发明创造名称：RET抑制剂
外观设计名称：
决定号：199109
决定日：2019-09-12
委内编号：1F252650
优先权日：2012-09-25
申请（专利）号：201380049730.4
申请日：2013-09-24
复审请求人：中外制药株式会社
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：黄轶洁
合议组组长：肖瑛
参审员：樊婵娟
国际分类号：A61K31/5377,A61P35/00,A61P35/02,A61P35/04,A61P43/00,C07D401/04,C12N15/09,C12Q1/68
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380049730.4，名称为“RET抑制剂”的发明专利申请。申请人为中外制药株式会社。本申请的申请日为2013年09月24日，优先权日为2012年09月25日，公开日为2015年05月20日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年03月06日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-12不具有专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：2015年03月24日进入中国国家阶段时提交的原始国际申请的中文译文说明书第1-293段（即第1-44页）、说明书附图图1、说明书摘要、摘要附图，以及2017年11月01日提交的权利要求第1-12项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 式（I）所示的化合物、或其盐在制备具有RET基因与其它基因的融合基因和/或RET蛋白与其它蛋白的融合蛋白的肿瘤、以及所述肿瘤的转移的治疗和/或预防剂中的用途，
式中，R1为C1-6的烷基。
2. 权利要求1所述的用途，其中，所述肿瘤选自急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脑肿瘤、甲状腺癌、骨髓增生异常综合征、头颈部癌、食道癌、胃癌、大肠癌、结肠直肠癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、胆囊癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、肾癌、肾盂输尿管癌、膀胱癌、子宫癌、睾丸癌、前列腺癌、以及由该肿瘤转移而成的肿瘤。
3. 权利要求2所述的用途，其中，所述脑肿瘤为神经母细胞瘤、神经胶质瘤。
4. 权利要求1所述的用途，其中，所述肿瘤为甲状腺癌或肺癌。
5. 权利要求1所述的用途，其中，所述肿瘤为甲状腺髓样癌或非小细胞肺癌。
6. 式（I）所示的化合物、或其盐在制备具有RET基因与其它基因的融合基因和/或RET蛋白与其它蛋白的融合蛋白的患者使用的肿瘤以及所述肿瘤的转移的治疗和/或预防剂中的用途
式中，R1为C1-6的烷基。
7. 权利要求6所述的用途，其中，所述肿瘤为甲状腺癌或肺癌。
8. 权利要求1～7中任一项所述的用途，其中，R1为乙基。
9. 权利要求1～7中任一项所述的用途，其中，所述化合物为盐酸盐。
10. 权利要求6所述的用途，其中，所述肿瘤为非小细胞肺癌。
11. 权利要求1～7、10中任一项所述的用途，其中，所述其它基因和其它蛋白为CCDC6、NCOA4或TRIM33的基因和蛋白。
12. 权利要求1～7、10中任一项所述的用途，其中，所述其它基因和其它蛋白为CCDC6的基因和蛋白。”
驳回决定指出：对比文件2（“CH5424802, a Selective ALK inhibitor Capable of Blocking the Resistant Gatekeeper Mutant”, Hiroshi Sakamoto et al., Cancer Cell, 19, 679-690, S1-S11.，公开日为2011年05月17日）公开了化合物CH5424802能抑制ALK L1196M，临床上具有治疗ALK-介导的突变肿瘤的潜在价值，并且公开了该化合物对ALK突变的非小细胞肺癌的抑制活性，以及具有RET激酶抑制作用。权利要求1的技术方案与对比文件2相比区别在于，限定了肿瘤或肿瘤转移为具有RET基因与其他基因的融合基因和/或RET蛋白与其它蛋白的融合蛋白的肿瘤和肿瘤的转移。对比文件3（“A transforming KIF5B and RET gene fusion in lung adenocarcinoma revealed from whole-genome and transcriptome sequencing”, Young Seok Ju et al., Genome Research, 22:436-445，公开日为2011年12月22日）公开了一种由lOpll.22-qll.21的臂间倒位导致的在KIF5B和RET原癌基因之间的一种新的融合基因。该基因过表达RET受体酪氨酸激酶，引起细胞转化。20个原发性肺癌中有2例KIF5B-RET融合，其可导致一种非细胞肺癌的亚型。由于KIF5B和RET的融合基因仍表达RET基因突变，因此，在对比文件2给出所述化合物可治疗非小细胞肺癌且具有RET激酶抑制活性的基础上，结合对比文件3的内容能够显而易见地得到权利要求1的技术方案。因此，权利要求1不具备创造性。同理，权利要求6相对于对比文件2和3也不具有创造性。权利要求2-5、7-12的附加技术特征或是常规的，或被对比文件2公开，因此权利要求2-5、7-12也不具有创造性。
申请人中外制药株式会社（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年05月24日向国家知识产权局提出了复审请求，没有修改申请文件。复审请求人认为：（1）根据对比文件2的体外结合活性数据不能预测是否抑制RET激酶活性。对比文件2的表S2公开的数据是通过Ambit激酶筛选平台（相关信息可参考相关网站链接）来评价本物质与目标激酶的结合效果，并非是测定抑制各激酶活性效果的评价体系。（2）结合抑制活性与酶抑制活性并无相关性。参考文件A的表1化合物CH5183284/Debio 1347显示出对FGFG1和KIT酶抑制活性，其对KIT的酶抑制活性非常弱，参考文件A补充文件的表S2显示，对FGFR1和KIT的结合抑制活性在100nM下分别为90%和92%，在1000nM下均为100%。由此可知，结合抑制活性的值与酶抑制活性无关联。（3）参考文件A的图1B中，相对于具有KIT突变的白血病细胞株，CH5183284并未显示抑制效果，所以，对细胞增殖的抑制效果与结合抑制活性无关，而是与酶抑制活性相关。因此，根据对比文件2的对RET结合抑制活性不能预期对表达RET与上述其他基因或融合蛋白肿瘤以及肿瘤转移的抑制作用，进而也无法作为由体外数据预测体内活性的例子。例如，参考文件B公开，RET酶抑制剂活性为5-37μM的伊马替尼在体内并无效果，因此，即便是具有RET酶抑制活性的物质，也存在体内不显示抗肿瘤效果的例子。由于根据对比文件2不能预测本申请化合物是否有酶抑制活性，因此也不能预料到对表达RET的细胞核RET融合基因的异种小鼠的抗肿瘤效果。本申请化合物对RET突变肺癌患者显示有效性，参见参考文件C-E。综上，本申请的权利要求均具有创造性。
复审请求人提交的附件如下：
参考文件A：“The Fibroblast Growth Factor Receptor Genetic Status as a Potential Predictor of the Sensitivity to CH5183284/Debio 1347, a Novel Selective FGFR Inhibitor”. Yoshito Nakanishi等. Mol Cancer Ther, 2014年11月，13(11):2547-2558，英文复印件，共13页。补充图S1-S7，补充表S1-S3，英文复印件，共24页；
参考文件B： “Development of RET Kinase Inhibitors for Targeted Cancer Therapy”. L. Mologni. Current Medicinal Chemistry,2011,18:162-175,英文复印件，共14页；
参考文件C：“Intracranial and Systemic Response to Alectinib in a Patient with RET-KIF5B Oncogenic Fusion”. Journal of Thoracici Oncology, 2017年07月，12(7):e98-e99，英文复印件，共2页；
参考文件D： “Clinical Activity of Alectinib in Advanced RET-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer”. Jessica J.Lin等. Journal of Thoracic Oncology. 11(11):2027-2032,网络公开日为2016年08月18日，英文复印件，共6页。
参考文件E：“4190-Safety of alectinib in non-small cell lung cancer patients with RET fusion gene (ALL-RET):results from the dose-finding portion of a phase 1/2 stu…”. ESMO Asia 2017 Congress, 2017年11月19日，英文复印件，共3页。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年06月04日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，Ambit平台的目的是筛选激酶抑制药物，本领域技术人员有动机对结合抑制活性高的激酶作进一步研究验证。参考文件A并不构成相反证据，因为所测试化合物与本案不同，而且结合表S2和表1还说明该平台的激酶结合抑制活性与化合物的激酶抑制活性有很大程度的正相关性。体外效果是指导体内研究的基础，本领域技术人员有动机对体外有抗癌作用的物质研究体内效果，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年02月12日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1的技术方案与对比文件2相比区别在于，权利要求1限定了所述肿瘤或肿瘤转移为具有RET基因与其它基因的融合基因和/或RET蛋白与其它蛋白的融合蛋白的肿瘤、和肿瘤的转移。对比文件3给出了在癌症患者如非小细胞肺癌中存在RET融合基因，例如KIF5B-RET的启示。对比文件2给出了CH5424802化合物对RET及其突变的激酶具有抑制作用的启示。由于KIF5B和RET的融合基因仍然表达RET基因突变，因此，在对比文件2公开了CH5424802可治疗非小细胞肺癌，并启示其对RET及其突变激酶具有抑制活性的基础上，结合对比文件3公开的内容，能够显而易见地得到权利要求1的技术方案，同样也能得到权利要求6的技术方案，因此权利要求1、6均不具有专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2-5、7-12的附加技术特征或是常规的，或被对比文件2公开，因此这些权利要求也不具有专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年05月27日提交了意见陈述书和修改后的权利要求书全文替换页（共2页12项），权利要求书所做修改为，在权利要求1中增加了“所述式（I）所示的化合物、或其盐的1天给药量为20mg/kg-60mg/kg”。复审请求人认为：对比文件2表S2中显示CH5424802对RET的结合活性较ALK更弱，而通过动物实验发现，在相同剂量下，其对EML4-ALK融合基因的小鼠和CCDC6-RET融合基因的异种移植小鼠具有相似的抗肿瘤效果，这是预料不到的，因此，本申请具有创造性。
复审请求人新提交的权利要求书的权利要求1如下：
“1. 式（I）所示的化合物、或其盐在制备具有RET基因与其它基因的融合基因和/或RET蛋白与其它蛋白的融合蛋白的肿瘤、以及所述肿瘤的转移的治疗和/或预防剂中的用途，所述式（I）所示的化合物、或其盐的1天给药量为20mg/kg～60mg/kg，
式中，R1为C1-6的烷基。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年05月27日提交了权利要求书的替换页，所做修改为，在权利要求1中增加了“所述式（I）所示的化合物、或其盐的1天给药量为20mg/kg-60mg/kg”。经审查，所述修改符合专利法实施细则第61条第1款的要求，因此，本复审决定书所针对的文本为：2015年03月24日进入中国国家阶段时提交的原始国际申请的中文译文说明书第1-293段（即第1-44页）、说明书附图图1、说明书摘要、摘要附图，以及2019年05月27日提交的权利要求第1-12项。
专利法第22条第3款
权利要求1请求保护式（I）所示的化合物、或其盐在制备具有RET基因与其它基因的融合基因和/或RET蛋白与其它蛋白的融合蛋白的肿瘤、以及所述肿瘤的转移的治疗和/或预防剂中的用途，所述式（I）所示的化合物、或其盐的1天给药量为20mg/kg～60mg/kg。对比文件2公开了化合物CH5424802(即化合物9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈)能够抑制ALK L1196M，临床上具有治疗ALK-驱动的肿瘤的潜在价值（参见摘要），并且公开了该化合物对ALK阳性的非小细胞肺癌的抑制活性（参见第681页图1）。对比文件2还公开了该化合物同时还具有RET激酶抑制作用，10nM下，其对RET、RET（M918T）、RET（V804L）、RET（V804M）激酶的抑制率<50%，1000nm下，其对上述激酶的抑制率为100%（参见对比文件2补充信息，第4页表s2）。由此可知，权利要求1的技术方案与对比文件2相比区别在于，权利要求1限定了所述肿瘤或肿瘤转移为具有ret基因与其它基因的融合基因和>
权利要求6请求保护式（I）所示的化合物、或其盐在制备具有RET基因与其它基因的融合基因和/或RET蛋白与其它蛋白的融合蛋白的患者使用的肿瘤以及所述肿瘤的转移的治疗和/或预防剂中的用途。除不涉及给药剂量的评述外，基于与评述权利要求1相似的理由可知，权利要求6相对于对比文件2和3也不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的有关规定。
权利要求2-5、7、10进一步限定了具体的肿瘤种类。所述肿瘤均是常规的，而且部分还被对比文件2和3公开（如非小细胞肺癌），因此，在其引用的权利要求不具有创造性的情况下，权利要求2-5、7、10相对于对比文件2和3也不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的有关规定。
权利要求8、9进一步限定了化合物的取代基和盐，对比文件2公开的化合物CH5424802相当于本申请式（I）化合物R1位置为乙基的情形，所述盐也是常规的药用盐。在其引用的权利要求不具有创造性的情况下，权利要求8、9相对于对比文件2和3也不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的有关规定。
权利要求11、12进一步限定了融合基因或蛋白的种类。所述融合基因和蛋白均是现有技术已知的出现在肿瘤细胞中的与RET发生融合的基因或蛋白。在其引用的权利要求不具有创造性的情况下，权利要求11、12相对于对比文件2和3也不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的有关规定。
对复审请求人相关意见的评述
针对复审请求人的陈述意见，合议组认为：根据对权利要求1的评述可知，对比文件2给出了化合物CH5424802对RET及其突变的激酶具有抑制作用的启示，尽管其与对ALK的活性有所差异，但本领域技术人员在看到表S2的情况下，仍有动机选择除ALK的其他激酶来尝试化合物CH5424802的效果，因此，获知该化合物对RET小鼠模型有抗肿瘤效果也在可预期范围内。至于对ALK和RET小鼠模型的效果，这仅是对实验结果的一种比较，这种比较并不能否认本领域技术人员可以想到化合物CH5424802对具有RET基因及其融合蛋白的肿瘤有治疗效果。在体内模型上存在一些差异是正常的，而且这种差异并没有达到否定体外模型给予以上教导的程度，因此，这种结果上的差异并非是预料不到的。另外，给药剂量属于医生的用药行为，不会导致制药用途权利要求的不同。所以，复审请求人的意见陈述不具有说服力，本申请权利要求1-12的技术方案仍然不具有创造性。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年03月06 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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