发明创造名称：基于基因表达和药物靶标的药物活性预测与筛选方法
外观设计名称：
决定号：190880
决定日：2019-09-17
委内编号：1F264454
优先权日：
申请（专利）号：201610361900.8
申请日：2016-05-27
复审请求人：华中农业大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：谢寅黎
合议组组长：王鹏
参审员：刘莹莹
国际分类号：G06F19/18，G06F19/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果权利要求所要保护的技术方案相对于作为最接近的现有技术的对比文件具有区别特征，而该区别特征一部分被其它对比文件所公开，一部分为本领域的常用技术手段，且本领域技术人员在面对所要解决的技术问题时有动机将其它对比文件及上述本领域的常用技术手段应用到最接近的现有技术中以解决所要解决的技术问题，并获得该权利要求所要求保护的技术方案，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求审查决定涉及申请号为201610361900.8、名称为“基于基因表达和药物靶标的药物活性预测与筛选方法”的发明专利申请（下文称本申请）。本申请的申请人为华中农业大学，申请日为2016年05月27日，公开日为2016年10月26日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月03日发出驳回决定，以权利要求1-8不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本申请。具体理由是：权利要求1与对比文件1（CN104965998A，公开日为2015年10月07日）的区别特征在于：（1）获取病人的疾病组织的基因表达数据，通过系统生物学的方法计算评价基因的重要性，得出在该病人发病过程中的重要基因列表，通过fold-change的绝对值来计算评价基因的重要性；（2）通过统计分析查看步骤1）中得到的待测药物的靶基因是否靶向了该病人发病过程中的重要基因列表来预测该待测药物对于该病人的活性，筛选适合该病人的药物。上述区别特征（1）部分被对比文件3（“基因芯片数据的系统生物学分析方法研究”，顾祖光，《中国博士学位论文全文数据库-基础科学辑》，2012年第10期，公开日为2012年10月15日）公开，并且另一部分是可以从对比文件3给出的启示下容易想到的公知常识；上述区别特征（2）被对比文件2（CN101400361A，公开日为2009年04月01日）公开，因此权利要求1相对于对比文件1-3和本领域公知常识的结合不具备创造性。权利要求2-7的附加技术特征或被对比文件1或2公开，或为本领域的公知常识，因此权利要求2-7也不具备创造性。权利要求8的主题名称已被对比文件1公开，在权利要求1-7不具备创造性时，权利要求8也不具备创造性。
驳回决定所依据的文本为：2017年11月27日提交的权利要求第1-8项，申请日2016年05月27日提交的说明书第1-78段、说明书附图图1-4、说明书摘要、摘要附图。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种基于基因表达和药物靶标的药物活性预测与筛选方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）根据药物靶标数据库中的信息，获取待测药物对应的靶基因；
获取病人的疾病组织的基因表达数据以及相应对照数据，通过系统生物学的方法计算评价基因的重要性，得出在该病人发病过程中的重要基因列表；
2）通过统计分析查看步骤1）中得到的待测药物的靶基因是否靶向了该病人发病过程中的重要基因列表来预测该待测药物对于该病人的活性，筛选适合该病人的药物；
所述步骤1）中，通过fold-change的绝对值来计算评价基因的重要性。
2. 根据权利要求1所述的基于基因表达和药物靶标的药物活性预测与筛选方法，其特征在于：所述步骤1）中的药物靶标数据库为DGIdb、TTD和Drugbank中的至少一种。
3. 根据权利要求2所述的基于基因表达和药物靶标的药物活性预测与筛选方法，其特征在于：所述待测药物的靶基因为DGIdb、TTD和Drugbank三个数据库数据的靶基因数据的并集。
4. 根据权利要求1所述的基于基因表达和药物靶标的药物活性预测与筛选方法，其特征在于：所述步骤2）中，统计分析是指富集分析，通过分析步骤1）中得到的待测药物的靶基因是否富集于该病人发病过程中的重要基因列表来确定其是否靶向了该病人发病过程中的重要基因列表。
5. 根据权利要求4所述的基于基因表达和药物靶标的药物活性预测与筛选方法，其特征在于：所述富集分析使用的富集分析模型为Kolmogorov-Smirnov检验。
6. 根据权利要求1所述的基于基因表达和药物靶标的药物活性预测与筛选方法，其特征在于：所述基因表达数据通过基因表达量分析方法获得，所述基因表达量分析方法包括基因芯片、RNA-Seq中的至少一种。
7. 根据权利要求1～6中任一项所述的基于基因表达和药物靶标的药物活性预测与筛选方法，其特征在于：所述对照数据为正常组织的基因表达数据。
8. 权利要求1～7中任一项所述的基于基因表达和药物靶标的药物活性预测与筛选方法在个性化药物和/或药物组合筛选、个性化用药中的应用。”
申请人（下文称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年08月15日向国家知识产权局提出了复审请求，未提交修改文件。复审请求人认为：（1）对比文件2只公开了目标基因，未公开重要基因列表；（2）关于药物筛选，对比文件2采用的是鉴定方法，而权利要求1是统计分析的方式。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年11月06日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：对比文件2中已经公开了“鉴定抗肺癌剂的方法，其包括给细胞提供测试试剂，和测量与肺癌细胞中降低的表达水平有关的至少一种miR基因产物的水平，其中与对照细胞相比，所述细胞中所述miR基因产物的水平的增加，指示着测试试剂是抗肺癌剂。至少一种miR基因产物选自：miR-21，miR-191，miR-155，miR-210，miR-126*和miR-224”。其中“测试试剂”相当于“待测药物”，“至少一种miR基因产物”相当于权利要求1中的“重要基因列表”,分析测试试剂对miR基因产物水平的影响相当于预测待测药物对于病人的活性，鉴定抗肺癌剂的方法是筛选出适合病人的药物。对比文件3公开了：“基因集合富集分析，有时也称为基因功能富集分析，是传统单基因分析的扩展。它研究的基本单位是一个生物过程或者生物功能所涉及的一组基因（统称为一个基因集合），所要回答的问题是这个基因集合所代表的生物功能是否受到了显著影响，基因集合是由一系列存在某种关联或拥有同一种生物属性的基因所构成的，基因集合富集分析可以从来自于不同平台的数据中有效地找出真正起作用的生物过程。衡量基因集合富集的指标是基因集合的表达变化的显著性，它可通过各种统计学方法来判断”，对比文件3中还详细介绍了基因列表分析方法和基因集合分析方法，并且指出基因芯片技术可以用于疾病诊断、新药研发以及各种生物医学研究（参见第12-23页）。因此权利要求1-8不具备创造性，坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年05月29日发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1的区别特征在于：（1）获取病人的疾病组织的基因表达数据以及相应对照数据，通过系统生物学的方法计算评价基因的重要性，得出在该病人发病过程中的重要基因列表；根据待测药物的靶基因是否靶向了该病人发病过程中的重要基因列表来预测该待测药物对于该病人的活性；（2）所述步骤1）中，通过fold-change的绝对值来计算评价基因的重要性。上述区别特征（1）被对比文件2公开；上述区别特征（2）部分被对比文件3公开，部分为本领域的常用技术手段。因此权利要求1相对于对比文件1-3和本领域的常用技术手段的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2-7的附加技术特征或被对比文件1或2或3公开，或为本领域的常规选择、常规应用或常用技术手段，因此权利要求2-7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求8的主题名称已被对比文件1公开，在权利要求1-7不具备创造性时，权利要求8也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年06月26日提交了意见陈述书，并提交了权利要求书的全文修改替换页，包括权利要求第1-7项，具体修改为将原权利要求4的附加技术特征加入权利要求1，删除原权利要求4，并对权利要求的序号及引用关系进行了修改。复审请求人认为：（1）对比文件2不涉及评价基因的重要性：微阵列指的是miR基因特异性的一组寡核苷酸探针，而微阵列分析的目的在于获得基因表达谱，从而确定RNA的表达水平，判断是否患有肺癌。（2）对比文件2中的miRNA基因（比如miRNA-21, miRNA-191）是肺癌的一种标记物，是已确定在肺癌患者中其表达会改变的基因，是一个目标基因，并不涉及基因列表；而权利要求1是用统计分析的方法考察靶基因是否靶向了该病人发病过程中的重要基因列表，无需考察具体靶基因的表达水平，更无需将药物注射到人体。（3）对比文件1-3均未将统计方法用于药物筛选中。
新修改的权利要求书如下：
“1. 一种基于基因表达和药物靶标的药物活性预测与筛选方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）根据药物靶标数据库中的信息，获取待测药物对应的靶基因；
获取病人的疾病组织的基因表达数据以及相应对照数据，通过系统生物学的方法计算评价基因的重要性，得出在该病人发病过程中的重要基因列表；
2）通过统计分析查看步骤1）中得到的待测药物的靶基因是否靶向了该病人发病过程中的重要基因列表来预测该待测药物对于该病人的活性，筛选适合该病人的药物；
所述步骤1）中，通过fold-change的绝对值来计算评价基因的重要性；
所述步骤2）中，统计分析是指富集分析，通过分析步骤1）中得到的待测药物的靶基因是否富集于该病人发病过程中的重要基因列表来确定其是否靶向了该病人发病过程中的重要基因列表。
2. 根据权利要求1所述的基于基因表达和药物靶标的药物活性预测与筛选方法，其特征在于：所述步骤1)中的药物靶标数据库为DGIdb、TTD和Drugbank中的至少一种。
3. 根据权利要求2所述的基于基因表达和药物靶标的药物活性预测与筛选方法，其特征在于：所述待测药物的靶基因为DGIdb、TTD和Drugbank三个数据库数据的靶基因数据的并集。
4. 根据权利要求1所述的基于基因表达和药物靶标的药物活性预测与筛选方法，其特征在于：所述富集分析使用的富集分析模型为Kolmogorov-Smirnov检验。
5. 根据权利要求1所述的基于基因表达和药物靶标的药物活性预测与筛选 方法，其特征在于：所述基因表达数据通过基因表达量分析方法获得，所述基因表达量分析方法包括基因芯片、RNA-Seq中的至少一种。
6. 根据权利要求1～5中任一项所述的基于基因表达和药物靶标的药物活性预测与筛选方法，其特征在于：所述对照数据为正常组织的基因表达数据。
7. 权利要求1～6中任一项所述的基于基因表达和药物靶标的药物活性预测与筛选方法在个性化药物和/或药物组合筛选、个性化用药中的应用。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时，提交了修改后的权利要求第1-7项。经审查，该修改符合专利法实施细则第61条第1款和专利法第33条的规定。本复审决定所针对的文本是：2019年06月26日提交的权利要求第1-7项，申请日2016年05月27日提交的说明书第1-78段、说明书附图图1-4、说明书摘要、摘要附图。
（二）具体理由的阐述
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
如果权利要求所要保护的技术方案相对于作为最接近的现有技术的对比文件具有区别特征，而该区别特征一部分被其它对比文件所公开，一部分为本领域的常用技术手段，且本领域技术人员在面对所要解决的技术问题时有动机将其它对比文件及上述本领域的常用技术手段应用到最接近的现有技术中以解决所要解决的技术问题，并获得该权利要求所要求保护的技术方案，则该权利要求不具备创造性。
本复审决定引用的对比文件与驳回决定中所引用的对比文件相同，即：
对比文件1：CN104965998A，公开日为2015年10月07日；
对比文件2：CN101400361A，公开日为2009年04月01日；
对比文件3：“基因芯片数据的系统生物学分析方法研究”，顾祖光，《中国博士学位论文全文数据库-基础科学辑》，2012年第10期，公开日为：2012年10月15日。
其中，对比文件1为最接近的现有技术。
1、权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求1要求保护一种基于基因表达和药物靶标的药物活性预测与筛选方法。对比文件1公开了一种多靶标药物和/或药物组合的筛选方法，并具体公开了以下技术特征（参见说明书第9-136段及附图1）：包括以下步骤：
查找药物靶标数据库，得到一批有药物对应的成药靶标和在研靶标（相当于获取待测药物对应的靶基因）；
通过全基因组关联分析，筛选具有关联的靶标-靶标组合；
通过统计分析（参见表1-5），根据“靶标-药物”和“靶标-靶标”筛选得到药物的组合。
权利要求1与对比文件1的区别特征在于：（1）获取病人的疾病组织的基因表达数据以及相应对照数据，通过系统生物学的方法计算评价基因的重要性，得出在该病人发病过程中的重要基因列表；根据待测药物的靶基因是否靶向了该病人发病过程中的重要基因列表来预测该待测药物对于该病人的活性；（2）所述步骤1）中，通过fold-change的绝对值来计算评价基因的重要性；（3）所述步骤2）中，统计分析是指富集分析，通过分析步骤1）中得到的待测药物的靶基因是否富集于该病人发病过程中的重要基因列表来确定其是否靶向了该病人发病过程中的重要基因列表。
基于上述区别特征，权利要求1的技术方案实际解决的技术问题为：如何实现病人的个体化治疗以及如何筛选出重要基因、如何更为准确地筛选药物。
关于上述区别特征（1），对比文件2公开了一种用于肺癌的诊断、预后和治疗的基于微小RNA的方法和组合物，并具体公开了以下技术特征（参见说明书第59页第15行-第62页第14行及附图1）：对比肺癌组织和相应的非癌肺组织中的miRNA表达（相当于获取病人的疾病组织的基因表达数据以及相应对照数据），通过微阵列分析，进行多变量置换检验（相当于通过系统生物学的方法计算评价基因的重要性），鉴定出表现出组间的表达的统计学上显著的差异的43种miRNA（即得出病人发病过程中的重要基因列表）。并且对比文件2公开了鉴定抗肺癌剂的方法（参见说明书第57页第14行-第58页），给细胞提供测试试剂，测量与肺癌细胞中降低的表达水平有关的至少一种miR基因产物的水平（相当于待测药物的靶基因是否靶向了该病人发病过程中的重要基因列表）。即对比文件2公开了分析得出病人的重要基因列表，并根据上述重要基因列表来对药物进行测试筛选。因此，上述区别特征（1）已被对比文件2所公开，并且上述技术特征在对比文件2中所起的作用同其在权利要求1中所起的作用相同，都是针对病人的发病基因进行药物的测试筛选，从而实现个性化治疗。在对比文件1公开了根据“靶标-药物”和“靶标-靶标”的统计分析进行筛选药物的基础上，本领域技术人员在对具体的病人进行药物选择时，必然需要给病人提供针对性的治疗，由于对比文件2公开了肺癌病人的药物筛选方法，首先确定出发病过程中的重要基因列表，并针对该重要基因列表来测试药物的活性，那么本领域技术人员在对比文件2给出的技术启示下，将药物筛选应用到具体的病人，是显而易见的。
关于上述区别特征（2），对比文件3公开了获得差异表达基因的方法，如表达变化率的倍数变化（即fold-change）。在具体应用中，通过fold-change的绝对值来计算评价基因的重要性，是本领域的常用技术手段。
关于上述区别特征（3），由于对比文件3公开了一种富集分析的方法（参见第11-13页），即以生物功能相关的一组基因为研究对象。本领域技术人员将这种基因的分析方法应用于药物筛选中，通过分析待测药物的靶基因是否富集于病人发病过程中的重要基因列表来确定是否靶向了该病人发病过程中的重要基因列表，是本领域的常规应用。
因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2、对比文件3和本领域的常用技术手段得到权利要求1所要求保护的技术方案是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2、权利要求2不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2对权利要求1作了进一步限定。其附加技术特征已被对比文件1公开（参见说明书第37段）：查找药物靶标数据库，包含DGIdb、DrugBank和TTD数据库。因此，当权利要求1不具备创造性时，其从属权利要求2也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、权利要求3不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求3对权利要求2作了进一步限定。由于在对比文件1已经公开DGIdb、DrugBank和TTD数据库，将待测药物的靶基因选择为DGIdb、TTD和Drugbank三个数据库数据的靶基因数据的并集是本领域的常规选择。因此，当权利要求2不具备创造性时，其从属权利要求3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
4、权利要求4不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求4对权利要求1作了进一步限定。其附加技术特征已被对比文件3公开（参见第21页）：富集分析使用的富集分析模型为Kolmogorov-Smirnov检验。因此，当权利要求1不具备创造性时，其从属权利要求4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
5、权利要求5不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求5对权利要求1作了进一步限定。其附加技术特征已被对比文件2公开（参见说明书第60页）：基因表达数据通过基因表达量分析方法获得，基因表达量分析方法包括微阵列芯片（即基因芯片）。因此，当权利要求1不具备创造性时，其从属权利要求5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。而对于并列技术特征“基因表达量分析方法包括RNA-seq”，RNA-seq是在全基因组分析时常用的转录组测序技术，属于本领域的常用技术手段，因此包括上述并列技术特征的权利要求5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
6、权利要求6不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求6对权利要求1-5中任一项作了进一步限定。其附加技术特征已被对比文件2公开（参见说明书第59页）：对照数据为相应的非癌肺组织（即正常组织）的基因表达数据。因此，当权利要求1-5不具备创造性时，其从属权利要求6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
7、权利要求7不具备专利法第22条第3款规定的创造性
权利要求7要求保护权利要求1-6中任一项所述的基于基因表达谱和药物靶标的药物活性预测与筛选方法在个性化药物和/或药物组合筛选、个性化用药中的应用。由于对比文件1已经公开了（参见说明书第9-136段及附图1）：根据靶标与药物对应关系的数据以及具有关联的靶标与靶标的组合，筛选多靶标药物和/或药物组合，结合权利要求1-6的评述，将这种预测与筛选方法应用于个性化的药物、药物组合筛选以及个性化用药中的应用，是本领域技术人员在对病人进行针对性治疗时的常规选择。因此，权利要求7在权利要求1-6不具备创造性的基础上，也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（三）对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人陈述的上述意见，合议组认为：（1）本申请中关于重要基因列表的记载为（参见说明书第34段）：获取每个病人发病过程中的重要基因列表的方法如下：根据每个病人的疾病组织的基因表达数据和相应对照数据，计算每个基因的fold-change值，按照基因的fold-change值的绝对值排序（降序），则该序列中排在越前面的基因的重要性可能越大。即本申请中的重要基因列表是通过疾病组织的基因表达数据和相应对照数据，根据每个基因的fold-change值的排序，排序越前、基因的重要性越大。对比文件2公开了（参见说明书第59页第15行-第62页第14行及附图1）：对比肺癌组织和相应的非癌肺组织中的miRNA表达，通过微阵列分析，进行多变量置换检验，鉴定出表现出组间的表达的统计学上显著的差异的43种miRNA。即对比文件2公开了将肺癌组织与相应的非癌肺组织作为对比，通过微阵列分析，多变量置换检验，鉴定出组间的表达在统计学上具有显著差异的43种miRNA，因此对比文件2所公开的上述内容并非为确定是否患有肺癌，而是通过肺癌组织和相应的非癌肺组织的基因表达的比对找出在统计学上具有显著差异的43种miRNA，确定发病过程中的重要基因列表。此外，对比文件3公开了（参见第14-16页）基因列表分析方法：1）对基因进行分类，归属到不同的基因集合中；2）计算每个基因集合表达变化的显著性；3）设定阈值，筛选出显著的基因集合；4）生物学分析。基因列表分析通过比较某个基因集合中差异表达基因的比例和背景基因中差异表达基因的比例，从而判断差异表达基因是否更倾向存在于指定的基因集合中。指定的基因集合是一个显著的基因集合。获得差异表达基因的方法，如表达变化率的倍数变化（即fold-change）、t检验、ANOVA、SAM或者Logistic回归等。因此对比文件3给出了常用的获得差异表达基因的方法。在具体应用中，通过fold-change的绝对值来计算评价基因的重要性，是本领域的常用技术手段。
（2）对比文件2公开了鉴定抗肺癌剂的方法（参见说明书第57页第14行-第58页），给细胞提供测试试剂，测量与肺癌细胞中降低的表达水平有关的至少一种miR基因产物的水平。通过miR基因产物的水平的增加，指示测试试剂是抗肺癌剂。在一个特定的实施方案中，与肺癌细胞中降低的表达水平有关的至少一种miR基因产物选自：miR-126*，miR-192， miR-224，miR-126，miR-30a-5p，miR-140，miR-9，miR-124a-1， miR-218-2，miR-95，miR-145，miR-198，miR-216，miR-219-1，miR-125a， miR-26a-1，miR-199b，let-7a-2，miR-27b，miR-32，miR-29b-2， miR-220，miR-33，miR-181c，miR-101-1，miR-124a-3，miR-125b-1， let-7f-1和其组合。上述与肺癌细胞中降低的表达水平有关的miR基因产物组合，为病人发病过程中的基因表达，即为重要基因列表，当miR基因产物的水平增加时，则说明试剂的靶基因靶向了该病人发病过程中的重要基因列表。对比文件2是通过实际测试的方式来判断待测药物的靶基因是否靶向了该病人发病过程中的重要基因列表，权利要求1的技术方案是通过药物的靶标与病人的重要基因列表之间的关系进行统计分析的方式来确定待测药物的靶基因是否靶向了该病人发病过程中的重要基因列表，而在对比文件1中已经公开了通过统计分析（参见表1-5），根据“靶标-药物”和“靶标-靶标”筛选得到药物的组合。在此基础上，本领域技术人员在对具体的病人进行药物选择时，必然需要给病人提供针对性的治疗，由于对比文件2公开了肺癌病人的药物筛选方法，首先确定出发病过程中的重要基因列表，并针对该重要基因列表来测试药物的活性，那么本领域技术人员在对比文件2给出的技术启示下，根据病人的不同，确定发病过程中的重要基因列表，将药物筛选应用到具体的病人，实现个性化用药治疗是显而易见的。
（3）对比文件1公开了（参见说明书第35-120段及表1-5）：收集人类成功上市或者在研药物及其靶标，得出“靶标-药物”的关系，并根据靶标-SNP和具有互作效应的SNP组合，筛选出具有关联的“靶标-靶标”组合，根据“靶标-药物”和具有关联的“靶标-靶标”组合，筛选得到“药物1-药物2”组合，如在一个实施例中：基于PLINK鉴定的1,634对“靶标-靶标”组合共得到54个药物；基于BOOST鉴定的1,576对“靶标-靶标”组合共得到25个药物，FastEpistasis鉴定的2,295对“靶标-靶标”组合共得到61个药物。可见对比文件1公开了通过统计分析的方式进行药物筛选。
因此，合议组对于复审请求人的意见不予支持。
合议组依法作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年05月03日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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