发明创造名称：包含奥曲肽和两种或更多种聚丙交酯-共-乙交酯聚合物的缓释制剂
外观设计名称：
决定号：189668
决定日：2019-09-16
委内编号：1F251340
优先权日：
申请（专利）号：201310152382.5
申请日：2006-12-20
复审请求人：诺瓦提斯公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：幸颖
合议组组长：李康琦
参审员：李洋
国际分类号：A61K38/08,A61K9/16,A61K47/34,A61P35/00,A61P1/12,A61P5/08
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和发明实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，则发明是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201310152382.5，名称为“包含奥曲肽和两种或更多种聚丙交酯-共-乙交酯聚合物的缓释制剂”的发明专利申请，是中国发明专利申请200680048796.1的分案申请。申请人为诺瓦提斯公司。本申请的申请日为2006年12月20日，最早优先权日为2005年12月22日，公开日为2013年08月21日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年02月02日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-16不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为：分案申请递交日提交的说明书摘要、说明书第1-100段；和2017年08月24日提交的权利要求第1-16项。驳回决定所针对的权利要求如下：
“1. 微粒形式的缓释药物组合物，包含作为活性成分的奥曲肽或其可药用盐以及两种不同的聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)，其中PLGA具有的丙交酯:乙交酯单体的比例为100:0至40:60且PLGA在氯仿中的固有粘度在0.8dl/g以下，并且其中所述微粒具有的直径为10至130微米。
2. 根据权利要求1的药物组合物，其中PLGA作为聚合物掺合物存在。
3. 根据权利要求2的药物组合物，其中所述微粒具有单一组合物。
4. 根据权利要求1的药物组合物，其中PLGA存在于贮库制剂混合物中。
5. 根据权利要求4的药物组合物，其中所述微粒具有两种组合物。
6. 根据权利要求1至5任一项的药物组合物，其中PLGA具有的丙交酯:乙交酯单体的比例为90:10至40:60。
7. 根据权利要求1至5任一项的药物组合物，其中PLGA具有的丙交酯:乙交酯单体的比例为85:15至65:35。
8. 根据权利要求1至7任一项的药物组合物，包含奥曲肽的扑酸盐。
9. 根据权利要求1至8任一项的药物组合物，其中活性成分的释放为3个月或3个月以上。
10. 根据权利要求1至9任一项的药物组合物，其中微粒具有的直径在10μm至90μm之间。
11. 根据权利要求1至10任一项的药物组合物，其中另外将微粒与抗凝结剂混合、用抗凝结剂覆盖或包被。
12. 根据权利要求11的药物组合物，其中将微粒用抗凝结剂包被，抗凝结剂以占微粒重量的2％以下的量存在。
13. 根据权利要求11或12的药物组合物，其中抗凝结剂是甘露醇。
14. 通过γ照射灭菌的根据权利要求1至13任一项的药物组合物。
15. 制备根据权利要求1至3任一项或权利要求6至14任一项的微粒的方法，该方法包括：
(i)制备有机内相，包括
(ia)将聚合物溶解在适宜的有机溶剂或溶剂混合物中；
(ib)将药物在由步骤(ia)得到的聚合物溶液中溶解/混悬/乳化；
(ii)制备含有稳定剂的水性外相；
(iii)将有机内相与水性外相混合，以形成乳剂；和
(iv)通过溶剂蒸发或溶剂提取使微粒硬化，洗涤微粒，干燥微粒。
16. 施用性药盒，该药盒包含在小瓶中的根据权利要求1至14任一项的药物组合物以及在安瓿、小瓶或预装注射器中的水基溶媒，或者该药盒作为在双室注射器中被隔开的微粒和溶媒。”
驳回决定认为：对比文件1（US5876761A，公开日1999年03月02日）公开了水溶性肽类药物的缓释制剂，具体公开了奥曲肽的扑酸盐可与聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)制备成缓释微球，其中PLGA可为直链（即线性）或支链，丙交酯：乙交酯单体的比例为75：25至25：75以及60：40至40：60，并公开了特定的PLGA在氯仿中的固有粘度为0.475dl/g，还公开了可为植入剂以及颗粒直径为10-90微米。权利要求1与对比文件1的区别为：没有公开使用两种不同的聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)。对比文件2（WO2004/043432A2，公开日2004年05月27日）公开了缓释制剂的处方，具体公开了两种PLGA混合使用来调节活性成分的释放，还公开了活性成分可为奥曲肽。可见对比文件2已经给出通过两种PLGA混合使用来调节奥曲肽释放的技术启示。在对比文件1的基础上结合对比文件2得出权利要求1所要求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备创造性。从属权利要求2-5、9、11-13的附加技术特征属于本领域常规技术手段或通过有限的试验可以确定，从属权利要求6-8、10的附加技术特征已被对比文件1公开，因此也不具备创造性。由于肽类活性物质不耐高温，那么γ照射灭菌为此类制剂常用的灭菌方式，在权利要求1-13不具备创造性的情况下，权利要求14也不具备创造性。权利要求15与对比文件1的区别为：对于微粒后处理的不同，然而权利要求15中的步骤(iv)为制备微粒的常规技术手段，权利要求15也不具备创造性。将PLGA药物微粒在水中悬浮或分开保存均为此种制剂的常规保存方式，属于本领域的常规技术手段，因此权利要求16也不具备创造性。
申请人诺瓦提斯公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年05月09日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：1）对比文件2的教导只限于突释和释放持续时间，本发明并不仅仅局限于抑制突释和调节释放持续时间，而是关注“血浆水平的波动”。这种“血浆水平的波动”对微粒而言是个典型的难题，它并不是用于原位形成凝胶配方。术语“波动”是指由药物释放机理所驱动的扩散和侵蚀以及在药物释放强烈期间的迟滞期导致的药物血浆水平的上下起伏。尤其是“第二迟滞期”，即扩散峰与侵蚀峰之间的迟滞期，对于患者而言是个问题，因为该迟滞期可导致药物供给的中断，从而使病情再次失去控制。对比文件2没有提供任何关于如何解决抑制波动（如避免血浆水平在第二迟滞期剧烈下降）这个问题的教导，也没有提供任何关于药物释放曲线原位形成凝胶制剂而没有该扩散与侵蚀之间“第二迟滞期”的教导。2）本申请的表4提供的血浆水平曲线已经证明了本发明能够改善微粒储库的药物释放曲线，且由复审请求人先前提交的关于药代动力学数据的附件5可见，本发明解决了这个波动问题。复审请求人提供了三组参比数据，清楚地显示了本发明的波动减少效果是没法从现有技术对比文件2所预期的。此外，这些数据表明本发明的技术效果不仅可与在后提交的参比制剂1-1、1-2、1-4和1-9进行比较，还可以与低比例的混合物如只含10%-30%的共混伴侣的制剂进行比较。由此可见，本发明的两种不同聚合物的混合或两种不同微粒群体的混合物提供了药物释放波动的减少，这种技术改进对于微粒制剂的作用是令人预料不到的，本领域技术人员不可能在任何现有技术基础上预期到这种预料不到的技术效果。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月15日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：（1）原始说明书中没有记载附件5中的单组分PLGA制剂1-1、1-2、1-4和1-9的释放数据，也没有提及突释、第一、第二迟滞期的概念，因此不能据此说明本申请在释放效果上取得了预料不到的技术效果。（2）比对单组分PLGA制剂1-1、1-2、1-4和1-9与混合PLGA释放的数据，可以发现与复审请求人所述相悖的数据。具体如：a、本申请的1-33*、1-82、1-10、1-33、1-44均出现突释现象，上述颗粒制剂在0.021天血浆浓度分别为22.735、31.669、9.653、21.072、5.675，并没有比单一组分PLGA更好。b、本申请的1-26制剂在0.021、0.042、0.083、0.167、0.25天的释放分别是3.799、13.875、17.515、14.105、11.060，也出现较严重的突释情况。从上述数据可以看出本申请混合使用PLGA并没有抑制突释现象，甚至出现严重的突释。c、从混合制剂1-67的释放情况来看，其第一和第二迟滞期也并没有比单组分制剂1-1、1-2、1-4和1-9更好。d、从混合制剂1-33的释放情况来看，其第二迟滞期的释放更多，复审请求人认定的减少第二迟滞期的现象无法得到支持。类似的上述比对结果还有，复审请求人只是把有利于自己的数据摘选放在三个图表进行比对，即使这样从图中也不能够必然认定释放效果存在显著差异，其释放曲线存在较大重合，差异也不是很显著，不能据此支持本申请取得了预料不到的技术效果。（3）本申请的发明点仅在于混合使用PLGA，相应的对比文件2给出了混合使用PLGA的技术启示。因而坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年02月11日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件1公开了微粒形式的水溶性肽类药物的缓释制剂，是在生物可降解和生物可相容的聚合物载体（优选聚丙交酯-共-乙交酯聚合物）中，包含多肽（优选奥曲肽或其盐）的缓释制剂，并具体公开了奥曲肽的乙酸盐或扑酸盐可与聚丙交酯-共-乙交酯聚合物（即PLGA）制备成缓释微粒。其中PLGA的丙交酯：乙交酯单体的比例为75：25-25：75，例如60：40-40：60，优选55：45-45：55，例如55：45-50：50，并公开了特定的PLGA在氯仿中的固有粘度为0.475dl/g，还公开了微粒的直径为约1-250微米，优选10-130微米。权利要求1与对比文件1的区别为：权利要求1的缓释微粒中包含的PLGA是两种不同的。基于上述区别特征可以确定，权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是：以两种不同的PLGA代替一种PLGA以减少缓释药物血浆水平的波动。对比文件2公开了一种以可控方式持续释放活性成分的可注射的凝胶贮库制剂，其包含聚（丙交酯-乙交酯）共聚物，以及分散在凝胶中的活性成分。被传递的该活性成分可以为奥曲肽或其可药用盐。通过适当选择共聚物，可控制活性成分释放的持续时间和释放速率（例如释放速率模式和突释指数），具体是采用掺合的共聚物比采用单一共聚物时降低了突释指数并且调整了传递时间，例如采用掺合的PLGA RG752H和PLGA RG752，降低具有约3个月到约4个月传递时间的凝胶贮库组合物的突释指数，采用掺合的LMW PLGA（L/G：50/50）和PLGA RG503H和PLGA RG752，将产生具有较低突释指数（与仅有PLGA RG752的凝胶组合物比较）和给药后约3个月到约4个月的传递时间的凝胶贮库组合物。可见，对比文件2已经明确给出了采用掺合的两种或三种不同的PLGA比单独使用一种PLGA时，能够降低贮库制剂的突释指数和调整释放时间的启示，其实质也就是使贮库药物的释放速率平坦，释放相对平稳，波动小，释放时间延长。在对比文件1的基础上结合对比文件2的内容获得权利要求1所要求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备创造性。从属权利要求2-5、11-13的附加技术特征是本领域技术人员的常规技术手段或常规选择，从属权利要求6-8、10的附加技术特征被对比文件1公开，从属权利要求9的附加技术特征被对比文件2公开，因此也不具备创造性。由于肽类活性物质不耐高温，那么γ照射灭菌为此类制剂常用的灭菌方式，在权利要求1-13不具有创造性的情况下并结合上述理由，权利要求14也不具备创造性。对比文件1公开了微粒缓释药物的制备方法：将PLGA溶解于二氯甲烷中（相当于将聚合物溶解在适宜的有机溶剂中），再将溶于甲醇中的奥曲肽乙酸盐溶于上述聚合物溶液中（相当于将药物在溶解于上述的聚合物溶液中），再加入硅油（上述为有机相），然后加入磷酸缓冲液等（为水相），搅拌并形成乳液，微粒通过抽滤并干燥。权利要求15与对比文件1的区别为：微粒形成的最后步骤不同。然而，权利要求15中的步骤（iv）“通过溶剂蒸发或溶剂提取使微粒硬化，洗涤微粒，干燥微粒”，与对比文件1中公开的真空抽滤干燥均为本领域制备微粒的常规技术手段。在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域的常规技术手段获得权利要求15所要求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求15不具备创造性。将PLGA药物微粒溶解在溶媒中保存或者与溶媒分开保存均为此种制剂的常规保存方式，属于本领域的常规技术手段，在权利要求1-14不具有创造性的情况下并结合上述理由，权利要求16也不具备创造性。针对复审请求人陈述的意见，合议组认为：1）首先，本申请在说明书中仅仅是提到了本发明的药物组合物使用2种或更多种不同 PLGA的适宜组合可以显著减少血浆水平的波动（参见本申请说明书第[0014]段），然后在表4列出了11个实施例批次的含有奥曲肽的微粒经肌内注射到兔中，在规定的时间期限后血浆样品中奥曲肽的浓度数值。但是本申请的说明书中并没有任何关于本发明的药物组合物能够解决“避免血浆水平在第二迟滞期剧烈下降”的技术问题以及获得的技术效果的记载。根据本申请的记载，本发明解决的技术问题就是使用两种不同的PLGA以减少缓释微粒药物血浆水平的波动。而对比文件2已经给出了采用混合的两种或三种不同的PLGA能够使贮库药物的释放速率平坦，释放相对平稳，波动小的技术启示。2）其次，附件5中的单组分PLGA制剂1-1、1-2、1-4和1-9的释放数据在原始说明书中并没有记载，在表2和表4中也没有记载这些数据。比对单组分PLGA制剂1-1、1-2、1-4和1-9 的释放数据与混合PLGA制剂的释放数据，可以发现与复审请求人陈述意见相悖的数据，例如：a）本申请的1-33*、1-82、1-10、1-33、1-44制剂均出现突释现象，上述微粒制剂在0.021天的血浆浓度分别为22.735、31.669、9.653、21.072、5.675，并没有比单组分PLGA更好。b）本申请的1-26制剂在0.021、0.042、0.083、0.167、0.250天的血浆浓度分别为3.799、13.875、17.515、14.105、11.060，也出现较严重的突释情况。从上述数据可以看出并非本申请所有的混合PLGA制剂都能够有效地抑制突释现象。c）从混合制剂1-67的释放情况来看，其第一和第二迟滞期也并没有比单组分制剂1-1、1-2、1-4和1-9更好。d）从混合制剂1-33的释放情况来看，其第二迟滞期的释放更多，可见复审请求人认定的避免第二迟滞期剧烈下降的观点无法得到数据的支持。复审请求人只是把部分数据摘选放在三个图表中进行对比，但即便如此，也不能仅从图中的曲线就认定释放效果存在显著差异，其释放曲线存在较大重合，差异也不是很显著，本申请也没有提供数据统计分析，不能够据此认为本申请取得了预料不到的技术效果。
复审请求人于2019年05月22日提交了意见陈述书，并提交了权利要求书的全文替换页（共2页，16项），其中所作修改为：在权利要求1中限定“其中所述两种不同的PLGA具有不同的丙交酯：乙交酯单体比例”。复审请求人认为：1）本领域技术人员能够理解“避免血浆水平在第二迟滞期剧烈下降”即为说明书第[0014]段所述“减少血浆水平的波动”的药物释放曲线的一个方面，因此本发明的技术效果已由本申请的说明书内容所披露。2）在本申请说明书公开的不同配方进行比较时已经证明了技术效果“减少的波动”，如比较不同组分比率10/90=>20/80=>30/70=>50/50的配方，并且当组分比率接近50/50时，有明显趋向于更平坦的释放曲线。1-33*、1-82、1-10、1-33、1-44制剂均为单组分等于或高于70的制剂，如果这些示例性制剂都不具备良好的释放曲线，则本领域技术人员从整个申请内容可以得知，通过将制剂的不同组分的比例更多地平衡接近至50/50的组分比，可使制剂的释放曲线更加平坦。制剂1-67是可以优化的，制剂1-67的组分比为70/30，当其组分比更加平衡趋于如制备1-68（50/50）那样，其释放曲线将得到很大改善。当与制剂1-2、1-44进行比较时，制剂1-33有明显的变化趋势，第二迟滞期变得更短且浓度最小值较制剂1-2、1-44也提高了，这一明显趋势是技术效果的明确证据。3）对比文件2教导了分子量的增加，更高的聚合物/溶剂比或更低的载药量都可以使释放速率曲线变得更平坦。但是本发明涉及组合物包含两种不同比率的丙交酯：乙交酯共聚单体，对比文件2并没有关于共聚单体比率可以对释放曲线更平坦产生影响的教导，也没有关于“稳定释放”或“小波动”的启示。答复复审通知书时提交的权利要求1如下：
“1. 微粒形式的缓释药物组合物，包含作为活性成分的奥曲肽或其可药用盐以及两种不同的聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)，其中PLGA具有的丙交酯:乙交酯单体的比例为100:0至40:60且PLGA在氯仿中的固有粘度在0.8dl/g以下，并且其中所述微粒具有的直径为10至130微米；其中所述两种不同的PLGA具有不同的丙交酯：乙交酯单体比例。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在2019年05月22日答复复审通知书时提交了权利要求书的全文替换页，共2页16项。经审查，所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定，因此本复审请求审查决定所针对的文本为：分案申请递交日2013年04月27日提交的说明书摘要、说明书第1-15页（即第1-100段）；和2019年05月22日提交的权利要求第1-16项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和发明实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，则发明是显而易见的，不具备创造性。
在本案中，权利要求1要求保护微粒形式的缓释药物组合物，包含作为活性成分的奥曲肽或其可药用盐以及两种不同的聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)，其中PLGA具有的丙交酯:乙交酯单体的比例为100:0至40:60且PLGA在氯仿中的固有粘度在0.8dl/g以下，并且其中所述微粒具有的直径为10至130微米；其中所述两种不同的PLGA具有不同的丙交酯：乙交酯单体比例。对比文件1公开了微粒形式的水溶性肽类药物的缓释制剂，是在生物可降解和生物可相容的聚合物载体（优选聚丙交酯-共-乙交酯聚合物）中，包含多肽（优选奥曲肽或其盐）的缓释制剂，并具体公开了奥曲肽的乙酸盐或扑酸盐可与聚丙交酯-共-乙交酯聚合物（即PLGA）制备成缓释微粒。其中PLGA的丙交酯：乙交酯单体的比例为75：25-25：75，例如60：40-40：60，优选55：45-45：55，例如55：45-50：50，并公开了特定的PLGA在氯仿中的固有粘度为0.475dl/g，还公开了微粒的直径为约1-250微米，优选10-130微米（参见对比文件1的摘要，第1栏第11-17行，第3栏第26-31行，第4栏第31-36行，第6栏第33-41行，第7栏第19-21和41-44行，第11栏第29-31行，实施例1-9，第16栏第5-7行）。权利要求1要求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别特征为：权利要求1的缓释微粒中包含的PLGA是两种不同的，且具有不同的丙交酯：乙交酯单体比例。基于上述区别特征可以确定，权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是：以两种不同的PLGA代替一种PLGA以减少缓释药物血浆水平的波动。对比文件2公开了一种以可控方式持续释放活性成分的可注射的凝胶贮库制剂，其包含聚（丙交酯-乙交酯）共聚物，以及分散在凝胶中的活性成分。被传递的该活性成分可以为奥曲肽或其可药用盐。通过适当选择共聚物，可控制活性成分释放的持续时间和释放速率（例如释放速率模式和突释指数），具体是采用掺合的共聚物比采用单一共聚物时降低了突释指数并且调整了传递时间，例如采用掺合的PLGA RG752H和PLGA RG752，降低具有约3个月到约4个月传递时间的凝胶贮库组合物的突释指数，采用掺合的LMW PLGA（L/G：50/50）和PLGA RG503H（L/G：50/50）和PLGA RG752（L/G：75/25），将产生具有较低突释指数（与仅有PLGA RG752的凝胶组合物比较）和给药后约3个月到约4个月的传递时间的凝胶贮库组合物。具有不同分子量、末端基团和共聚单体比率的聚合物掺合物的贮库凝胶组合物导致具有较低突释指数和受调节的传递周期的贮库制剂（参见对比文件2的说明书第[0012]、[0093]、[0095]、[0098]段，第48页第30行，第49页第25-26行，表A）。可见，对比文件2已经明确给出了采用掺合的两种或三种不同的PLGA比单独使用一种PLGA时，能够降低贮库制剂的突释指数和调整释放时间的启示，其实质也就是使贮库药物的释放速率平坦，释放相对平稳，波动小，释放时间延长；而对比文件2也给出了具有不同共聚单体比率的聚合物掺合物导致具有较低突释指数和受调节的传递周期的贮库制剂的启示。这种启示会使本领域技术人员在面对减少缓释药物释放的波动性的技术问题时，有动机对对比文件1的技术方案进行改进，将对比文件2的技术内容结合到对比文件1中从而得出以两种不同单体比例的PLGA代替一种PLGA制备的缓释药物的技术方案。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2的内容获得权利要求1所要求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1所要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2和3进一步限定了PLGA作为聚合物掺合物存在，微粒具有单一组合物；从属权利要求4和5进一步限定了PLGA存在于贮库制剂混合物中，微粒具有两种组合物。然而，对比文件2已经公开了掺合的PLGA聚合物，并且给出了采用两种或三种不同的PLGA的技术启示，在此基础上，是先将不同的PLGA掺合成聚合物掺合物再与活性成分一起制备成单一组合物，还是先将不同的PLGA与活性成分制备成两种组合物再进行混合均是本领域技术人员容易作出的常规选择。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求2-5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求6、7、8、10分别进一步限定了PLGA的丙交酯：乙交酯单体的比例、奥曲肽的扑酸盐、微粒直径。然而，对比文件1公开了奥曲肽的扑酸盐，PLGA的丙交酯：乙交酯单体的比例为75：25-25：75，例如60：40-40：60，优选55：45-45：55，例如55：45-50：50，微粒的直径为约1-250微米，优选10-130微米，例如10-90微米（参见对比文件1的第4栏第31-36行，第6栏第33-41行，第7栏第19-21行，第11栏第29-31行，第16栏第5-7行）。可见，上述附加技术特征已经被对比文件1公开。在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求6-8和10也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求9进一步限定了活性成分的释放为3个月或3个月以上。然而，对比文件2公开了贮库组合物给药后释放约2周到约12个月的时间，采用掺合的PLGA RG752H和PLGA RG752，降低具有约3个月到约4个月传递时间的凝胶贮库组合物的突释指数，采用掺合的LMW PLGA（L/G：50/50）和PLGA RG503H和PLGA RG752，将产生较低突释指数（与仅有PLGA RG752的凝胶组合物比较）和给药后约3个月到约4个月的传递时间的凝胶贮库组合物（参见对比文件2的说明书第[0011] 、[0095]、[0098]段）。可见，上述附加技术特征已经被对比文件2公开。在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求9也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求11-13进一步限定将微粒与抗凝结剂混合、用抗凝结剂覆盖或包被，抗凝结剂以占微粒重量的2%以下的量存在，抗凝结剂是甘露醇。为了防止微粒的聚集和粘连，在微粒中加入抗凝结剂为本领域的常规手段，本领域技术人员可以通过简单实验确定适宜的抗凝结剂种类和含量。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求11-13也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求14要求保护通过γ照射灭菌的根据权利要求1至13任一项的药物组合物。由于肽类活性物质不耐高温，那么γ照射灭菌为此类制剂常用的灭菌方式。因此，在权利要求1-13不具有创造性的情况下并结合上述理由，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域的常规技术手段获得权利要求14所要求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的。权利要求14所要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求15要求保护制备根据权利要求1至3任一项或权利要求6至14任一项的微粒的方法。对比文件1公开了微粒缓释药物的制备方法，具体如下：将PLGA溶解于二氯甲烷中（相当于将聚合物溶解在适宜的有机溶剂中），再将溶于甲醇中的奥曲肽乙酸盐溶于上述聚合物溶液中（相当于将药物溶解于上述的聚合物溶液中），再加入硅油（上述为有机相），然后加入磷酸缓冲液等（为水相），搅拌并形成乳液，微粒通过抽滤并干燥（参见对比文件1的实施例1）。权利要求15要求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别特征为：微粒形成的最后步骤不同。然而，权利要求15中的步骤（iv）“通过溶剂蒸发或溶剂提取使微粒硬化，洗涤微粒，干燥微粒”，与对比文件1中公开的真空抽滤干燥均为本领域制备微粒的常规技术手段。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域的常规技术手段获得权利要求15所要求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的。权利要求15所要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求16要求保护施用性药盒，包含在小瓶中的根据权利要求1至14任一项的药物组合物以及在安瓿、小瓶或预装注射器中的水基溶媒，或者该药盒作为在双室注射器中被隔开的微粒和溶媒。但是将PLGA药物微粒溶解在溶媒中保存或者与溶媒分开保存均为此种制剂的常规保存方式，属于本领域的常规技术手段。因此，在权利要求1-14不具有创造性的情况下并结合上述理由，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域的常规技术手段获得权利要求16所要求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的。权利要求16所要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
针对复审请求人陈述的意见，合议组认为：1）本申请在说明书中仅仅是提到了本发明的药物组合物使用2种或更多种不同 PLGA的适宜组合可以显著减少血浆水平的波动（参见本申请说明书第[0014]段），然后在表4列出了11个实施例批次的含有奥曲肽的微粒经肌内注射到兔中，在每个规定的时间期限后血浆样品中奥曲肽的浓度数值。但是本申请的说明书中并没有提出任何关于本发明的药物组合物能够解决“避免血浆水平在第二迟滞期剧烈下降”的技术问题，也未记载获得的相应的技术效果。复审请求人声称本领域技术人员能够理解“避免血浆水平在第二迟滞期剧烈下降”即为说明书第[0014]段所述“减少血浆水平的波动”的药物释放曲线的一个方面，然而所谓“第二迟滞期”既非本领域常规的术语，本申请说明书中也没有任何相关记载，复审请求人也未为其主张提供任何具有说服力的证据。2）复审请求人认为当组分比率接近50/50时，有明显趋向于更平坦的释放曲线，通过将制剂的不同组分的比例更多地优化平衡接近至50/50的组分比，可使制剂的释放曲线更加平坦。首先复审请求人的这一说法在本申请的说明书中并不存在依据，而且这种所谓的“曲线更平坦”、“曲线得到改善”的结论也并非对数据进行过科学的统计学分析后而得出的，只是复审请求人在意见陈述中提出的一种断言性的主张。其次，即便是当制剂的不同组分比率接近50/50时具有更好的效果，也并未体现在本申请的权利要求中。本申请的权利要求中所限定的PLGA具有的丙交酯:乙交酯单体的比例为100:0至40:60、90:10至40:60、或85:15至65:35。3）根据本申请的记载，本发明解决的技术问题就是使用两种不同的PLGA以减少缓释微粒药物血浆水平的波动。而如前所述，对比文件2已经给出了采用混合的两种或三种不同的PLGA能够使贮库药物的释放速率平坦，释放相对平稳，波动小的技术启示。而对于组合物包含两种不同比率的丙交酯：乙交酯共聚单体，对比文件2在说明书第[0098]段记载了“具有不同分子量、末端基团和共聚单体比率的聚合物掺合物的贮库凝胶组合物导致具有较低突释指数和受调节的传递周期的贮库制剂”，因此实际上是给出了关于共聚单体比率对释放速率平坦产生影响的教导。本领域技术人员将对比文件2提供的技术启示与对比文件1相结合，能够显而易见得到权利要求1的技术方案。综上认为，复审请求人的意见陈述不具有说服力。
基于上述事实和理由，本案合议组作出如下复审请求审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年02月02日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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