径中常见的剂型，本领域技术人员可以根据实际需要选用，是一种常规选择。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求3也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
权利要求4-10、17-20、61-62直接或间接引用权利要求1，分别进一步限定了所述组合物的药代动力学特征。但是药代动力学特征是由组合物本身的组成和结构决定的，本领域技术人员可以通过合理分析和常用实验验证获得。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求4-10、17-20、61-62也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
权利要求11-16、50-52直接或间接引用权利要求1，分别进一步限定了组合物中药学上可接受的环苯扎林盐的具体含量。但是对于组合物中活性成分的具体含量的选择是本领域技术人员可以根据剂型特点等实际需求通过合理分析和常用实验获得的，是一种常规选择。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求11-16、50-52也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
权利要求21请求保护权利要求1-20和50-52任何一项的组合物在制备用于在3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4月、5月、6月、7月、8月、9月、10月、11月、12月或更久的时间段内治疗有效的舌下吸收的药物中的用途，所述药物用于在有需要的个体中治疗疾病或病症。但是如前所述，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合常规选择得到权利要求1-20任何一项的组合物是显而易见的，而将药物用于有需要的个体中治疗疾病或病症是西药领域的常规选择由此可见，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合常规选择得到权利要求21请求保护的技术方案是显而易见的，而且说明书中并没有证据证明本发明具有预料不到的技术效果。因此，权利要求21不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
权利要求22-27直接或间接引用权利要求21，分别进一步限定了具体的病症。本领域技术人员已知，盐酸环苯扎林具有缓解全身肌肉痉挛及其伴随症状，如疼痛等（参见《新编药物手册》，黎建宏主编，江西科学技术出版社，2005年10月第2版，第81-82页），而纤维肌痛也属于肌肉痉挛的相关伴随症状，因而，该常规适应症的用途是本领域技术人员容易预期的。而且本领域技术人员已知，纤维肌痛与抑郁、焦虑、睡眠障碍、创伤后精神紧张性障碍等因素密切相关，同时临床表现上也多伴有抑郁、焦虑、睡眠障碍等症状（参见《奈特内科学（第2版）》，（美）伦格等主编，北京大学医学出版社，2012年01月第1版，第1022-1027页），所以对于其他病症是本领域技术人员可以根据实际需求进行的常规选择，说明书中也没有任何实验证据证明环苯扎林的治疗作用。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求22-27也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
权利要求28是权利要求21-27任一项的从属权利要求，进一步限定了其中所述药物选自：舌下片剂，舌下薄膜，舌下粉末，和舌下喷雾溶液。但是如权利要求3评述中所述，上述附加技术特征已经被对比文件1公开或者是本领域的常规选择。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求28也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
权利要求29-47、53-60直接或间接引用权利要求21，分别进一步限定了所述组合物的药代动力学特征。但是药代动力学特征是由组合物本身的组成和结构决定的，本领域技术人员可以通过合理分析和常用实验验证获得。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求29-47、53-60也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
权利要求48请求保护用于在3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4月、5月、6月、7月、8月、9月、10月、11月、12月或更久的时间段内治疗有效的舌下吸收的包括药学上可接受的环苯扎林盐和碱化试剂的组合物，其包括从约2mg至约20mg药学上可接受的环苯扎林盐，所述组合物在施用之后从约0.05小时至约2.5小时能够实现从约20ng/mL至约200ng/mL的环苯扎林Cmax，和在施用之后从约22小时至约26小时提供从约1ng/mL至约5ng/mL的最小环苯扎林血浆浓度，其中所述组合物能够实现下述环苯扎林dnC＊：i)下述中的至少一种：在施用之后15分钟大于或等于0.1±25％ x10-7mL-1；在施用之后30分钟大于或等于0.5±25％x10-7mL-1；在施用之后45分钟大于或等于1.5±25％x10-7mL-1；在施用之后1小时大于或等于4.0±25％x10-7mL-1；在施用之后2小时大于或等于5.2±25％x10-7mL-1；在施用之后3小时大于或等于9.0±25％x10-6mL-1；和在施用之后10、12、14、16或18小时小于或等于5.0±25％x10-7mL-1；或者ii)下述中的至少一种：在施用之后20分钟大于或等于1.0±25％x10-7mL-1；在施用之后20分钟大于或等于157.60x10-9mL-1；在施用之后30分钟2.5±25％x10-7mL-1；在施用之后45分钟大于或等于3.0±25％x10-7mL-1；在施用之后60分钟大于或等于4.2±25％x10-7mL-1；在施用之后2小时大于或等于6.0±25％x10-7mL-1；在施用之后2.5小时大于或等于6.5±25％x10-7mL-1；和在施用之后3小时大于或等于7.0±25％x10-7mL-1。权利要求48与对比文件1的区别技术特征在于：明确了跨膜吸收是舌下吸收；在活性成分的选择上以药学上可接受的环苯扎林盐替换了环苯扎林并确定了药学上可接受的环苯扎林盐的具体含量；明确了组合物施用后的药代动力学特征和给药方案。基于上述区别技术特征，权利要求48实际解决的技术问题是提供跨膜吸收组合物的一种替代形式。但是，对比文件1中明确公开了所述药物递送体系主要是通过跨膜吸收途径，包括舌下、口腔、咽部（参见说明书第5页第20-21行），因此，舌下吸收途径是本领域技术人员在对比文件1启示下有动机选择的。而以药学上可接受的环苯扎林盐形式替换其游离碱形式的环苯扎林作为药物活性成分是本领域技术人员的常规选择。对于活性成分具体含量的选择则是领域技术人员可以根据剂型特点等实际需求通过合理分析和常用实验获得的，是一种常规选择。至于组合物的具体药代动力学特征是由组合物本身的组成和结构决定的，本领域技术人员可以通过合理分析和常用实验验证获得。而给药方案是医生临床的处方行为，对组合物本身组成没有实质性的影响。由此可见，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合常规选择得到权利要求48请求保护的技术方案是显而易见的，而且说明书中并没有证据证明本发明具有预料不到的技术效果。因此，权利要求48不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
权利要求49请求保护碱化试剂和从约2mg至约20mg药学上可接受的环苯扎林盐在制备用于在3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4月、5月、6月、7月、8月、9月、10月、11月、12月或更久的时间段内治疗有效的舌下吸收的药物中的用途，所述药物用于在人类患者中减少所述纤维肌痛的症状，所述药物在施用之后从约0.05小时至约2.5小时提供从约20ng/mL至约200ng/mL的环苯扎林Cmax，和在施用之后从约22小时至约26小时提供从约1ng/mL至约5ng/ml的最小血浆浓度，和其中所述药物在睡眠的2小时内被施用，其中所述组合物能够实现下述环苯扎林dnC＊：i)下述中的至少一种：在施用之后15分钟大于或等于0.1±25％x10-7mL-1；在施用之后30分钟大于或等于0.5±25％x10-7mL-1；在施用之后45分钟大于或等于1.5±25％x10-7mL-1；在施用之后1小时大于或等于4.0±25％x10-7mL-1；在施用之后2小时大于或等于5.2±25％x10-7mL-1；在施用之后3小时大于或等于9.0±25％x10-6mL-1；和在施用之后10、12、14、16或18小时小于或等于5.0 ±25％x10-7mL-1；或者ii)下述中的至少一种：在施用之后20分钟大于或等于1.0±25％x10-7mL-1；在施用之后20分钟大于或等于157.60x10-9mL-1；在施用之后30分钟2.5±25％x10-7mL-1；在施用之后45分钟大于或等于3.0±25％x10-7mL-1；在施用之后60分钟大于或等于4.2±25％x10-7mL-1；在施用之后2小时大于或等于6.0±25％x10-7mL-1；在施用之后2.5小时大于或等于6.5±25％x10-7mL-1；和在施用之后3小时大于或等于7.0±25％x10-7mL-1。权利要求49与对比文件1的区别技术特征在于：明确了跨膜吸收是舌下吸收；在活性成分的选择上以药学上可接受的环苯扎林盐替换了环苯扎林并确定了药学上可接受的环苯扎林盐的具体含量；明确了组合物施用后的药代动力学特征和给药方案；确定了具体用途是用于在人类患者中减少所述纤维肌痛的症状。基于上述区别技术特征，权利要求49实际解决的技术问题是提供跨膜吸收组合物的一种替代形式的具体用途。但是，对比文件1中明确公开了所述药物递送体系主要是通过跨膜吸收途径，包括舌下、口腔、咽部（参见说明书第5页第20-21行），因此，舌下吸收途径是本领域技术人员在对比文件1启示下有动机选择的。而以药学上可接受的环苯扎林盐形式替换其游离碱形式的环苯扎林作为药物活性成分是本领域技术人员的常规选择。对于活性成分具体含量的选择则是领域技术人员可以根据剂型特点等实际需求通过合理分析和常用实验获得的，是一种常规选择。至于组合物的具体药代动力学特征是由组合物本身的组成和结构决定的，本领域技术人员可以通过合理分析和常用实验验证获得。而给药方案是医生临床的处方行为，对组合物本身组成没有实质性的影响。另外，本领域技术人员已知，盐酸环苯扎林具有缓解全身肌肉痉挛及其伴随症状，如疼痛等（参见《新编药物手册》，黎建宏主编，江西科学技术出版社，2005年10月第2版，第81-82页），而纤维肌痛也属于肌肉痉挛的相关伴随症状，因而，该常规适应症的用途是本领域技术人员容易预期的。由此可见，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合常规选择和公知常识得到权利要求49请求保护的技术方案是显而易见的，而且说明书中并没有证据证明本发明具有预料不到的技术效果。因此，权利要求49不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
权利要求63是权利要求48的从属权利要求，权利要求64是权利要求49的从属权利要求，分别进一步限定了碱化试剂的具体种类。基于与权利要求2相同的理由，在其引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求63-64也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
3、对于复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人提出的意见，合议组认为：
①首先，对比文件1中明确公开了活性成分的pKa、口腔体系的pH值以及跨粘膜吸收之间的关系：当活性成分释放到口腔时，只有非离子化形式的活性成分可以被口腔粘膜吸收，存在于唾液中的非离子化形式的活性成分的量将决定药物被吸收的总量。非离子化与离子化活性物质在口中的比例可被改变为适应且迅速的口内吸收，其通过将缓冲化学物质从递送载体中的释放改变唾液的pH之后，非离子形式的活性成分的量可被跨粘膜吸收。如果活性成分表现出碱性，缓冲剂优选将口腔pH提高到大于7，优选在7-10之间。结构中含有碱性氮部分的治疗剂可能显出3至11的pKa值，在酸性pH条件下（pH6.0-7.0），许多有用的化合物可能被高度离子化，而不能通过跨膜途径被有效地吸收入血液。缓冲化学物质如碳酸碱类快速提高唾液pH，提供合适的pH以便有效地吸收活性物质。例如，在递送载体中使用碳酸钾调节口腔pH环境至约7-10，提供合适的环境以便多数含有碱性氮基团的活性物质被有效吸收。化学物质可为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钾、碳酸钙等（参见说明书第3页第6-14行、第4页倒数第6-9行、第6页倒数第1-8行、第7页第1-16行）。由此可见，对比文件1提供了利用缓冲化学物质将口腔体系的pH值调节至7-10之间以促进活性成分的跨粘膜吸收的发明构思，并且明确示例了适用的活性成分包括环苯扎林（参见权利要求1-5）。而且，本领域技术人员可以理解的是，溶液中活性成分的游离态或分子形态都是动态平衡的，并且随着pH值的变化而变化。所以在对比文件1明确公开了提升体系pH值可以促进活性成分跨粘膜吸收的基础上，本领域技术人员完全有动机根据环苯扎林的物质特性在对比文件1的基础上提升体系的pH至优选范围以达到促进其跨粘膜吸收的目的。其次，附件3虽然公开了经粘膜吸收最适宜候选物是在极性和亲油条件下均可溶，但是附件3同时还公开了影响粘膜吸收的因素包括了药物的亲油性、药物在唾液分泌环境下的溶解度、唾液的pH和pKa、药物的水油平衡指数等（参见第19页），所以附件3实际上并没有指出只有在极性和亲油条件下均可溶的药物才可以经粘膜吸收，而是提供了多个可调节因素。如前所述，对比文件1正是通过利用缓冲化学物质将口腔体系的pH值调节至7-10之间以促进活性成分的跨粘膜吸收。而附件4虽然公开了尼古丁游离碱是水可混合的油状物，但是对比文件1的实施例1中配制制剂时使用的药物是二酒石酸烟碱（即尼古丁的酒石酸盐）（参见说明书第15页表1）。因此，附件3和附件4公开的内容并不会成为本领域技术人员在对比文件1的基础上选用环苯扎林作进一步改进的技术障碍。
②附件5虽然显示了舌下给药环苯扎林比口服给药环苯扎林具有更满意的血浆浓度水平，但是，本领域技术人员已知舌下给药吸收迅速，而且可以经舌下静脉绕过肝脏直接进入体循环，所以本领域技术人员可以合理预期上述技术效果。附件6记载的产品并不是本发明的药物组合物。附件7比较的是环苯扎林和安慰剂，这样的实验数据并不是和最接近的现有技术做出的比较，不能证明本发明具有预料不到的技术效果。因此，附件5、6、7并不能证明本发明具有预料不到的技术效果。
综上所述，复审请求人陈述的意见不具有说服力。
根据以上事实和理由，本案合议组做出如下复审决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年11月16日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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