发明创造名称：长效胰岛素制剂
外观设计名称：
决定号：190183
决定日：2019-09-19
委内编号：1F265808
优先权日：
申请（专利）号：201410818149.0
申请日：2011-05-19
复审请求人：赛诺菲-安万特
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：陈龙飞
合议组组长：潘珂
参审员：刘萍
国际分类号：
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410818149.0，名称为“长效胰岛素制剂”的发明专利申请。申请人为赛诺菲-安万特。本案为分案申请，母案申请号为201110225117.6。本申请的申请日为2011年05月19日，最早优先权日为2010年05月19日，公开日为2015年05月20日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月23日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-28相对于对比文件1（CN1898087A，公开日2007年1月17日）和对比文件2（CN1635900A，公开日2005年7月6日）的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为2014年12月24日提交的说明书第1-1255段、说明书附图图1-9、说明书摘要和2017年11月30日提交的权利要求第1-28项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种含水药物制剂，其包含270-330U/mL的甘精胰岛素，其与270-330IU人胰岛素等摩尔，其中所述制剂的pH为3.4至4.6。
2. 权利要求1的含水制剂，其包含300U/mL的甘精胰岛素。
3. 权利要求1或2的含水制剂，其包含选自利西拉来、艾塞那肽和利拉鲁肽的毒蜥外泌肽-4的类似物。
4. 权利要求3的含水制剂，其包含0.1μg至10μg的利西拉来/U甘精胰岛素。
5. 权利要求4的含水制剂，其包含0.2至1μg的利西拉来/U甘精胰岛素。
6. 权利要求5的含水制剂，其包含0.25μg至0.7μg的利西拉来/U甘精胰岛素。
7. 权利要求1-6中任一项的含水制剂，其包含一种或多种选自锌、间甲酚、甘油、聚山梨酯20和钠的赋形剂。
8. 权利要求7的含水制剂，其包含90μg/mL的锌、2.7mg/mL的间甲酚和20mg/mL的甘油85％。
9. 权利要求7的含水制剂，其包含90μg/mL的锌、2.7mg/mL的间甲酚、20μg/mL的聚山梨酯20和20mg/mL的甘油85％。
10. 权利要求1或2的含水制剂，其中pH为4。
11. 权利要求1或2的含水制剂，其中pH为4.5。
12. 包含270-330U/mL甘精胰岛素的含水药物制剂在药物制备中的用途，所述药物用于治疗患者中I型和II型糖尿病。
13. 权利要求12的用途，其中所述含水制剂包含300U/mL的甘精胰岛素。
14. 权利要求12或13的用途，其中所述含水制剂进一步包含选自锌、间甲酚、甘油、聚山梨酯20和钠的赋形剂。
15. 权利要求12或13的用途，其中所述含水制剂进一步包含0.1μg至10μg的利西拉来/U甘精胰岛素。
16. 包含270-330U/mL甘精胰岛素的含水制剂在药物制备中的用途，所述药物用于延长长效胰岛素在治疗患者中I型和II型糖尿病中的暴露时间。
17. 权利要求16的用途，其中所述含水制剂包含300U/mL的甘精胰岛素。
18. 权利要求16或17的用途，其中所述含水制剂进一步包含选自锌、间甲酚、甘油、聚山梨酯20和钠的赋形剂。
19. 权利要求16或17的用途，其中所述含水制剂进一步包含0.1μg至 10μg的利西拉来/U甘精胰岛素。
20. 包含270-330U/mL甘精胰岛素的含水制剂在药物制备中的用途，所述药物用于在用长效胰岛素治疗患者I型和II型糖尿病中降低低血糖发病率。
21. 权利要求20的用途，其中所述含水制剂包含300U/mL的甘精胰岛素。
22. 权利要求20或21的用途，其中所述含水制剂进一步包含选自锌、间甲酚、甘油、聚山梨酯20和钠的赋形剂。
23. 权利要求20或21的用途，其中所述含水制剂进一步包含0.1μg至10μg利西拉来/U甘精胰岛素。
24. 包含270-330U/mL甘精胰岛素的含水制剂在药物制备中的用途，所述药物用于在治疗患者I型和II型糖尿病中提供无峰长效基础胰岛素。
25. 权利要求24的用途，其中所述含水制剂包含300U/mL的甘精胰岛素。
26. 权利要求24或25的用途，其中所述含水制剂进一步包含选自锌、间甲酚、甘油、聚山梨酯20和钠的赋形剂。
27. 权利要求24或25的用途，其中所述含水制剂进一步包含0.1μg至10μg的利西拉来/U甘精胰岛素。
28. 根据前述权利要求中任一项的含水制剂在制备用于治疗1型糖尿病和2型糖尿病的药物中的用途。”
申请人赛诺菲-安万特（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年08月08日向国家知识产权局提出了复审请求，并于2018年11月12日提交了5份附件，没有修改专利申请文件，并认为：（1）附件1中对于速释胶囊和片剂中活性成分用量的限定±10%同样适用于确定包含甘精胰岛素的含水制剂的生物等效性；附件2中所提及的“80-125%”是就有待确定生物等效性的活性成分（其可以是甘精胰岛素）而言的；因此，甘精胰岛素U27O-330能够实现如甘精胰岛素U300那样的技术效果。（2）本领域技术人员在本申请的申请日前能够合理预期的是，浓度提高的甘精胰岛素与甘精胰岛素U100是生物等效的，而这与本申请是相悖的。本申请证明了U300相较U100具有更平坦的血糖曲线，同时提供附件3表明U200和U500具有与U300相似但与U100显著不同的曲线，附件4表明现有技术中U400和U100以相同剂量给药后显示出类似的血糖曲线；（3）本申请与对比文件1属于不同的技术领域，且对比文件1中不但披露了甘精胰岛素，还披露了其它胰岛素。然而，在甘精胰岛素和其它胰岛素之间进行替换不是本领域常规技术手段，提供附件5证明甘精胰岛素和其它胰岛素之间具有显著差异。复审请求人提交的附件如下：
附件1：U.S Department of Health and Human Services等，Guidance for Industry Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA，2013年12月，复印件，首页、扉页、目录页、第1-20页；
附件2：European Medicines Agency，Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues，EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005.Rev.1,2015年01月26日，复印件，首页、目录页、第1-9页；
附件3：附图1-2（实验数据），复印件，共2页；
附件4：Ulrich Werner等，Insulin glargine U-100 has a flavourable time-action profile compared to U-40 or NPH insulin in healthy,normoglycaemic dogs，复印件，共1页；
附件5：Lantus（insulin glargine injection）100 Units/mL Vs.NPH说明书，复印件，共4页。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年11月16日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年05 月22 日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-28相对于对比文件1和对比文件2的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。对复审请求人的意见陈述，合议组认为：（1）甘精胰岛素U27O-330能够实现如甘精胰岛素U300那样的技术效果是权利要求是否得到支持的问题，与权利要求是否具有创造性无直接关系；（2）虽然本申请及附件3均证明了U300、U200和U500具有与U100不同的血糖曲线，但上述活性成分的给药浓度相同，给药剂量不同。而在给药剂量相同而给药体积不同（U300的注射体积为U100的1/3）的情况下，可以预期的是不同体积的甘精胰岛素在皮下组织的生理pH范围、应激性或缓冲性影响不同，因而本领域技术人员不会认为给药剂量相同的U300和U100的生物利用度（暴露量）和生物功效（活性）方面是相同的，这不能作为证明属于克服技术偏见的证据；（3）虽然对比文件1中发明名称为“用于储存药物液体的透明、柔性、不可渗透的塑料容器”，但对比文件1摘要、说明书第5页最后1段、说明书第11页倒数第1-3段均表明所述容器是用于储存胰岛素的液体制剂，因此本申请与对比文件1均属于胰岛素制剂领域。其次，对比文件1虽然在不同处分别披露了“包含300 U/mL胰岛素的含水药物制剂”和“胰岛素可以包括甘精胰岛素在内的多种胰岛素”，但这两段并非不同的技术方案，应当作为一种整体的技术方案进行理解，并且本领域技术人员能够确定其中公开了包含300 U/mL的甘精胰岛素的含水制剂的技术方案，本领域技术人员无需对其进行替换。附件1-5均不足以证明本申请具备创造性。
复审请求人于2019 年09 月06 日提交了意见陈述书，未修改申请文件。复审请求人认为：本领域技术人员在没有知晓本申请所公开的数据的情况下所能够作出的预期是包含高浓度甘精胰岛素的制剂（例如包含300 U/ml甘精胰岛素的制剂即“U300制剂”）会提供与包含100 U/ml甘精胰岛素的制剂（“U100制剂”）类似的药理学曲线且由此会实现与U100制剂相同的生物利用度（暴露）和相同的生物功效（活性）。然而，本申请在得到了FDA所要求进行的生物等效性研究的结果后才令人惊讶和预料不到地发现U300与U1OO不是生物等效的，现有技术没有披露或暗示注射部位的微环境与甘精胰岛素的生物利用度（暴露）和生物功效（活性）的任何关系。另外，没有证据表明本领域技术人员会预期包含高浓度甘精胰岛素的制剂具有不同的时间-作用曲线。附件4不会使本领域技术人员有动机使用其中甘精胰岛素的浓度大于300 U/ml的制剂。对比文件1和2都没有披露或暗示包含高浓度甘精胰岛素（例如300 U/ml甘精胰岛素）的含水药物制剂与包含100 U/ml甘精胰岛素的含水药物制剂相比能否具有较平坦的PK（暴露）和PD（活性）曲线。由于现有技术没有披露或暗示较高浓度的甘精胰岛素具有与标准U100制剂不同的PK和PD曲线，因此本领域技术人员即使能够想到使用包含300 U/ml甘精胰岛素的制剂，也无法合理地预期U300制剂会具有不同的PK和PD曲线。综上，对比文件1和2都没有披露包含270-330U/ml甘精胰岛素的含水药物制剂，也没有教导或启示这样的制剂具有如本申请所述令人惊讶和预料不到的性质。因此，权利要求1-28对于以对比文件1和2为基础的本领域技术人员来说是非显而易见的。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1.审查文本的认定
复审请求人在复审请求阶段没有提交修改文本，因此，本复审决定所针对的文本为2014年12月24日提交的说明书第1-1255段、说明书附图图1-9、说明书摘要和2017年11月30日提交的权利要求第1-28项。
2.关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
权利要求1请求保护一种含水药物制剂，并限定了其包含270-330U/mL的甘精胰岛素，其与270-330IU人胰岛素等摩尔，其中所述制剂的pH为3.4至4.6。
关于本申请要解决的技术问题，根据说明书的记载：相当大量的患者，特别是患有肥胖症引起的胰岛素耐受性增加的那些，使用大剂量来控制血糖。例如，100U的剂量需要注射1mL的其可能带来一些不适；每mL的包含100U(3.6378mg)的甘精胰岛素。为了减少注射体积，开发了包含300U甘精胰岛素/mL的制剂。尽管本发明不限于甘精胰岛素U 300制剂，但是用甘精胰岛素U300制剂进行本文描述的临床研究；每mL甘精胰岛素U300包含300U(10.9134mg)的甘精胰岛素。该制剂允许患者以注射体积的三分之一注射相同单位数量的甘精胰岛素。预期甘精胰岛素制剂U100和U300 提供相同的胰岛素暴露量和相同的功效，即时间曲线。该研究的主要目标是使用正常血糖钳夹技术评价(市售制剂)和甘精胰岛素U300在生物利用度(暴露量)生物功效(活性)方面的平均生物等效性(ABE)。该研究的第二个目的是评价甘精胰岛素U300的安全性和耐受性（参见说明书第6、16段）。
关于本申请的技术效果，说明书记载了实施例1-18，详细描述了试验方法和结果，结果显示：令人惊奇地是，胰岛素暴露量和功效显示为不相同的。甘精胰岛素U100和甘精胰岛素U300在生物利用度(暴露量)和生物功效(活性)方面是不相等的。与给药相同量(0.4U/kg)的甘精胰岛素U100之后的暴露量和活性相比，在给药甘精胰岛素U300之后的暴露量和活性少约40％。然而，甘精胰岛素U300的确显示出比甘精胰岛素U100甚至更平坦的PK(暴露量)和PD(活性)分布，如对于基础胰岛素所期望的。通过将所述甘精胰岛素的浓度从100增加至300U/mL，在犬中的降血糖时间-作用曲线朝着更平坦变化，并且活性延长。在犬中这一目前的数据与人类中的数据一致，显示出甘精胰岛素的较高药物浓度与曲线和更长的作用持续时间正相关（参见实施例1-18、说明书第18-20段）。
对比文件1公开了一种含水药物组合物，活性成分是胰岛素，水溶液中胰岛素的量在下限为10U/ml，优选40U/ml，更优选100U/ml，并且甚至更优选150U/ml，上限为1500 U/ml，优选1000U/ml，更优选500 U/ml，甚至更优选300 U/ml的范围内（参见对比文件1说明书第11页倒数第1-2段）。在说明书其他部分还公开了：术语胰岛素是指来自任何物种的胰岛素例如猪胰岛素、牛胰岛素和人胰岛素及其盐类例如锌盐和鱼精蛋白盐以及胰岛素的活性衍生物和胰岛素类似物，特定的胰岛素类似物的例子是胰岛素aspart、胰岛素lispro和胰岛素glargine（即甘精胰岛素）；术语“U”，指的是胰岛素单位，大多数目前使用的(上市销售的)胰岛素具有一个单位的效价（参见对比文件1说明书第4页倒数第1-2段）。
可见，对比文件1公开了含300 U/mL甘精胰岛素的含水药物组合物，因此权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的上述内容相比，区别特征在于权利要求1中限定了含水药物制剂的pH为3.4-4.6，由于本申请说明书中没有记载对含水制剂的酸碱度需要进行特别选择或者优化制剂的酸碱度，未证实pH值的选择有何种技术效果，由此可以确定权利要求1实际解决的技术问题是提供一种具体pH值范围的甘精胰岛素制剂。
对此，对比文件2实施例6公开了在Exendin-4/Lantus（即商业化的甘精胰岛素）的30:70混合物使用HCl或NaOH将最终pH调节至4（参见实施例6）。并且本领域公知，每毫升Lantus含100 U（3.6378mg）甘精胰岛素、30mg的锌、2.7mg的间甲苯酚、20mg的甘油85%和注射用水，通过加入HCl和NaOH水溶液调整pH，Lantus的pH约4（可参见《生物技术药物--概论与实用手册 第1版》，汤仲明主编，第635-636页，北京：化学工业出版社，2008年1月31日）。由此可见，现有技术中100 U/mL甘精胰岛素含水制剂的常规pH值为约4，甘精胰岛素的浓度从100增加至300U/mL，其pH不会发生明显的较大变化，因此本领域的技术人员有动机将300 U/mL甘精胰岛素含水制剂的pH调整为3.4-4.6，且从本申请说明书来看，这种pH调整并没有带来任何预料不到的技术效果。因此，权利要求1相对于对比文件1和2的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求3进一步限定了含水制剂中包含选自利西拉来、艾塞那肽和利拉鲁肽的毒蜥外泌肽-4的类似物。对此，对比文件2实施例6公开了Exendin-4（毒蜥外泌肽-4）/Lantus混合物。即对比文件2给出了甘精胰岛素的水溶液制剂中添加Exendin-4等毒蜥外泌肽-4的类似物的启示，在此启示下，本领域的技术人员有动机将毒蜥外泌肽-4的类似物添加至含水药物制剂中，而利西拉来、艾塞那肽和利拉鲁肽均为常见的毒蜥外泌肽-4的类似物，甘精胰岛素的浓度从对比文件2公开的100增加至本申请的300U/mL活性不会发生变化，其取得的技术效果是可预期的。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求4-6进一步限定了含水制剂中利西拉来的用量。而基于利西拉来常规用量范围，本领域的技术人员通过常规实验即可确定其用量，其取得的技术效果是可预期的。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求4-6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求7-11进一步限定了含水制剂中的赋形剂种类及其含量和含水制剂的pH。对此，对比文件2的实施例6即公开了在Exendin-4/Lantus的30:70混合物含有终浓度0.3 mg/mL的Exendin-4，70 IU的Lantus、2.7 mg/mL的间甲酚、0.75 mg/mL的乙酸钠、9.6 mg/mL的甘露醇、21 mg/mL的锌以及11.9 mg/mL的甘油，使用HCl或NaOH将最终pH调节至4，此外，对比文件2说明书第10页第25-30行还公开了可在含水制剂中加入吐温20（即聚山梨酯20）。并且本领域公知，每毫升Lantus含100 U（3.6378mg）甘精胰岛素、30 mg的锌、2.7 mg的间甲苯酚、20 mg的甘油85%和注射用水，通过加入HCl和NaOH水溶液调整pH，Lantus的pH约4（可参见《生物技术药物--概论与实用手册 第1版》，汤仲明主编，第635-636页，北京：化学工业出版社，2008年1月31日）。由此可见，本领域的技术人员有动机在含水药物制剂中添加一种或多种选自锌、间甲酚、甘油、聚山梨酯20和钠的赋形剂，至于锌、聚山梨酯20等的具体用量及含水制剂的pH，本领域技术人员可根据实际需求进行常规调整，其为技术方案带来的技术效果可合理预期。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求7-11也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求12请求保护包含浓度为270-330U/ml的甘精胰岛素的含水制剂在药物制备中的用途，所述药物用于治疗患者中I型和II型糖尿病。对比文件1是最接近的现有技术，根据前述评述可知，包含浓度为270-330U/ml的甘精胰岛素的含水制剂已被对比文件1所公开，因此权利要求请求12保护的技术方案与对比文件1公开的技术方案相比，区别特征在于：权利要求12限定了该含水制剂在药物制备中的用途，由此可以确定权利要求12请求保护的技术方案实际解决的技术问题是：提供包含浓度为270-330U/ml的甘精胰岛素的含水制剂的制药用途。对此，本领域公知，胰岛素可用于治疗糖尿病，并且产品的组成决定其功能，因此，结合本领域的常识本领域技术人员能够预期对比文件1的药物能用于治疗I型和II型糖尿病。并且，对比文件2说明书第1页第5-8行公开了GLP-1和基础胰岛素的预混合物，这些预混合物的制剂可被用于治疗诸如非胰岛素依赖型（即II型）糖尿病和胰岛素依赖型（即I型）糖尿病，本领域技术人员能够预期甘精胰岛素的浓度从对比文件2实施例6中公开的100增加至300U/mL改变的仅仅是施药量，不会改变其活性和治疗用途。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2或本领域的普通技术知识而得到权利要求12请求保护的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的，因此该权利要求不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求14-15是从属权利要求，其附加技术特征所限定的内容分别与权利要求7、4中附加技术特征限定的内容相同，因而，根据对权利要求7和4的评述可知，权利要求14-15中的附加技术特征是本领域技术人员容易做出的常规调整。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求14-15也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求16、18-19请求保护包含浓度为270-330 U/ml的甘精胰岛素的含水制剂在药物制备中的用途，所述药物用于延长长效胰岛素在治疗患者中I型和II型糖尿病中的暴露时间；权利要求20、22-23保护包含浓度为270-330 U/ml的甘精胰岛素的含水制剂在药物制备中的用途，所述药物用于在用长效胰岛素治疗患者中I型和II型糖尿病中降低低血糖发病；权利要求24、26-27请求保护包含浓度为270-330 U/ml的甘精胰岛素的含水制剂在药物制备中的用途，所述药物用于在治疗患者中I型和II型糖尿病中提供无峰长效基础胰岛素，且权利要求18-19、22-23及26-27的附加技术特征与权利要求14-15相同。根据前述评述可知，对比文件1已经公开了包含浓度为300 U/mL的甘精胰岛素的含水制剂，且所述附加技术特征是本领域技术人员容易做出的常规调整，此外，本领域公知，甘精胰岛素是长作用时间的重组人胰岛素类似物，健康志愿者和糖尿病患者皮下注射甘精胰岛素后血精胰岛素浓度表现为较缓慢和较延长的吸收，在24 h内相对恒定浓度-时间曲线，而与人胰岛素NPH比较无明显峰，100 U/mL的甘精胰岛素在用于治疗I型和II型糖尿病患者时，其低血糖总发生率与人胰岛素的相似（可参见《生物技术药物--概论与实用手册 第1版》，汤仲明主编，第635-636页，北京：化学工业出版社，2008年1月31日），即能降低低血糖发病率，甘精胰岛素的浓度从对比文件2实施例6公开的100增加至300U/mL活性不会发生变化，其取得的技术效果是可预期的。因此上述权利要求中的用途对于本领域的技术人员也是显而易见的。因此权利要求16、18-20、22-24、26-27也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2、13、17、21和25进一步限定了含水制剂包括300U/mL的甘精胰岛素，对此，对比文件1已经公开了含水制剂中的活性成分胰岛素的量优选300 U/ml的范围内，可见，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，从属权利要求2、13、17、21和25也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求28请求保护根据前述权利要求中任一项的含水制剂在制备用于治疗1型糖尿病和2型糖尿病的药物中的用途。根据对权利要求12的评述可知，所述制药用途不具备创造性，因此在其限定的含水制剂不具备创造性的基础上，同理权利要求28也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人陈述的意见，合议组认为：
首先，关于300U/mL的技术特征本身，对比文件1已经公开了300 U/mL的甘精胰岛素制剂， U300剂量不能构成本申请和对比文件1的区别技术特征，因此，即使认为U100剂量的甘精胰岛素制剂和U300剂量的甘精胰岛素制剂生物利用度和生物功效有区别，也不能认为从U100到U300所带来的技术效果能够给本申请带来创造性。
其次，即使按照复审请求人的思路，将300U/mL的技术特征视为本申请和现有技术的区别，但其相对于100U/mL是容易想到的，且并未取得预料不到的技术效果。对比文件1公开了甘精胰岛素具有延长的作用持续时间，其以酸性、澄明的溶液形式注射使用并且由于其在皮下组织的生理pH范围内的溶解性质而沉淀形成稳定的六聚体缔合物，其每天注射一次并且与其它长效胰岛素相比具有血清曲线平稳以及与其相关的夜间低血糖的危险减少的显著特征（可参见说明书第3页第2段）。附件4虽然描述了浓度不大于100 U/ml的甘精胰岛素而没有提及更高浓度的甘精胰岛素，但背景技术部分中也提到：甘精胰岛素是一种长效胰岛素，其在pH4.0时可溶，而当注射至pH中性的皮下组织时会沉淀，这就导致了甘精胰岛素在注射部位延长时间的吸收，使得其降血糖曲线更平坦、无峰。而由于甘精胰岛素在皮下组织的生理pH范围内会沉淀形成六聚体，在给药剂量相同而给药体积不同（U300的注射体积为U100的1/3）的情况下，本领域技术人员可以预期不同体积的甘精胰岛素在皮下组织的生理pH范围、应激性或缓冲性影响不同，即甘精胰岛素形成六聚体的微环境不同，因而本领域技术人员不会简单认为给药剂量相同的U300和U100的生物利用度（暴露量）和生物功效（活性）方面是相同的。同时，附件4结论部分公开了：随着甘精胰岛素的浓度增加，平均作用时间分别从6.29±0.4 h（U40）增加至7.52±0.42 h（U100），而不同浓度NPH胰岛素的平均作用时间没有显著性差异；并指出对于甘精胰岛素，如果其使用浓度小于100 U/mL，可能会减少其持续作用的时间，并且可能会失去相比于糖尿病患者的普通治疗其在24 h内无峰的优点。即本领域技术人员有动机使得甘精胰岛素的浓度大于100 U/mL。在附件4给出了甘精胰岛素的使用浓度大于100 U/mL的基础上，本领域技术人员容易想到将300 U/mL的甘精胰岛素用于治疗糖尿病，并且在治疗过程中，检测药物的PK和PD也是本领域的常规需求，即本领域技术人员通过有限的试验即可确定U300的PK和PD曲线，因此所述技术效果是本领域技术人员基于现有技术能够获得的。
此外，附件1和2的公开时间均在本申请的申请日之后，其内容无法也不能作为现有技术成为本领域技术人员在本申请的申请日前能够获知的内容。即使考虑其具体内容，附件1表明±10%是对于速释胶囊和片剂中活性成分用量，而生物制品的含水制剂与速释胶囊和片剂的剂型不同，给药途径也不同，本领域技术人员无法预期其适用于包含甘精胰岛素的含水制剂的生物等效性；附件2中公开的是80-125%的生物等效性是可以被接受的，而非活性成分的用量在80-125%之间；虽然本申请及附件3均证明了U300、U200和U500具有与U100不同的血糖曲线，但上述活性成分的给药浓度相同，给药剂量不同。而在给药剂量相同而给药体积不同（U300的注射体积为U100的1/3）的情况下，可以预期的是不同体积的甘精胰岛素在皮下组织的生理pH范围、应激性或缓冲性影响不同，因而本领域技术人员不会认为给药剂量相同的U300和U100的生物利用度（暴露量）和生物功效（活性）方面是相同的，不足以证明本申请的技术方案克服了技术偏见；附件5用于证明甘精胰岛素和其它胰岛素之间具有显著差异，但是如上所述本申请与对比文件1均属于胰岛素制剂领域，对比文件1公开了含有甘精胰岛素的技术方案，本申请不存在甘精胰岛素和其它胰岛素替换的情形。
综上，复审请求人的意见陈述不具有说服力，提供的所有附件也不能证明本申请具备创造性。
据此，本案合议组作出如下复审决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年04月23日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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