发明创造名称：叔丁基对苯二酚在治疗或预防微波辐射所致神经细胞氧化应激损伤中的用途
外观设计名称：
决定号：190414
决定日：2019-09-17
委内编号：1F261459
优先权日：
申请（专利）号：201510420202.6
申请日：2015-07-16
复审请求人：中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：陈晏晏
合议组组长：陈龙飞
参审员：潘珂
国际分类号：
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术存在这种启示，则该发明是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510420202.6，名称为“叔丁基对苯二酚在治疗或预防微波辐射所致神经细胞氧化应激损伤中的用途”的发明专利申请。申请人为中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所。本申请的申请日为2015年07月16日，公开日为2015年11月25日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月09日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-5,7-8不具备创造性。权利要求1与对比文件1（赵春阳等，Nrf2在神经退行性疾病中的作用及激活剂的研究进展，药学学报，第50卷第4期，第375-384页，2015年4月）相比，区别在于权利要求1中要求对神经细胞氧化应激损伤的原因限定为微波辐射导致，并对微波辐射强度以及辐射作用部位进行了限定；对比文件2（王亚男等，微波辐射防护药物的研究进展，国际药学研究杂志，第40卷第2期，第167-171页，2013年4月）公开了微波导致机体损伤的机理之一为非热效应，可导致氧化应激，导致中枢神经系统激素分泌紊乱，并公开了将具有抗氧化清除自由基的药物用于微波防护；本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2容易想到将tBHQ（即叔丁基对苯二酚）用于不同强度微波导致的神经细胞的氧化应激，因此权利要求1不具备创造性。权利要求2-5要求含有tBHQ的药物组合物的制药用途，权利要求7和8要求tBHQ制备药盒的用途，基于与权利要求1类似的理由，也不具备创造性。在驳回决定的其他说明部分，还指出权利要求6属于专利法第25条第1款第3项所述不授权主题的范围，即使将其修改成制药用途权利要求，基于前述理由也将相对于对比文件1和2的结合不具备创造性。驳回决定所依据的文本为申请日提交的说明书摘要、说明书附图，2017年10月25日提交的说明书第1-60段，2018年2月23日提交的权利要求第1-8项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 叔丁基对苯二酚在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于治疗或预防微波辐射所致的神经细胞氧化应激损伤，所述微波辐射的强度为30毫瓦/平方厘米，且所述微波辐射作用于海马神经元或PC12细胞。
2. 药物组合物在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物组合物用于治疗或预防微波辐射所致的神经细胞氧化应激损伤，所述微波辐射的强度为30毫瓦/平方厘米，且所述微波辐射作用于海马神经元或PC12细胞，所述药物组合物含有：
叔丁基对苯二酚或其药学上可以接受的盐作为活性成份。
3. 根据权利要求2所述的用途，其特征在于，进一步包括：
药学上可以接受的赋形剂。
4. 根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述药物组合物呈片剂、注射剂、粉剂、酏剂、胶囊、混悬液、糖浆、药丸或薄片。
5. 根据权利要求2所述的用途，其特征在于，进一步包括：
不同于叔丁基对苯二酚或其药学上可以接受的盐的药物，所述不同于叔丁基对苯二酚或其药学上可以接受的盐的药物具有治疗或预防微波辐射所致的神经细胞氧化应激损伤的功能。
6. 叔丁基对苯二酚在药物联合中的用途，其特征在于，所述药物联合用于治疗或预防微波辐射所致的神经细胞氧化应激损伤，所述微波辐射的强度为30毫瓦/平方厘米，且所述微波辐射作用于海马神经元或PC12细胞，所述药物联合包括：
叔丁基对苯二酚或其药学上可以接受的盐作为第一活性剂；
不同于叔丁基对苯二酚或其药学上可以接受的盐的药物作为第二活性剂，所述不同于叔丁基对苯二酚或其药学上可以接受的盐的药物具有治疗或预防微波辐射所致的神经细胞氧化应激损伤的功能。
7. 叔丁基对苯二酚在制备药盒中的用途，其特征在于，所述药盒用于治疗或预防微波辐射所致的神经细胞氧化应激损伤，所述微波辐射的强度为30毫瓦/平方厘米，且所述微波辐射作用于海马神经元或PC12细胞，所述药盒包括：
第一容器，所述第一容器中设置有叔丁基对苯二酚或其药学上可以接受的盐。
8. 根据权利要求7所述的用途，其特征在于，进一步包括：
第二容器，所述第二容器中设置有不同于叔丁基对苯二酚或其药学上可以接受的盐的药物，所述不同于叔丁基对苯二酚或其药学上可以接受的盐的药物具有治疗或预防微波辐射所致的神经细胞氧化应激损伤的功能。”
申请人中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年09月21日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书，其中具体将权利要求6修改为“叔丁基对苯二酚在制备联合药物中的用途，……”。复审请求人提交了附件1（Andy Y. shih, A small-molecule-inducible Nrf2-mediated antioxidant response provides effective prophylaxis against cerebral ischemia in vivo, The Journal of Neuroscience, 2005年，第25卷第44期，第10321-10335页，2005年11月2日），并认为，由附件1（即对比文件1的引证文件75）中可知，所述神经细胞死亡是由于血管缺血性改变引起的神经细胞死亡，由此说明对比文件1中方案是改善脑血管缺血缺氧状态，从而改善神经细胞死亡，与本申请中微波辐射导致神经细胞氧化应激损伤的主要病理表现和技术方案均不相同。另一方面由于对比文件1中和本申请氧化应激的病理表现不同，因此本领域技术人员没有动机使用对比文件1中的tBHQ来用于本申请的技术方案。此外，对比文件1中没有公开微波辐射的强度和作用的细胞。因此本申请相对于对比文件1和2具备创造性。复审请求时新修改的权利要求6如下：
“6. 叔丁基对苯二酚在制备联合药物中的用途，其特征在于，所述联合药物用于治疗或预防微波辐射所致的神经细胞氧化应激损伤，所述微波辐射的强度为30毫瓦/平方厘米，且所述微波辐射作用于海马神经元细胞或者PC12细胞，所述药物联合包括：
叔丁基对苯二酚或其药学上可以接受的盐作为第一活性剂；
不同于叔丁基对苯二酚或其药学上可以接受的盐的药物作为第二活性剂，所述不同于叔丁基对苯二酚或其药学上可以接受的盐的药物具有治疗或预防微波辐射所致的神经细胞氧化应激损伤的功能。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年09月30日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年04月30日向复审请求人发出复审通知书，指出权利要求1-8相对于对比文件1和2的结合不具备创造性。其中对于复审请求人的意见，合议组认为对于附件1所要证实的内容，根据其前言以及讨论部分内容可知，记载了Nrf2调节抗氧化/解毒基因能够通过一系列酶反应协同去除ROS/RNS，以及tBHQ通过Nrf2依赖性来诱导II相酶，并实现保护作用。由此可见，附件1所公开的内容与对比文件1是一致的，在此基础上附件1进一步验证了tBHQ对脑缺血导致的神经细胞的保护作用。就引用对比文件1公开的部分内容而言，其实际上已公开了tBHQ通过促进Nrf2通路来达到抗氧化应激的目的。不论氧化应激发生在何种细胞中，在后续的生理过程中产生了怎样的病理反应，但究其根本均是由于氧化平衡被打破，产生了过量的活性氧ROS。在这一点上，与对比文件2中公开的微波辐射导致的氧化应激的机制相同。由此可见，微波辐射导致的氧化应激与对比文件1中并未限定诱因的氧化应激在机制方面并无区别，本领域技术人员在治疗过程中，对损伤发生的根本进行治疗是显而易见的，并能够预期治疗效果。
复审请求人于2019年06月17日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：本申请与对比文件1虽然都归结为氧化平衡被打破，但其致病原因不同，对比文件1注射皮质内皮素-1导致神经元死亡模型中，所述神经细胞死亡是由于血管缺血性改变引起的，与本申请中微波辐射引起神经细胞氧化应激损伤的致病原因和病例改变均不同。而医药领域通常都要从疾病的根本即致病因素上去治疗，因此本领域技术人员没有动机基于对比文件1进一步结合对比文件2获得本申请的技术方案。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人提出复审请求时，提交了权利要求书的修改替换页（共1页8项）。经审查，所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。本复审决定所针对的文本是申请日即2015年07月16日提交的说明书摘要、说明书附图、2017年10月25日提交的说明书第1-60段，2018年09月21日提交的权利要求1-8项。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术存在这种启示，则该发明是显而易见的，不具备创造性。
权利要求1请求保护叔丁基对苯二酚在制备药物中的用途。
根据本申请说明书的记载，叔丁基对苯二酚（tBHQ）可通过激活Nrf2-Keap1信号通路来降低微波辐射所导致的神经细胞活性氧水平，从而可用于治疗或预防微波辐射导致的神经细胞氧化应激损伤。在实验部分，验证了tBHQ抑制微波辐射导致的海马神经元和PC12细胞中ROS升高，能够促使Nrf2蛋白活化，还能升高Nrf2-Keap1信号通路的下游产物的表达水平（参见说明书第0007段，0042-0057段）。
对比文件1是一份涉及Nrf2在神经退行性疾病中的作用及激活剂的研究进展的综述文献，其中公开了氧化应激是活性氧自由基介导的，当ROS的产生超过细胞抗氧化能力则会发生氧化应激。Nrf2在细胞抗氧化反应中发挥关键作用。在氧化应激条件下，Nrf2与Keap1的DLG基序解联，启动下游II相解毒酶及抗氧化蛋白基因的转录，提高细胞的抗氧化能力。而叔丁基对苯二酚tBHQ是合成多酚类抗氧化剂，能够激活Nrf2通路，诱导II相解毒酶产生，其作用机制可能是促进ROS介导的Nrf2与Keap1解离等（第375页右栏，第377页左栏第2段，第380页右栏最后一段）。
可见，对比文件1已公开了tBHQ能够激活Nrf2通路，并根据Nrf2通路在细胞抗氧化反应中发挥的作用可望通过诱导产生II相解毒酶来提高细胞抗氧化能力，达到治疗氧化应激的效果。即对比文件1已公开了使用tBHQ这种抗氧化剂用于氧化应激损伤的用途，并公开了与本申请中治疗氧化应激相同的机理。
权利要求1与对比文件1的区别在于：1）本申请涉及微波辐射导致的氧化应激，并限定了微波辐射的强度，而对比文件1中并未记载氧化应激的起因；2）本申请具体限定了产生氧化应激的细胞为神经细胞，具体为海马神经元细胞或者PC12细胞，而对比文件1中并未限定细胞。根据区别特征所能达到的效果，本申请实际解决的技术问题是治疗或预防由特定微波辐射导致的特定神经细胞的氧化应激损伤。
对于区别特征1），虽然对比文件1未限定是什么原因导致的氧化应激，但是微波辐射是已知可导致细胞氧化应激的常见原因之一。对比文件2公开了微波辐射可引起两种损伤，其中的非热效应损伤可导致氧化应激，破坏机体的氧化，抗氧化平衡，产生过量的活性氧（ROS），进而破坏膜脂和核酸等细胞成分。并公开了多种具有组织氧自由基形成、清楚自由基、降低体内过氧化物含量、具有抗炎抗氧化活性的物质可用于微波辐射防护（参见对比文件2第167页第左栏第2段，第168-169页涉及第2节微波辐射防护药物的研究）。由此可见，微波辐射导致的氧化应激与其他途径导致的氧化应激相比发生过程类似，均破坏抗氧化平衡，并产生过量的活性氧，并因此使得细胞产生损伤。本领域技术人员有动机采用本领域已知的途径来抵抗微波辐射导致的氧化应激，从而将对比文件1中具有通过激活Nrf2通路达到促进细胞抗氧化能力的tBHQ用于微波辐射导致的氧化应激。进一步地，本领域技术人员容易选择将tBHQ用于特定强度的微波（例如30毫瓦/平方厘米）辐射导致的细胞的氧化应激损伤。并且，本申请说明书中也并未证实特定微波辐射参数导致氧化应激反应的实质不同。
对于区别特征2），对比文件1中公开了大脑对氧化应激尤为敏感（参见对比文件1第375页右栏），而海马神经元细胞是大脑海马区中的神经细胞，pc12细胞也是本领域已知的常用的神经细胞，本领域技术人员在对比文件1的教导下，有动机将tBHQ用于上述细胞的氧化应激损伤。
因此本领域技术人员结合对比文件1和2得到权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1相对于对比文件1和2的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2要求保护药物组合物的制药用途，权利要求3-4进一步限定了组合物中其他组分类型以及组合物的剂型，由于将活性成分与适当的辅料制成合适给药的剂型是本领域常规技术，因此基于前述针对权利要求1的理由，权利要求2及其从属权利要求3-4相对于对比文件1和2的结合不具备创造性。
权利要求5要求保护tBHQ与其他具有治疗或预防微波辐射所致的神经细胞氧化应激损伤的药物联合。由于将相似药理活性的药物联合使用是本领域常用的技术手段，因此权利要求5相对于对比文件1和2的结合不具备创造性。
权利要求6要求tBHQ在制备联合药物中的用途。由于前述针对权利要求1的评述，本领域技术人员有动机将tBHQ用于治疗特定强度的微波辐射导致的海马神经元细胞或PC12细胞的氧化应激损伤。更进一步地，由于将类似的的药理活性的药物联合使用是本领域常用的技术手段，因此本领域技术人员有动机将tBHQ与其他治疗或预防微波辐射的药物联合制药。因此权利要求6也不具备创造性。
此外，将药物组合物放入药盒等常规的药品包装中是本领域的常规技术手段，因此基于前述类似的理由，权利要求7-8的技术方案也不具备创造性。
针对请求人的意见，合议组认为：
对比文件1已公开了使用tBHQ这种抗氧化剂用于氧化应激损伤的用途，虽然对比文件1没有直接公开tBHQ对神经细胞氧化应激损伤的治疗作用，但是在不同细胞中的氧化应激的过程是相似，究其根本均是由于氧化平衡被打破，产生了过量的活性氧ROS。请求人在答复复审通知书时对该事实也予以确认。而对于氧化平衡被打破的致病因素和表现，请求人认为本申请中是由于微波辐射导致的，表现为结构损伤和突触结构破坏，血管间质不破坏等，而对比文件1中注射皮质内内皮素-1造成神经元死亡的模型则是由于血管缺血改变引起的神经细胞死亡，血管病变为主要变化。然而，首先，对比文件1记载的通过注射皮质内内皮素-1造成神经元死亡的模型，在复审通知书和本复审决定中并未直接引用该部分来评价本专利的创造性。其次，即使考虑该部分内容，该模型中验证了摄入tBHQ可减轻Nrf2 / 小鼠症状，说明tBHQ能够激活Nrf2通路，结合对比文件1公开的其他内容，本领域技术人员亦能够确认tBHQ通过与本专利相同的激活Nrf2通路的机理来达到用于氧化应激损伤的目的；可见对比文件1已公开了tBHQ作为抗氧化剂用于细胞氧化应激的用途，请求人认为的“致病因素”不同，但本申请并不涉及对导致氧化应激的原因（如微波辐射）的消除，本申请研究主题是对已产生的氧化应激损伤的治疗作用，在这方面，本申请和对比文件1虽然导致氧化应激的原因不同，但二者所导致的氧化应激的机理以及相应预防和治疗的机理并无不同。因此本领域技术人员在对比文件1的基础上有动机采用tBHQ用于神经细胞的氧化应激损伤，并进一步结合对比文件2用于微波辐射导致的具体的神经细胞的氧化应激损伤。因此，复审请求人的意见不具备说服力，不足以克服本申请权利要求1-8不具备创造性的缺陷。
基于以上事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年04月09日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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