发明创造名称：用于治疗老年慢性心率失常的药物
外观设计名称：
决定号：190405
决定日：2019-09-19
委内编号：1F269050
优先权日：
申请（专利）号：201510227860.3
申请日：2015-05-07
复审请求人：青岛市市立医院
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：李慧
合议组组长：张岩峰
参审员：尹婷
国际分类号：A61K36/8968，A61P9/06
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：当一项中药组合物发明与最接近的现有技术的区别特征在于对该现有技术所公开的中药组方进行了药味加减获得一种治疗新的疾病的中药组合物时，评价其创造性时应首先考虑现有技术中是否存在相应的技术启示使得本领域技术人员有动机对该现有技术所公开的中药组方进行改进，并产生新的疗效。如果现有技术中不存在这种技术启示，且权利要求所要求保护的技术方案产生了有益的效果，则请求保护的技术方案是非显而易见的且具有显著的进步，具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510227860.3，名称为“用于治疗老年慢性心率失常的药物”的发明专利申请。申请人为青岛市市立医院。本申请的申请日为2015年05月07日，公开日为2015年08月26日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年09月07日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-8不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为申请日2015年05月07日提交的说明书摘要、说明书第1-92段（即第1-10页）；2018年01月19日提交的权利要求第1-8项（即第1-3页）。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种用于治疗老年慢性心率失常的药物，其特征在于：原料药由瓜蒌、黄柏、苦参、女贞子、芡实、三七、党参、山豆根、太子参、麻黄、益母草、防己、风气草、瑞香花、四叶草、柏树果、桂枝、首乌藤、甘草、麦冬和茯苓构成；
各原料药的重量份分别为瓜蒌15重量份～25重量份、黄柏20重量份～30重量份、苦参15重量份～25重量份、女贞子20重量份～30重量份、芡实10重量份～20重量份、三七10重量份～20重量份、党参35重量份～45重量份、山豆根10重量份～20重量份、太子参25重量份～35重量份、麻黄10重量份～20重量份、益母草15重量份～25重量份、防己20重量份～30重量份、风气草5重量份～15重量份、瑞香花10重量份～20重量份、四叶草5重量份～15重量份、柏树果10重量份～20重量份、桂枝15重量份～25重量份、首乌藤20重量份～30重量份、甘草15重量份～25重量份、麦冬25重量份～35重量份和茯苓15重量份～25重量份。
2. 如权利要求1所述的药物，其特征在于：各原料药的重量份分别为瓜蒌15重量份～20重量份、黄柏20重量份～25重量份、苦参15重量份～20重量份、女贞子20重量份～25重量份、芡实10重量份～15重量份、三七10重量份～15重量份、党参35重量份～40重量份、山豆根10重量份～15重量份、太子参30重量份～35重量份、麻黄15重量份～20重量份、益母草20重量份～25重量份、防己25重量份～30重量份、风气草10重量份～15重量份、瑞香花15重量份～20重量份、四叶草10重量份～15重量份、柏树果15重量份～20重量份、桂枝20重量份～25重量份、首乌藤25重量份～30重量份、甘草20重量份～25重量份、麦冬30重量份～35重量份和茯苓 20重量份～25重量份。
3. 如权利要求1或2所述的药物，其特征在于：各原料药的重量份分别为瓜蒌20重量份、黄柏25重量份、苦参20重量份、女贞子25重量份、芡实15重量份、三七15重量份、党参40重量份、山豆根15重量份、太子参30重量份、麻黄15重量份、益母草20重量份、防己25重量份、风气草10重量份、瑞香花15重量份、四叶草10重量份、柏树果15重量份、桂枝20重量份、首乌藤25重量份、甘草20重量份、麦冬30重量份和茯苓20重量份。
4. 如权利要求1或2所述的药物，其特征在于：所述药物可以根据常规制备方法制备成片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、蜜丸剂、散剂、丹剂、溶液剂、注射剂、栓剂、硬膏剂、糖浆剂、散剂或贴剂。
5. 如权利要求1或2所述的药物，其特征在于：所述药物制备成片剂和蜜丸剂。
6. 权利要求1或2所述药物的制备方法，其特征在于，包括：
第一步，将女贞子、芡实、党参、太子参、麦冬和茯苓去杂，粉碎，随后混合在一起，获得混合物，用含有1～2％白醋的温水浸泡20～30分钟，捞出用清水洗净，送入锅中，倒入相对于混合物质量0.5倍～1倍的竹炭粉，小火翻炒至熟香，冷却后筛去竹炭粉，产物粉碎至80～100目，得到熟粉；
第二步，将余下原料药组分分别粉碎，混合在一起，获得混合物，加相对于混合物质量3～5倍的醇浓度为60～90％乙醇浸泡1小时，提取两次，每次2小时，合并提取液，80～160目滤过，6000-10000转/分钟离心，取上清 液，经截流分子量为5000-10000的超滤柱超滤，超滤液减压浓缩相对密度为80℃时1.35的浸膏；
第三步，将第一步的熟粉和第二步的浸膏混合在一起，加入辅料制备成各种需要的剂型。
7. 权利要求6所述药物的制备方法，其特征在于：当所制备的剂型为蜜丸剂时，所述第三步进一步具体为先将嫩蜜用放入锅内，直火加热，文火炼制成棕红色炼蜜，将混合在一起的熟粉和浸膏与炼蜜按质量比1:1的比例混合，揉和成蜜团条；最后将揉好的蜜团条放入制丸板上，从而得到统一规格的蜜丸。
8. 权利要求6或7所述药物的制备方法，其特征在于：当所制备的剂型为片剂时，具体为将第一步的熟粉和第二步的浸膏混合在一起，随后加入淀粉进行混匀处理，所述第三步的混合物和所述淀粉的质量比为1∶0.01～0.02，随后进行制粒处理、干燥处理，将获得的颗粒与滑石粉、硬脂酸镁依次进行混匀处理、压片处理、包衣处理，即得中药制剂片剂成品；所述的颗粒、滑石粉、硬脂酸镁的质量比为100∶1～3∶0.15～0.3。”
驳回决定具体指出：对比文件1（“炙草三参汤治疗顽固性早搏32例”，马翔，陕西中医，第26卷第2期，第113-114页，公开日为2005年12月31日）公开了益气养阴、化痰宽胸、理气化瘀、活血复脉类中药配伍治疗顽固性早搏（属于心率失常的下位概念）。基本方：炙甘草24g，太子参、丹参、瓜蒌、泽泻、麦冬、茯苓各15g，苦参、甘松、生地各10g，桂枝6g，病毒性心肌炎苦参加量并加山豆根、连翘等（参见第113页摘要、左栏第3段）。权利要求1与对比文件1相比，区别在于部分药物组成不同，给予各组分适宜用量份数范围，将之用于治疗老年慢性心率失常。权利要求1实际解决的技术问题是：提供一种用于治疗老年慢性心律失常的药物。基于对比文件1的患者年龄本领域技术人员容易想到将其方剂改造用于治疗老年慢性心率失常。对比文件1公开了早搏虚实夹杂，以气血不足、心阳不振、阴虚火旺、气滞血瘀、痰浊热毒为主要病机，选用益气养阴、化痰宽胸、理气化瘀、活血复脉类中药配伍治疗（参见第113页右栏倒数第1段、114页左栏第1段）。同时，对比文件2（CN103182035A，公开日为2013年07月03日）公开了“慢性心律失常其病位在心，病本在肾，心肾阳虚是本病的共同病理基础。老年人此病的病因病机是虚损为本，因虚致实，本虚为心肾阳虚，邪实为疲血、痰浊”这一相同病机（参见说明书第5、30-31段）。在中药领域，中药组方配伍过程是审症辩证、据证立法、依法统方、随方谴药的过程。针对相同的证候、依据相同的治法治则、采用功效相同或相近的药物进行药味加减替换，是本领域技术人员为获得一种替代的中药组合物的常用技术手段。因此，在对比文件1、2关于病因病机及治法治则的教导下，选用了瓜蒌等药物的基础上，为获得一替代组方或是增强组方某方面功效，本领域技术人员容易加入具有相似功效的风气草、瑞香花等药物，以三七、益母草替代丹参，依据治法治则加入养心安神的柏树果、首乌藤以及补益肝肾的芡实、女贞子，进而选择省略对比文件1组方中已具备上述功效的其他中药。同时，容易基于对组方功效侧重的需求、通过有限的试验确定各原料药的用量份数范围。因此，权利要求1不具备创造性。权利要求6请求保护权利要求1或2所述药物的制备方法。制备步骤为本领域进行制剂的常规操作，制备参数是本领域技术人员能够通过有限的试验确定的。在所述药物不具备创造性时，权利要求6也不具备创造性。从属权利要求2-5、7-8进一步限定的附加技术特征属于常规选择或常规操作。因此，权利要求2-5、7-8不具备创造性。
申请人青岛市市立医院（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年12月18日向国家知识产权局提出了复审请求，未提交修改文件。复审请求人陈述了权利要求1-8具备创造性的理由为：作为最接近现有技术的对比文件1公开的基础方与本申请组方差别显著，相同的组分仅有甘草、太子参、瓜蒌、麦冬、茯苓、苦参和桂枝。尽管对比文件1提到可以添加山豆根，但其目的是治疗心肌炎，而不是老年慢性心率失常。对比文件2仅公开了治疗原理，没有启示能够采用哪些药材加入到对比文件1的基础组方中。从对比文件1获得本申请方案需要去掉部分组分，本领域技术人员不会提供一种相同用途的替代产品而将一个完整组方中的君药、臣药、佐药和使药进行简单替换和加减，不会增加对本申请治疗方向无明显帮助的药材。且对比文件1中没有给出本申请中药组方中关于君臣佐使药物选择、配伍、定量的技术启示，该选择也不属于本领域的公知常识。因此，本领域技术人员没有动机在对比文件1的基础上加减药物得到权利要求1的组方。本申请的治疗原则为通心阳、益心气、养心血、调营卫，与对比文件1或2不同，本申请与对比文件1、2的药物组方差别显著，并非仅仅是通过调整就能获得本申请的技术方案。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年12月25日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，复审请求人在复审请求书中陈述的意见与答复第一、第二次审查意见通知书时的内容基本相同，对此第二次审查意见通知书以及驳回决定中已给予详细答复，核心理由在于：仅仅撰写不同并不能认为治法治则实质不同；本申请并未记载相关实验证明所述药物相较于各原料药功效的简单叠加、或是相较于现有技术具备何种预料不到的技术效果等。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在复审阶段未提交修改文件。本次复审决定书依据的文本与驳回决定针对的文本相同，即申请日2015年05月07日提交的说明书摘要、说明书第1-92段（即第1-10页）；2018年01月19日提交的权利要求第1-8项（即第1-3页）。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
当一项中药组合物发明与最接近的现有技术的区别特征在于对该现有技术所公开的中药组方进行了药味加减获得一种治疗新的疾病的中药组合物时，评价其创造性时应首先考虑现有技术中是否存在相应的技术启示使得本领域技术人员有动机对该现有技术所公开的中药组方进行改进，并产生新的疗效。如果现有技术中不存在这种技术启示，且权利要求所要求保护的技术方案产生了有益的效果，则请求保护的技术方案是非显而易见的且具有显著的进步，具备创造性。
本案中，权利要求1请求保护“一种用于治疗老年慢性心率失常的药物，其特征在于：原料药由瓜蒌、黄柏、苦参、女贞子、芡实、三七、党参、山豆根、太子参、麻黄、益母草、防己、风气草、瑞香花、四叶草、柏树果、桂枝、首乌藤、甘草、麦冬和茯苓构成；各原料药的重量份分别为瓜蒌15重量份～25重量份、黄柏20重量份～30重量份、苦参15重量份～25重量份、女贞子20重量份～30重量份、芡实10重量份～20重量份、三七10重量份～20重量份、党参35重量份～45重量份、山豆根10重量份～20重量份、太子参25重量份～35重量份、麻黄10重量份～20重量份、益母草15重量份～25重量份、防己20重量份～30重量份、风气草5重量份～15重量份、瑞香花10重量份～20重量份、四叶草5重量份～15重量份、柏树果10重量份～20重量份、桂枝15重量份～25重量份、首乌藤20重量份～30重量份、甘草15重量份～25重量份、麦冬25重量份～35重量份和茯苓15重量份～25重量份。”
对比文件1公开了治疗顽固性早搏的基本方：炙甘草24g、太子参、丹参、瓜蒌、泽泻、麦冬、茯苓各15g，苦参、甘松、生地各10g，桂枝6g（参见第113页左栏第3段）。
权利要求1与对比文件1相比，区别技术特征在于：在原有的治疗顽固性早搏基本方的基础上删减丹参、甘松、生地、桂枝，添加黄柏、女贞子、芡实、三七、党参、山豆根、麻黄、益母草、防己、风气草、瑞香花、四叶草、柏树果、首乌藤，限定各原料的重量配比，将治疗顽固性早搏的基础方改为治疗老年慢性心率失常的药物。
合议组认为：
1）从本申请说明书记载的临床资料来看，服用本发明药物的治疗组，显著地提升了患者24h平均心率和最慢心率，总有效率达到91.1%，疗效优于服用阿托品的对照组，验证了本发明药物治疗老年缓慢型心律失常的有效性。
2）在本领域技术人员能够确认发明所达到的技术效果的情况下，判断所述药物是否具备创造性时，需要考虑现有技术中是否给出了相应的技术启示使得本领域技术人员有动机对最接近的现有技术进行改进以产生新的疗效，获得新的中药组合物。
本领域公知，心律失常即心动节律和频率异常，可分为缓慢型心律失常和快速型心律失常。早搏（含室性早搏、房性早搏）属于快速型心律失常（参见吴晓冬主编，《药理学》，东南大学出版社，2014年02月，第129页），而本申请权利要求1所涉及药物用于治疗老年慢性心率失常（即，慢速型心率失常），因此，本申请与对比文件1所治疗疾病并不相同。本领域技术人员依据掌握的中医理论可知，从中医证型、证候来看，心律失常按中医理论分为两大类，每类又辨为五种证型，各型又可能出现三种证候。临床中药首先分类，次辨证型，再辨证候，分清类别后，治疗中拟定治法、选方、用药就有了正确方向。心律失常分为两类：阳热类（快速类，类似于西医诊断的快速型心律失常）；阴寒类（缓慢类，类似于西医诊断的缓慢型心律失常）（参见魏执真主编，《心律失常中医诊治》，北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1998年07月第一版，第25页）。可见，对比文件1与权利要求1所治疗疾病分别属于快速型心律失常和缓慢型心律失常，从中医证候来看，分别属于阳热类和阴寒类。因疾病类别、证候不同，本领域技术人员在拟定治法、选方、用药时方向便会不同，这种治疗方法的差异性使得本领域技术人员在对比文件1治疗快速心律失常药物的基础上不会想到要通过药味加减变化以获得治疗老年慢性心率失常的药物的技术问题，也没有动机进一步结合对比文件2或本领域普通技术知识中关于治疗慢性心律失常的药物或治则。因此，权利要求1要求保护的技术方案相对于对比文件1是非显而易见的，同时具备有益的技术效果，产生了显著的进步，具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
基于上述相同的理由，权利要求2-8同样具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
驳回决定、前置意见认为：对比文件1公开了早搏虚实夹杂，以气血不足、心阳不振、阴虚火旺、气滞血瘀、痰浊热毒为主要病机，具体选用益气养阴、化痰宽胸、理气化瘀、活血复脉类中药配伍治疗（参见第113页右栏倒数第1段、114页左栏第1段）。同时，对比文件2也公开了“慢性心律失常其病位在心，病本在肾，心肾阳虚是本病的共同病理基础。老年人此病的病因病机是虚损为本，因虚致实，本虚为心肾阳虚，邪实为疲血、痰浊”这一相同病机（参见说明书第5、30-31段）。针对相同的证候、依据相同的治法治则、采用功效相同或相近的药物进行药味加减替换，是本领域技术人员为获得一种替代的中药组合物的常用技术手段。仅是撰写不同不能认为治法治则实质不同；本申请并未记载相关试验证明所述药物相较于各原料药功效的简单叠加、或是相较于现有技术具备何种预料不到的技术效果。
对此，合议组认为：首先，本领域公知，心律失常分为阳热类（快速型心律失常）和阴寒类（缓慢型心律失常），阳热类主要病机是心脏亏虚、血脉瘀阻、瘀而化热，阴寒类主要病机是心脾肾虚、寒、湿、痰饮阻滞心脉（参见魏执真主编，《心律失常中医诊治》，北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1998年07月第一版，第25页）。早搏属于阳热类，老年慢性心律失常属于阴寒类,从常规中医理论来看，早搏与老年慢性心律失常病机并不相同。其次，经合议组核实，对比文件1记载了早搏病机表现为虚实夹杂，以气血不足，心阳不振，阴虚火旺，气滞血瘀，痰浊热毒为主要病机。治疗应气、血、阴、阳、痰浊、热、毒兼顾（参见第113页“体会”）。其病机、证候、治则与本领域公知的阳热类心律失常相符，具备瘀而化热的特点。对比文件2记载了慢性心律失常本虚为心肾阳虚，邪实为疲血、痰浊，证属气虚血瘀，寒凝阻络，病机多为心气不足，心阳虚损，气血凝滞，运行无力，气虚、阳虚为本，血瘀为标。以益气温阳，活血化瘀，宽胸化痰为治疗原则（参见说明书第5、28、30-31段）。其病机、证候、治则与本领域公知的阴寒类心律失常病机相符，具备心阳虚损、寒凝阻络的特点。因此，结合对比文件1、2公开的内容来看，早搏与老年慢性心律失常一寒一热，一者属于快速心律失常，一者属于缓慢型心律失常，病机、治则仍然不同。因此，驳回决定、前置审查意见中认为对比文件2公开了与对比文件1相同病机这一观点缺乏依据。驳回决定和前置审查意见的理由不能成立。
基于上述事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年09月07日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本决定依据的文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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