发明创造名称：用于调节MIR-21活性的微小RNA化合物及方法
外观设计名称：
决定号：191569
决定日：2019-09-11
委内编号：1F249914
优先权日：
申请（专利）号：201380020336.8
申请日：2013-04-24
复审请求人：赛诺菲
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张弛
合议组组长：马岚
参审员：张起
国际分类号：C12N15/113，A61K31/712，A61P35/00，A61P13/12，A61P43/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第4款
决定要点：如果修改后的权利要求请求保护的技术方案是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的技术方案，则应当认为修改后的权利要求得到了说明书的支持。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380020336.8，名称为“用于调节MIR-21活性的微小RNA化合物及方法”的发明专利申请。申请人为赛诺菲（系于2019年08月01日由莱古路斯治疗法股份有限公司变更而来）。本申请的申请日为2013年04月24日，最早优先权日为2012年04月25日，公开日为2014年12月31日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年01月08日以权利要求1、3-6、10、12-38得不到说明书的支持为由，驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：2014年10月16日提交的说明书第1-89页（即第1-627段）、说明书附图第1-8页（即图1-图7）、说明书摘要、说明书核苷酸和氨基酸序列表第1-8页；以及2017年07月24日提交的权利要求第1-38项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种化合物，包含由18或19个连接的核苷组成的经修饰寡核苷酸，其中该经修饰寡核苷酸的核苷碱基序列与miR-21(SEQ ID NO:1)100％互补且其中该经修饰寡核苷酸按5’至3’方向由以下核苷型态VII的18或19个连续核苷组成：
NM-(NB-NM-NM)2-NM-(NB-NQ-NQ-NQ)2-NB-NB-NZ
其中各NM选自2’-O-甲基核苷及2’-O-甲氧基乙基核苷；
各NB为S-cEt核苷；
各NQ选自β-D-脱氧核糖核苷、2’-O-甲基核苷及2’-O-甲氧基乙基核苷；且
NZ选自2’-O-甲基核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷及S-cEt核苷。
3. 一种化合物，包含由18或19个连接的核苷组成的经修饰寡核苷酸，其中该经修饰寡核苷酸的核苷碱基序列与miR-21(SEQ ID NO:1)100％互补且其中该经修饰寡核苷酸按5’至3’方向由以下核苷型态IV的18或19个连续核苷组成：
NM-NB-NQ-NQ-NB-(NQ-NQ-NQ-NB)3-NY-NZ
其中NM选自2’-O-甲基核苷及2’-O-甲氧基乙基核苷；
各NB为S-cEt核苷；
各NQ选自β-D-脱氧核糖核苷、2’-O-甲基核苷及2’-O-甲氧基乙基核苷；
NY为S-cEt核苷；且
NZ选自2’-O-甲基核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷及S-cEt核苷。
3. 权利要求1或2所述的化合物，其中各非双环核苷独立地选自β-D-脱氧核糖核苷及2’-O-甲氧基乙基核苷。
4. 权利要求1或2所述的化合物，其中各非双环核苷为β-D-脱氧核糖核苷。
5. 权利要求1或2所述的化合物，其中各非双环核苷为2’-O-甲氧基乙基核苷。
6. 如权利要求1所述的化合物，其中：
a.各NM为2’-O-甲氧基乙基核苷；
各NB为S-cEt核苷；
各NQ独立地选自2’-O-甲基核苷和β-D-脱氧核糖核苷；且
NZ选自S-cEt核苷和2’-O-甲氧基乙基核苷；
b.各NM为2’-O-甲氧基乙基核苷；
各NB为S-cEt核苷；
各NQ为β-D-脱氧核糖核苷；且
NZ为S-cEt核苷；
c.各NM为2’-O-甲氧基乙基核苷；
各NB为S-cEt核苷；
各NQ独立地选自2’-O-甲基核苷和β-D-脱氧核糖核苷；且
NZ为S-cEt核苷；或者
d.各NM为2’-O-甲氧基乙基核苷；
各NB为S-cEt核苷；
各NQ独立地选自2’-O-甲基核苷和β-D-脱氧核糖核苷；且
NZ为2’-O-甲氧基乙基核苷。
7. 如权利要求2所述的化合物，其中：
a.NM为2’-O-甲氧基乙基核苷；
各NB为S-cEt核苷；
各NQ为β-D-脱氧核糖核苷；
NY为S-cEt核苷；且
NZ为S-cEt核苷。
8. 如权利要求2所述的化合物，其中：
NM为2’-O-甲氧基乙基核苷；
各NB为S-cEt核苷；
各NQ独立地选自β-D-脱氧核糖核苷及2’-O-甲氧基乙基核苷；
NY选自S-cEt核苷及β-D-脱氧核糖核苷；且
NZ为S-cEt核苷。
9. 权利要求2所述的化合物，具有以下结构：
AECSAETECSAEGETECSTGAUSAAGCSUSAS；或
AECSAETECSAEGETECSTGAUSAAGCSTAS；
其中之后未接下标的核苷为β-D-脱氧核糖核苷；之后接有下标“E”的核苷为2’-MOE核苷；且之后接有下标“S”的核苷为S-cEt核苷。
10. 权利要求1所述的化合物，其中该经修饰寡核苷酸由核苷型态VII的19个连接的核苷组成。
11. 权利要求2所述的化合物，其中该经修饰寡核苷酸由核苷型态IV的19个连接的核苷组成。
12. 如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个核苷间键联为经修饰核苷间键联，或其中各核苷间键联均为经修饰核苷间键联，且其中该经修饰核苷间键联可任选地为硫代磷酸酯核苷间键联。
13. 如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶，或其中各胞嘧啶均为5-甲基胞嘧啶。
14. 如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中该经修饰寡核苷酸的核苷碱基序列选自SEQ ID NO:3、8、9和10，其中各T独立地选自T及U。
15. 如前述权利要求1-8、10和11中任一项所述的化合物，其中该经修饰寡核苷酸的核苷碱基序列选自SEQ ID NO:3和8，其中各T独立地选自T及U。
16. 一种化合物，包含由15至22个连接的核苷组成的经修饰寡核苷酸，其中该经修饰寡核苷酸包含具有选自下列结构的至少15个连续核苷：
17. 一种化合物，包含具有选自下列结构的经修饰寡核苷酸：
18. 一种药物组合物，其包含前述权利要求中任一项所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
19. 一种用于抑制细胞中miR-21的活性的体外方法，其包括使所述细胞接触权利要求1至15任一项的化合物。
20. 如权利要求19所述的方法，其中该细胞为纤维母细胞、过度增殖性细胞、角化细胞或乏氧细胞。
21. 一种用于减少细胞中的胶原蛋白表达的体外方法，其包括使所述细胞接触权利要求1至15任一项的化合物。
22. 如权利要求1至15任一项的化合物在制造用于治疗个体的与miR-21相关的疾病、预防或延迟与miR-21相关的疾病发作的药物中的用途，其中所述与miR-21相关的疾病是纤维化或癌症。
23. 如权利要求22所述的用途，其中该疾病为纤维化。
24. 如权利要求23所述的用途，其中该纤维化是选自肾纤维化、肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、皮肤纤维化、年龄相关性纤维化、脾纤维化、硬皮病及移植后纤维化。
25. 如权利要求24所述的用途，其中：
a.该肾纤维化存在于患有选自以下的疾病的个体中：肾小球硬化、肾小管间质性纤维化、IgA肾病、间质性纤维化/肾小管萎缩；慢性肾损伤、肾小球肾炎、埃布尔综合征、糖尿病、特发性局部区段性肾小球硬化、膜性肾病、塌陷性肾小球病、慢性复发性肾脏感染及末期肾病；
b.该肾纤维化由肾脏的急性或反复性创伤引起；
c.该肝纤维化存在于患有选自以下的疾病的个体中：慢性肝损伤、肝炎感染、非酒精性脂肪变性肝炎及肝硬化；
d.该肺纤维化为特发性肺纤维化；和/或
e.该个体患有慢性阻塞性肺病。
26. 如权利要求22至25中任一项所述的用途，包含选择一种或多种组织中miR-21表达升高的个体。
27. 如权利要求22至26中任一项所述的用途，其中该个体需要改善器官功能，其中该器官功能是选自心脏功能、肺功能、肝功能及肾功能。
28. 如权利要求22至27中任一项所述的用途，其中该化合物改善该个体的器官功能，其中该器官功能是选自心脏功能、肺功能、肝功能及肾功能。
29. 如权利要求22至28中任一项所述的用途，其中所述药物用于与至少一种选自以下的其他治疗剂一起给予：消炎剂、免疫抑制剂、抗糖尿病剂、地高辛、血管舒张药、血管紧张素II转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、钙通道阻断剂、异山梨醇二硝酸酯、肼屈嗪、硝酸酯、肼屈嗪、β-阻断剂、利钠肽、类肝素及结缔组织生长因子抑制剂。
30. 如权利要求22所述的用途，其中该疾病为癌症。
31. 如权利要求30所述的用途，其中该癌症为肝癌、乳癌、膀胱癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、脑癌、血液系统癌症、胰脏癌、头颈部癌、舌癌、胃癌、皮肤癌或甲状腺癌。
32. 如权利要求30或权利要求31所述的用途，其中所述药物用于与至少一种其他抗癌疗法一起给予该个体。
33. 如权利要求22至32中任一项所述的用途，其中该个体为人类。
34. 如权利要求22至33中任一项所述的用途，其中该化合物以医药组合物形式存在。
35. 如权利要求1至15中任一项所述的化合物，用于治疗纤维化。
36. 如权利要求1至15中任一项所述的化合物，用于治疗癌症。
37. 一种如权利要求1至15中任一项所述的化合物的用途，用于制备一种用于治疗纤维化的药物。
38. 一种如权利要求1至15中任一项所述的化合物的用途，用于制备一种用于治疗癌症的药物。”
驳回决定认为：权利要求1、3-6、10、12-38得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。（1）权利要求1请求保护一种化合物。其中使用“18或19个连接核苷”、“与miR-21（SEQ ID NO:1）至少100%互补”对所述经修饰的寡核苷酸的序列组成进行了限定。本申请说明书实施例6表J中给出的经修饰的寡核苷酸是由序列编号3或8组成的核苷酸序列，其与miR-21互补以使得miR-21的5’端位置1或位置2与经修饰的寡核苷酸的3’端核苷碱基配对。而仅与部分种子序列互补配对的经修饰的寡核苷酸是否仍然具有抑制miR-21的活性是不可预期的。对于由18或19个连续核苷组成的核苷型态VII，其与表J中经修饰的寡核苷酸的修饰方式不同，而不同的修饰在活性、稳定性、通透性等方面的改变均不相同。因此，权利要求1涵盖了申请人推测的技术内容，其效果难以预期，权利要求1得不到说明书的支持。同理，权利要求3-6、10、12-15也得不到说明书的支持。（2）权利要求16中述及“由15至22个连接的核苷组成”、“选自下列结构的至少15个连续核苷”，但并非所限定的序列均对miR-21有抑制活性，且未对下标的含义进行限定。因此，基于与针对权利要求1的评述相同的理由，权利要求16也得不到说明书的支持。同理，权利要求17-38也得不到说明书的支持。（3）说明书没有记载25923在体内仍保留miR-21的抑制活性，36328和36232不能证明核苷型态VII的修饰的寡核苷酸均具有miR-21的抑制活性；不同的修饰的寡核苷酸是否能够有效抑制miR-21是难以预期的，因而，在没有实验数据支持的情况下，难以预期权利要求1中所概括的经修饰的寡核苷酸均能达到抑制miR-21的技术效果。（4）其他说明部分指出：权利要求1中“包含”意味着寡核苷酸的两端可以有任意长度和/或种类的核苷酸残基，因而权利要求1、3、16-17得不到说明书的支持。存在2个权利要求3以及权利要求1和3中使用了括号导致权利要求1和3及其从属权利要求保护范围不清楚，不符合专利法第26条第4款的规定。即使修改克服不清楚缺陷，权利要求3-5、7-8、11仍然得不到说明书的支持。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年04月23日向国家知识产权局提出了复审请求和修改的权利要求书全文替换页（共9页38项），其中,将权利要求1和在先权利要求3括号内的内容限定入相应的权利要求，并删除了括号，同时将在先权利要求3的编号修改为权利要求2。复审请求时新修改的权利要求1和2如下：
“1. 一种化合物，包含由18或19个连接的核苷组成的经修饰寡核苷酸，其中该经修饰寡核苷酸的核苷碱基序列与SEQ ID NO:1中所示的miR-21100％互补且其中该经修饰寡核苷酸按5’至3’方向由以下核苷型态VII的18或19个连续核苷组成：
NM-(NB-NM-NM)2-NM-(NB-NQ-NQ-NQ)2-NB-NB-NZ
其中各NM选自2’-O-甲基核苷及2’-O-甲氧基乙基核苷；
各NB为S-cEt核苷；
各NQ选自β-D-脱氧核糖核苷、2’-O-甲基核苷及2’-O-甲氧基乙基核苷；且
NZ选自2’-O-甲基核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷及S-cEt核苷。
2. 一种化合物，包含由18或19个连接的核苷组成的经修饰寡核苷酸，其中该经修饰寡核苷酸的核苷碱基序列与SEQ ID NO:1中所示的miR-21100％互补且其中该经修饰寡核苷酸按5’至3’方向由以下核苷型态IV的18或19个连续核苷组成：
NM-NB-NQ-NQ-NB-(NQ-NQ-NQ-NB)3-NY-NZ
其中NM选自2’-O-甲基核苷及2’-O-甲氧基乙基核苷；
各NB为S-cEt核苷；
各NQ选自β-D-脱氧核糖核苷、2’-O-甲基核苷及2’-O-甲氧基乙基核苷；
NY为S-cEt核苷；且
NZ选自2’-O-甲基核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷及S-cEt核苷。”
复审请求人认为：本申请说明书显示不同长度的寡核苷酸可具有抑制活性，如15聚体（化合物36328、36232）和19聚体（化合物25923、25220、25221、36731、36846、36847），以及经修饰的寡核苷酸代谢时，一个或多个末端核苷在体内被去除，例如25923的至少14%在体内缺失一个核苷成为18聚体后仍可显著降低胶原蛋白1A1和胶原蛋白3A1的体内表达（参见表G和第78页第18行-第79页第9行）。NM、NB、NQ、NY和NZ已经限定为特定的经修饰的核苷。本申请教导了核苷型态IV和VII范围内多种化合物（参见表I），其中多种化合物被显示有效（例如，表J和K以及图7，例如36039、36731、36844、36845、36846）。因而，发现了与有效性相关的核苷修饰的某些特定型态。因此，权利要求1-38能够得到说明书的支持。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年04月27日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，权利要求概括的范围内涵盖了序列组成不确定的经修饰的寡核苷酸，修饰不同时，寡核苷酸的活性、稳定性、通透性等方面的改变均不相同，本领域技术人员难以预期请求保护的经修饰的寡核苷酸均能够具有miR-21的抑制活性，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年04月10日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-8、10-38得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。具体理由如下：（1）权利要求1请求保护一种化合物。根据说明书第23页第3段的记载可知，本发明要解决的技术问题是：提供miR-21活性的有效抑制剂。本申请说明书中仅记载了特定的寡核苷酸是miR-21活性的有效抑制剂。而请求保护的寡核苷酸与miR-21的种子序列互补的情况会影响其对miR-21的抑制效果，修饰基团的种类和位置会影响修饰的寡核苷酸与miR-21的结合从而影响其对miR-21的抑制效果，因而，除说明书中验证了效果的特定的寡核苷酸，本领域技术人员基于本申请的记载和现有技术难以预料到寡核苷酸的互补位置以及核苷修饰种类和位置与之不同的其他寡核苷酸也能够有效抑制miR-21活性。因此，权利要求1得不到说明书的支持。（2）权利要求16-17的保护范围中包括了说明书中验证了效果的特定的寡核苷酸以外的，与之具有不同结构和/或修饰的寡核苷酸，且未对E、S、Me、M的具体含义进行定义，权利要求16和17使用了“包含”对寡核苷酸进行限定，意味着在其两端可以包括任意种类的核苷酸残基，权利要求17还可以包含任意数量的核苷酸残基。基于与针对权利要求1的评述中相同或相似的理由，权利要求16-17也得不到说明书的支持。（3）同理，权利要求2-8、10-15、35-36也得不到说明书的支持。（4）首先，在其引用的权利要求请求保护的化合物得不到说明书支持的基础上，权利要求18-34、37-38请求保护的化合物的用途和使用方法也得不到说明书的支持；其次，仅具有体外活性而不具有体内活性的部分化合物不能用于制备药物的用途；再次，并非能够抑制miR-21的化合物均同时具有治疗miR-21相关的纤维化和miR-21相关的癌症的用途。因而，权利要求18、22-38请求保护的药物组合物、制药用途或产品的用途限定包括了不具备治疗效果或不具备请求保护的疾病治疗用途的技术方案。因此，权利要求18、22-38也得不到说明书的支持。综上，权利要求18-38得不到说明书的支持。（4）对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：权利要求1-2没有限定互补的位置，导致修饰的寡核苷酸可能仅与部分种子序列互补，说明书中也仅验证了部分特定的具有错配的寡核苷酸仍然具有抑制活性；表G和第78页第18行-第79页第9行记载的实验数据不能证明N-1形式的25923能够具有miR-21抑制活性；本领域技术人员依据说明书记载的内容和现有技术无法预先确定核苷型态IV和VII范围内任意化合物均具有抑制miR-21活性的效果。
复审请求人于2019年07月25提交了意见陈述书和修改的权利要求书全文替换页（共3页27项），其中，将权利要求1限定为说明书中给出了体外或体内数据的化合物，从属权利要求2-7分别对给出了体内数据的化合物以及给出了纤维化和癌症的体内/体外治疗数据的化合物进行进一步限定，适应性地修改了权利要求8-27的文字描述、引用关系、限定的功能和疾病等特征。
修改后的权利要求书如下：
“1. 一种经修饰寡核苷酸，其具有选自如下的结构：
其中之后未接下标的核苷为β-D-脱氧核糖核苷；之后接有下标“E”的核苷为2’-MOE核苷；之后接有下标“S”的核苷为S-cEt核苷，之后接有下标“M”的核苷为2’-O-甲基核苷；且之前接有下标“Me”的核苷在所述核苷的核碱基上具有5-甲基。
2. 权利要求1所述的经修饰寡核苷酸，其中所述经修饰寡核苷酸选自化合物编号25221、25220、36328、36284、36232、36731、36846、36847和36055。
3. 权利要求1所述的经修饰寡核苷酸，其中所述经修饰寡核苷酸选自化合物编号25221、25220、36328、36284、36232、36731和36055。
4. 权利要求1所述的经修饰寡核苷酸，其中所述经修饰寡核苷酸选自化合物编号25220、36731、36846和36847。
5. 权利要求1所述的经修饰寡核苷酸，具有以下结构：
AECSAETECSAEGETECSTGAUSAAGCSUSAS(SEQ ID NO:3)；或
AECSAETECSAEGETECSTGAUSAAGCSTAS(SEQ ID NO:3)；
其中之后未接下标的核苷为β-D-脱氧核糖核苷；之后接有下标“E”的核 苷为2’-MOE核苷；且之后接有下标“S”的核苷为S-cEt核苷。
6. 权利要求5所述的经修饰寡核苷酸，具有以下结构：
AECSAETECSAEGETECSTGAUSAAGCSTAS(SEQ ID NO:3)；
其中之后未接下标的核苷为β-D-脱氧核糖核苷；之后接有下标“E”的核苷为2’-MOE核苷；且之后接有下标“S”的核苷为S-cEt核苷。
7. 如前述权利要求中任一项所述的经修饰寡核苷酸，其中至少一个核苷间键联为经修饰核苷间键联，或其中各核苷间键联均为经修饰核苷间键联，且其中该经修饰核苷间键联可任选地为硫代磷酸酯核苷间键联。
8. 一种药物组合物，其包含权利要求2-4和6中任一项所述的经修饰寡核苷酸和医药学上可接受的载剂。
9. 一种用于抑制细胞中miR-21的活性的体外方法，其包括使所述细胞接触权利要求1至7任一项的经修饰寡核苷酸。
10. 如权利要求9所述的方法，其中该细胞为纤维母细胞、过度增殖性细胞、角化细胞或乏氧细胞。
11. 一种用于减少细胞中的胶原蛋白表达的体外方法，其包括使所述细胞接触权利要求1至7任一项的经修饰寡核苷酸。
12. 如权利要求3或6所述的经修饰寡核苷酸在制造用于治疗个体的与miR-21相关的疾病、预防或延迟与miR-21相关的疾病发作的药物中的用途，其中所述与miR-21相关的疾病是纤维化。
13. 如权利要求12所述的用途，其中该纤维化是选自肾纤维化、肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、皮肤纤维化、年龄相关性纤维化、脾纤维化、硬皮病及移植后纤维化。
14. 如权利要求13所述的用途，其中：
a.该肾纤维化存在于患有选自以下的疾病的个体中：肾小球硬化、肾小管间质性纤维化、IgA肾病、间质性纤维化/肾小管萎缩；慢性肾损伤、肾小球肾炎、埃布尔综合征、糖尿病、特发性局部区段性肾小球硬化、膜性肾病、塌陷性肾小球病、慢性复发性肾脏感染及末期肾病；
b.该肾纤维化由肾脏的急性或反复性创伤引起；
c.该肝纤维化存在于患有选自以下的疾病的个体中：慢性肝损伤、肝炎感染、非酒精性脂肪变性肝炎及肝硬化；
d.该肺纤维化为特发性肺纤维化；和/或
e.该个体患有慢性阻塞性肺病。
15. 如权利要求12至14中任一项所述的用途，其中该个体需要改善器官功能，其中该器官功能是选自心脏功能、肺功能、肝功能及肾功能。
16. 如权利要求12至15中任一项所述的用途，其中该经修饰寡核苷酸改善该个体的器官功能，其中该器官功能是选自心脏功能、肺功能、肝功能及肾功能。
17. 如权利要求12至16中任一项所述的用途，其中所述药物用于与至少一种选自以下的其他治疗剂一起给予：消炎剂、免疫抑制剂、抗糖尿病剂、地高辛、血管舒张药、血管紧张素II转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、钙通道阻断剂、异山梨醇二硝酸酯、肼屈嗪、硝酸酯、肼屈嗪、β-阻断剂、利钠肽、类肝素及结缔组织生长因子抑制剂。
18. 如权利要求4或6所述的经修饰寡核苷酸在制造用于治疗个体的与miR-21相关的疾病、预防或延迟与miR-21相关的疾病发作的药物中的用途，其中该疾病为癌症。
19. 如权利要求18所述的用途，其中该癌症为肝癌、乳癌、膀胱癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、脑癌、血液系统癌症、胰脏癌、头颈部癌、舌癌、胃癌、皮肤癌或甲状腺癌。
20. 如权利要求18或权利要求19所述的用途，其中所述药物用于与至少一种其他抗癌疗法一起给予该个体。
21. 如权利要求12至20中任一项所述的用途，其包括选择一种或多种组织中miR-21表达升高的个体。
22. 如权利要求12至21中任一项所述的用途，其中该个体为人类。
23. 如权利要求12至22中任一项所述的用途，其中该经修饰寡核苷酸以医药组合物形式存在。
24. 如权利要求3或6所述的经修饰寡核苷酸，用于治疗纤维化。
25. 如权利要求4或6所述的经修饰寡核苷酸，用于治疗癌症。
26. 一种如权利要求3或6所述的经修饰寡核苷酸的用途，用于制备一种用于治疗纤维化的药物。
27. 一种如权利要求4或6所述的经修饰寡核苷酸的用途，用于制备一种用于治疗癌症的药物。”
复审请求人认为：说明书中公开了修改后的权利要求1所限定的特定的经修饰寡核苷酸具有针对miR-21的体外和/或体内抑制活性，修改后的权利要求2的特定化合物具有针对miR-21的体内抑制活性，修改后的权利要求3的特定化合物可有效治疗纤维化，修改后的权利要求4的特定化合物可有效治疗癌症。且修改后的权利要求8-27仅请求保护在说明书中显示在所涉及的疾病的治疗中具有相关的体外、体内和/或治疗效果或用途的化合物。因此，修改后的权利要求1-27能够得到说明书的支持。
复审请求人于2019年08月15日再次提交了意见陈述和修改了权利要求书全文替换页（共3页18项），其中，将权利要求1中“具有”修改为封闭式限定，并限定了各核苷间键的种类。删除了权利要求2、4、6-7、18-20、25、27，删除了权利要求5（即修改后的权利要求3）的部分并列技术方案，适应性地修改了其他权利要求的编号和引用关系。修改后的权利要求1和3如下：
“1. 一种经修饰寡核苷酸，其结构选自如下：
其中之后未接下标的核苷为β-D-脱氧核糖核苷；之后接有下标“E”的核苷为2’-MOE核苷；之后接有下标“S”的核苷为S-cEt核苷，之后接有下标“M”的核苷为2’-O-甲基核苷；且之前接有下标“Me”的核苷在所述核苷的核碱基上具有5-甲基；其中各核苷间键联均为经修饰核苷间键联，且其中该经修饰核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联。
3. 权利要求1所述的经修饰寡核苷酸，具有以下结构：
AECSAETECSAEGETECSTGAUSAAGCSUSAS(SEQ ID NO:3)
其中之后未接下标的核苷为β-D-脱氧核糖核苷；之后接有下标“E”的核苷为2’-MOE核苷；且之后接有下标“S”的核苷为S-cEt核苷。”
复审请求人认为：上述修改没有超出原始公开的说明书和权利要求书所记载的范围，符合专利法第33条的规定。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）审查文本的认定
复审请求人于2019年08月15日提交了修改的权利要求书全文替换页（共3页18项），经审查，所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定所针对的审查文本为：2014年10月16日进入中国国家阶段时提交的国际申请的中文译文的说明书第1-89页（即第1-627段）、说明书附图第1-8页（即图1-图7）、说明书摘要、说明书核苷酸和氨基酸序列表第1-8页；以及2019年08月15日提交的权利要求第1-18项。
（二）关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定，权利要求应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。
如果修改后的权利要求请求保护的技术方案是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的技术方案，则应当认为修改后的权利要求得到了说明书的支持。
1、权利要求1请求保护一种经修饰寡核苷酸。根据说明书第23页第3段的记载可知，本发明要解决的技术问题是：提供miR-21活性的有效抑制剂。本申请说明书中记载了以下实验数据：经修饰寡核苷酸25221能显著降低胶原蛋白1A1和胶原蛋白3A1；25220能显著降低胶原蛋白1A1和胶原蛋白3A1，并在缺血再灌注损伤/肾切除模型中使尿白蛋白:肌酸酐比例显著降低；36328在体内显著降低胶原蛋白1A1和胶原蛋白3A1，并在缺血再灌注损伤/肾切除模型中使尿白蛋白:肌酸酐比例显著降低，提高小鼠存活率；36284在体外为有效miR-21抑制剂并在体内显著抑制胶原蛋白1A1和胶原蛋白3A1，并在缺血再灌注损伤/肾切除模型中使尿白蛋白:肌酸酐比例显著降低；36232在体内显著降低胶原蛋白1A1和胶原蛋白3A1；36039、36731、36842、36843、36844、36845、36846、36847体外抑制miR-21，36731、36846、36847降低人胰腺癌细胞SK-HepI细胞增殖，36847降低胶原蛋白1A1及胶原蛋白3A1表达；36731和36055显著降低胶原蛋白1A1和胶原蛋白3A1。由此可见，本领域技术人员根据说明书记载的上述内容，能够获知权利要求1请求保护的经修饰寡核苷酸能够有效抑制miR-21活性。因此，权利要求1能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
同理，从属权利要求2-3、17也能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
2、权利要求4请求保护一种药物组合物，权利要求5-6请求保护一种用于抑制细胞中miR-21的活性的体外方法，权利要求7请求保护减少细胞中的胶原蛋白表达的体外方法。在其引用的权利要求得到说明书的支持的基础上，本领域技术人员能够预期上述经修饰寡核苷酸能够制备成药物组合物，以及可在体外抑制细胞中miR-21的活性和减少细胞中的胶原蛋白的表达，因此，权利要求4-7能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
3、权利要求8-16、18请求保护权利要求2或3所述的经修饰寡核苷酸制备治疗纤维化药物的用途。本申请说明书中记载了以下实验数据：经修饰寡核苷酸25221能显著降低胶原蛋白1A1和胶原蛋白3A1；25220能显著降低胶原蛋白1A1和胶原蛋白3A1，并在缺血再灌注损伤/肾切除模型中使尿白蛋白:肌酸酐比例显著降低；36328在体内显著降低胶原蛋白1A1和胶原蛋白3A1，并在缺血再灌注损伤/肾切除模型中使尿白蛋白:肌酸酐比例显著降低，提高小鼠存活率；36284在体外为有效miR-21抑制剂并在体内显著抑制胶原蛋白1A1和胶原蛋白3A1，并在缺血再灌注损伤/肾切除模型中使尿白蛋白:肌酸酐比例显著降低；36232在体内显著降低胶原蛋白1A1和胶原蛋白3A1；36731和36055显著降低胶原蛋白1A1和胶原蛋白3A1。由此可见，本领域技术人员根据说明书记载的上述内容，能够预期权利要求2或3所述的经修饰寡核苷酸能够治疗纤维化，可用于制备治疗纤维化疾病的药物。因此，权利要求8-16、18能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
驳回决定、前置审查意见和复审通知书中均认为：权利要求的保护范围中包括了效果难以预期的技术方案，因此得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
对此，合议组认为，修改后的权利要求的保护范围中仅包括说明书中已经验证了具有抑制miR-21活性和/或降低胶原蛋白1A1和胶原蛋白3A1的经修饰寡核苷酸，驳回决定、前置审查意见和复审通知书所指缺陷已不复存在，修改后的权利要求1-18克服了上述通知书中指出的得不到说明书支持的缺陷。
基于上述事实和理由，本案合议组作出如下决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年01月08日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审请求审查决定所依据的文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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