发明创造名称：作为蛋白酶C抑制剂的3-酰氨基-吡咯并[3,4-C]吡唑-5(1H,4H,6H)甲醛衍生物
外观设计名称：
决定号：191345
决定日：2019-09-11
委内编号：1F255243
优先权日：
申请（专利）号：201410533054.4
申请日：2008-04-10
复审请求人：辉瑞大药厂
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王加松
合议组组长：吴顺华
参审员：周元
国际分类号：C07D487/04,A61K31/496,A61P3/10,A61P35/00,A61P9/10,A61P29/00,;A61P25/28,A61P9/00,A61P17/00,A61P31/12,A61P1/16
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：判断一项权利要求是否具备创造性时，首先应当将权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术进行比较分析，找出二者的区别特征，并基于这些区别特征，确定权利要求的技术方案与最接近的现有技术相比实际解决的技术问题。如果本领域技术人员为解决该技术问题，根据现有技术的教导或启示能够容易地将上述区别特征引入到该最接近现有技术中进而得到要求保护的技术方案，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410533054.4，名称为“作为蛋白酶C抑制剂的3-酰氨基-吡咯并[3,4-C]吡唑-5(1H,4H,6H)甲醛衍生物”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为辉瑞大药厂。本申请的申请日为2008年04月10日，最早优先权日为2007年04月12日，公开日为2015年02月18日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年03月13日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-20不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为申请人于2018年01月16日提交的权利要求第1-20项；于2014年12月11日提交的说明书第3页（即第0011-0015段）；于分案申请提交日2014年10月11日提交的说明书第1,2,4-111页（即第0001-0010,0016-0346段）以及说明书摘要（下称驳回文本）。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1、一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备作为蛋白激酶C抑制剂的试剂中的用途，其中式(I)化合物如下所示：
其中，
X是N；
R1为其中环A是含有Z的5至6元杂环基，其中Z是O，S或N杂原子，其与连接点毗邻，且其中R1任选地进一步用0至3个R9基团取代，并且其中R9基团中的两个可以任选环化形成芳基或含有N或S的5-6元杂环，其稠合到其所连接的所述的芳基或杂环基上；
R2是甲基；
R3可以连接到环上的任何碳上，并且选自H，C1-C6烷基、卤素,或全氟烷基；
R4是甲基；
R5独立地选自H，Ra-O-Rb，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，-(Rd)m-(C3-C12环烷基)，-(Rd)m-芳基，-(Rd)m-(3-15元杂环基)，-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)，-(Rd)m-卤素，-(Rd)m-CN，-(Rd)m-C(O)Ra，-(Rd)m-C(O)ORa，-(Rd)m-C(O)NRaRb，-(Rd)m-ORa，-(Rd)m-OC(O)Ra，-(Rd)m-OC(O)NRaRb，-(Rd)m-O-S(O)Ra，-(Rd)m-OS(O)2Ra，-(Rd)m-OS(O)2NRaRb，-(Rd)m-OS(O)NRaRb，-(Rd)m-NO2，-(Rd)m-NRaRb，-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb，-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb，-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb， -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb，-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb，-(Rd)m-SRa，-(Rd)m-S(O)Ra，-(Rd)m-S(O)2Ra，-(Rd)m-S(O)NRaRb，-(Rd)m-S(O)2NRaRb，-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述的C3-C12环烷基，芳基，杂环基,或杂芳基中的任何基团独立地任选进一步被0至3个R9基团取代；
R6为-(Rd)m-(3-15元杂环基)；
R7和R8各自是甲基；
R9各自独立地选自H，Ra-O-Rb，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，-(Rd)m-(C3-C12环烷基)，-(Rd)m-芳基，-(Rd)m-(3-15元杂环基)，-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)，-(Rd)m-卤素，-(Rd)m-CN，-(Rd)m-C(O)Ra，-(Rd)m-C(O)ORa，-(Rd)m-C(O)NRaRb，-(Rd)m-ORa，-(Rd)m-OC(O)Ra，-(Rd)m-OC(O)NRaRb，-(Rd)m-O-S(O)Ra，-(Rd)m-OS(O)2Ra，-(Rd)m-OS(O)2NRaRb，-(Rd)m-OS(O)NRaRb，-(Rd)m-NO2，-(Rd)m-NRaRb，-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb，-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb，-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb， -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb，-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb，-(Rd)m-SRa，-(Rd)m-S(O)Ra，-(Rd)m-S(O)2Ra，-(Rd)m-S(O)NRaRb，-(Rd)m-S(O)2NRaRb，-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述的烷基，链烯基，炔基，Rd，Re，C3-C12环烷基,芳基或3-15元杂环基的任何基团独立地任选进一步被1-3个基团取代，所述基团选自-卤素，C1-C6烷基， C1-C6全氟烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基氨基，CN或氧代；
Ra，Rb和Rc各自独立地选自H，C1-C6全氟烷基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烷基)，-( C1-C3亚烷基)m-( C3-C8环链烯基)，C2-C8炔基，-( C1-C3亚烷基)m-芳基,或-( C1-C3亚烷基)m-(3-8元杂环基)，且Ra，Rb和Rc各自独立地任选进一步被0至3个基团取代，所述基团选自卤素，羟基，-CN，C1-C6烷基，C1-C6全氟烷基，C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基；或者,当连接于相同的氮时，Ra和Rb可以任选形成-(3-8元杂环基)，且所述的环任选进一步被0至3个基团取代，所述基团选自卤素，羟基，-CN，C1-C6烷基，C1-C6全氟烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基；
Rd和Re各自独立地是-(C1-C3亚烷基)-，-(C2-C5亚烯基)-,或者-( C2-C5亚炔基)-；且 m各自独立地是0或1。
2. 权利要求1的用途，其中R1是吡啶或哌嗪。
3. 权利要求1的用途，其中R1是5-元杂环基。
4. 权利要求1的用途，其中R1选自噁唑，异噁唑，噻唑或咪唑。
5. 权利要求中1的用途，其中R6是-(Rd)m四氢吡喃。
6. 权利要求1的用途，其中R6是四氢-2H-吡喃-4-基甲基。
7. 权利要求1的用途，其中R2是(S)构型的-CH3。
8. 权利要求1的用途，其中R6是-(Rd)m-ORa。
9. 选自下述的化合物或其药物可接受的盐在制备作为蛋白激酶C抑制剂的试剂中的用途，
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3- 基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
1-环丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-吗啉-4-基吡啶-2-甲酰胺；以及
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。
10. 权利要求1或9的用途，其中所述试剂以有效量存在于药物组合物中，且其中所述药物组合物包括药学可接受的载体。
11. 权利要求1或9的用途，其中所述试剂或药物组合物被制备为用于治疗糖尿病及其并发症、癌症、缺血、炎症、中枢神经系统病症、心血管疾病、阿尔茨海默氏病和皮肤病压力、病毒病、炎性病症、或其中肝脏为靶器官的疾病的药物。
12. 式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗糖尿病及其并发症、癌症、缺血、炎症、中枢神经系统病症、心血管疾病、阿尔茨海默氏病和皮肤病压力、病毒病、炎性病症、或其中肝脏为靶器官的疾病，
其中，
X是N；
R1为其中环A是含有Z的5至6元杂环基……, Rd和Re各自独立地是-(C1-C3亚烷基)-，-(C2-C5亚烯基)-,或者-(C2-C5亚炔基)-；且 m各自独立地是0或1。
13. 权利要求12的用途，其中R1是吡啶或哌嗪。
14. 权利要求12的用途，其中R1是5-元杂环基。
15. 权利要求14的用途，其中R1选自噁唑，异噁唑，噻唑或咪唑。
16. 权利要求中12的用途，其中R6是-(Rd)m四氢吡喃。
17. 权利要求12的用途，其中R6是四氢-2H-吡喃-4-基甲基。
18. 权利要求12的用途，其中R2是(S)构型的-CH3。
19. 权利要求12的用途，其中R6是-(Rd)m -ORa。
20. 选自下述的化合物或其药物可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗糖尿病及其并发症、癌症、缺血、炎症、中枢神经系统病症、心血管疾病、阿尔茨海默氏病和皮肤病压力、病毒病、炎性病症、或其中肝脏为靶器官的疾病，
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌 嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
1-环丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-吗啉-4-基吡啶-2-甲酰胺；以及
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。”
驳回决定认为：（1）对比文件1（CN1726217A，公开日：2006年01月25日）公开了通式（Ia）或式（Ib）化合物或其药学可接受的盐在制备作为CDK激酶抑制剂的用途。其中公开了如下具体化合物1、2、A04-M2-B08、A04-M2-B04、
（参见说明书第32、35、76页）。对比文件1进一步公开了其发明化合物还可用作其他蛋白激酶，如蛋白激酶C的抑制剂，且因此可以有效地治疗与这些蛋白激酶相关的疾病。由此可见，对比文件1实质上公开了其发明化合物1、化合物2、A04-M2-B08、A04-M2-B04可用于制备治疗由CDK激酶或蛋白激酶C介导的一系列如上所述疾病的药物的用途。而疾病的治疗机理仅仅是对所治疗疾病的原因的发现，治疗机理的不同并不能使该制药用途与现有技术产生任何区别，因此，权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的化合物A04-M2-B08在制备治疗一系列疾病的药物中的用途相比，两者针对的制药用途并不构成区别特征，其区别仅在于化合物上的取代基不同，如权利要求1中R1为5至6元杂环基，R6为-(Rd)m-(3-15元杂环基)，R7和R8各自是甲基，R2、R3、R4和R5不全是H，而对比文件1的化合物A04-M2-B08中对应于R1的基团为苯基，对应于R6的基团为乙基，对应于R7和R8的基团为螺环丙烷基，对应于R2、R3、R4和R5的取代基均为氢，此外，权利要求1中基团R1~R8还可以为其定义范围内的其他基团。权利要求1实际解决的技术问题为提供更多类似结构化合物用于制备糖尿病及其并发症、癌症、缺血等一系列具体疾病的药物，而权利要求1中与对比文件1不同的其他取代基定义已经在对比文件1中给出定义，因此，本领域技术人员在对比文件1的启示下，在保持化合物母体结构不变的条件下，进行常规取代基团的修饰或者替换属于本领域的惯用手段。因此，在对比文件1的基础上，得到权利要求1请求保护的技术方案，对于本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1相对于对比文件1不具备创造性；（2）权利要求2-8的附加技术特征已经被对比文件1所公开，在所引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-8同样不具备创造性；（3）权利要求9请求一系列具体化合物在制备作为蛋白激酶C抑制剂中的用途。该权利要求中涉及的具体化合物实质上为权利要求1定义的通式（I）范围内的一系列化合物，根据权利要求1的评述可知，权利要求9所述化合物相应基团的定义或已被对比文件1所公开，或为本领域技术人员基于对比文件1公开的上述内容的常规选择。因此权利要求9也不具备创造性；（4）权利要求10和11的附加技术特征被对比文件1所公开，在其所引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求10和11也不具备创造性；（5）权利要求12与对比文件1的区别特征为母体结构上的取代基团不同。根据权利要求1的相同理由，本领域技术人员在对比文件1的教导下，在保持化合物母体结构不变的条件下，进行常规取代基团的修饰或者替换属于本领域的惯用手段。因此，权利要求12不具备创造性；（6）权利要求13-19的附加技术特征部分被对比文件1所公开，其余均属于本领域的常规选择，在所引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求13-19同样不具备创造性；（7）权利要求20请求保护一系列具体化合物在制备作为蛋白激酶C抑制剂的试剂中的用途。该权利要求中涉及的具体化合物实质上为权利要求12定义的通式（I）范围内的一系列化合物，根据权利要求12的评述可知，权利要求20所述化合物相应基团的定义或已被对比文件1所公开，或为本领域技术人员基于对比文件1公开的上述内容的常规选择。因此权利要求20也不具备创造性。（8）申请人的意见陈述不具说服力。首先，权利要求1为机理表征的制药用途，与对比文件1相比，制药用途并不构成区别特征；其次，由于对比文件不是技术综述，不会明确说明基团如何替换，但这并不代表本领域技术人员必须局限与现有技术已经有的替换；再次，申请人反复强调的治疗机理不同于对比文件1，疾病的治疗机理仅仅是发现，不构成区别，更何况，本申请与对比文件1的机理并非必然不相同。最后，对比文件1还公开了所述化合物还可用作其他蛋白激酶，例如蛋白激酶C抑制剂，因此，对比文件1给出了该机理的明确启示。
申请人辉瑞大药厂（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年06月28日向国家知识产权局提出了复审请求，未提交修改文本。复审请求人认为：①对比文件1中并没有公开或提示权利要求1的通式化合物，本领域技术人员无法从对比文件1中得到启示对对比文件1所公开的化合物进行修饰，从而获得权利要求1的化合物；②本领域技术人员从对比文件1公开的内容有充分的理由怀疑其化合物并不具有PKC活性，从而无法预期本申请化合物是否具有PKC活性。就CDK活性而言，本领域技术人员不会如审查员般认为“在保持化合物母体结构不变的条件下，进行常规取代基团的修饰或者替换属于本领域的常规技术手段”。对比文件1中虽然提及化合物具有PKC活性，但未给出任何除CDK之外的激酶的活性数据；而且对比文件1提示化合物活性与结构之间的关系具有不可预知性。对比文件1仅公开了其化合物具有Cdk活性的活性数据，由于Cdk和PKC属于不同的激酶，而且现有技术中的CDK抑制剂通常不具有PKC活性，并且复审请求人在审查过程中提供了附件1-6作为现有技术证据，甚至对比文件1的发明人在本申请的申请日之后发表的文章也指出吡咯并吡唑类CDK抑制剂HPA-793887不具有PKC活性；因此，本领域技术人员无法根据对比文件1所公开的内容推断出对比文件1的化合物具有PKC活性，本领域技术人员无法预期权利要求1所述化合物是否能够用于治疗所述的PKC相关的疾病。此外，本申请相应的欧洲和美国申请均已获得授权。
复审请求人提交的附件1-6如下：附件1： Manning G，Whyte DB，Martinez R，Hunter T，Sudarsanam S．（2002）The protein kinase complement of the human genome. Science 298：1912-34
附件2：Komander D，Kular Gs，Schtittelkopf AW，Deak M，Prakash KR，Bain J，Elliott M，Garrido-Franco M，Kozikowski AP，Alessi DR，vanAalten DM（2004）Interactions of LY33353l and other bisindolyl ma1eimide inhibitors with PDKI．structure．12：215-26
附件3： Grodsky et al．，2006 Biochemistry 45，13970－13981
附件4：Lane ME，Yu B，Rice A，LipsonKE，Liang C，Sun L，Tang C，McMahon G，Pestell RG，Wadler S（2001）A novel cdk2-selective inhibitor，SU9516，induces apoptosis in colon carcinoma cells．Cancer ReS．61：6170-6177
附件5：Fry DW，Harvey PJ，Keller PR，Elliott WL，Meade M，Trachet E，Albassam M，Zheng X，Leopold WR，Pryer NK，Toogood PL．（2004）Specific inhibition of cyclin-dependent kinase 4/6 by PD 0332991 and associated antitumor activity in human tumor xenografts．Mol cancer Ther．3：1427-38
附件6：Depinto W，Chu XJ，Yin X，Smith M，Packman K，Goelzer P，Lovey A，Chen Y，Qian H，Hamid R，Xiang Q，Tovar C，Blain R，Nevins T，Higgins B，Luistro L，Kolinsky K，Felix，Hussain S，Heimbrook D（2006）In vitro and in vivo activity of R547：a Potent and selective cyclin-dependent kinase inhibitor currently in Phase I clinical trials．Mol Cancer Ther．5：2644-58） 。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月13日依法受理了该复审请求，并将其转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中坚持认为治疗机理的不同并不能使该只要用途与现有技术产生任何区别，复审请求人的意见不能被接受，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年02 月28 日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求1与对比文件1的区别在于化合物结构不同，但两者差别极小，属于结构极为接近的化合物，其次，两者的区别还在于两者能够抑制的蛋白激酶不同：权利要求1中限定式（I）化合物用作蛋白激酶C抑制剂；对比文件1公开了此类化合物用作蛋白激酶CdK抑制剂。因此，本申请相对于对比文件1实际解决的技术问题是：提供更多的化合物用于制备蛋白激酶C抑制剂。对比文件1已经明确给出了同一化合物既具有蛋白激酶CdK抑制效果，也可能具有其他蛋白激酶，如蛋白激酶C抑制活性，而且根据本领域的公知常识，结构相似的化合物通常具有相同的性能，即具有相同的药理活性。权利要求1相对于对比文件1不具备创造性；（2）权利要求2-4进一步限定取代基R1；权利要求5-8对取代基R6做了进一步限定。这些附加技术特征被对比文件1所公开，在所引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-8同样不具备创造性；（3）权利要求9请求保护在权利要求1式（I）化合物定义范围内的具体化合物在制备作为蛋白激酶C抑制剂中的用途。于权利要求1相同的理由，本领域技术人员在对比文件1的基础上，容易获得权利要求9的化合物并预期其具有抑制蛋白激酶C的活性。因此权利要求9同样不具备创造性；（4）权利要求10-20请求保护包含所述化合物的药物组合物的用途，在药物化合物不具备创造性的情况下，以该化合物作为活性成分的药物组合物的用途同样不具备创造性，因此权利要求10-20不具备创造性。对于复审请求人所陈述的理由，合议组认为：对比文件1已经公开了与权利要求1化合物结构极为相似的化合物，在对比文件1明确公开“本发明化合物还可用作其他蛋白激酶，例如以不同种型存在的蛋白激酶C……因此可以有效地治疗与这些蛋白激酶相关的疾病”的基础上，制备得到本申请的式（I）化合物并将其用作制备与蛋白激酶C相关的疾病对本领域技术人员而言是显而易见的。复审请求人所提供的证据（附件1-6）中的化合物与本申请以及对比文件1所公开的吡咯并吡唑衍生物结构相差甚远，没有可比性。另外结构接近活性相同是普遍规律，不符合普遍规律的只有少数化合物，不能以少数化合物不符合普遍规律来推知所有化合物都不符合普遍规律，这种推理逻辑显然不能被接受，由此得出的结论更不能被接受。因此，对于复审请求人所陈述的理由，合议组不予采纳。
复审请求人于2019 年06 月14 日提交了意见陈述书以及权利要求书的修改替换页（共7页包括8项权利要求）。与驳回文本相比，其修改如下：①进一步限定权利要求1和12中R1和R6的定义范围；②删除原权利要求2-6,8,13-17和19；③删除原权利要求11、12和20中的“和皮肤病压力”；并对所有权利要求进行重新编号和调整引用关系。修改后的权利要求1-8如下：
“1、式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备作为蛋白激酶C抑制剂的试剂中的用途，
其中， X是N；R1为吡啶、哌嗪、噁唑、异噁唑、噻唑、咪唑或5-元杂环基；
R2是甲基；
R3可以连接到环上的任何碳上，并且选自H，C1-C6烷基、卤素,或全氟烷基；
R4是甲基；
R5独立地选自H，Ra-O-Rb，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，-(Rd)m-(C3-C12环烷基)，-(Rd)m-芳基，-(Rd)m-(3-15元杂环基)，--(Rd)m -(C1-C6全氟烷基)，--(Rd)m -卤素，--(Rd)m -CN，--(Rd)m -C(O) Ra，--(Rd)m -C(O)ORa，--(Rd)m -C(O)NRaRb，--(Rd)m -ORa，--(Rd)m -OC(O)Ra，--(Rd)m -OC(O) NRaRb，--(Rd)m -O-S(O) Ra，--(Rd)m -OS(O)2Ra，--(Rd)m -OS(O)2 NRaRb，--(Rd)m -OS(O) NRaRb，--(Rd)m -NO2，--(Rd)m - NRaRb，--(Rd)m -N(Ra)C(O)Rb，--(Rd)m -N(Ra)C(O)O Rb，--(Rd)m -N(Rc)C(O) NRaRb，--(Rd)m -N(Ra)S(O)2 Rb，--(Rd)m -N(Ra)S(O) Rb，--(Rd)m -S Ra，--(Rd)m -S(O) Ra，--(Rd)m -S(O)2 Ra，--(Rd)m -S(O) NRaRb，--(Rd)m -S(O)2 NRaRb，--(Rd)m -O-(Re)m- NRaRb或--(Rd)m -N Ra -(Re)-O Rb；其中所述的C3-C12环烷基，芳基，杂环基,或杂芳基中的任何基团独立地任选进一步被0至3个 R9基团取代；
R6为-(Rd)m-O Ra、-(Rd)m四氢吡喃或四氢-2H-吡喃-4-基甲基；
R7和R8各自是甲基；
R9各自独立地选自H，Ra-O-Rb，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，-(Rd)m-(C3-C12环烷基)，-(Rd)m-芳基，-(Rd)m-(3-15元杂环基)，--(Rd)m -(C1-C6全氟烷基)，--(Rd)m -卤素，--(Rd)m -CN，--(Rd)m -C(O) Ra，--(Rd)m -C(O)ORa，--(Rd)m -C(O)NRaRb，--(Rd)m -ORa，--(Rd)m -OC(O)Ra，--(Rd)m -OC(O) NRaRb，--(Rd)m -O-S(O) Ra，--(Rd)m -OS(O)2Ra，--(Rd)m -OS(O)2 NRaRb，--(Rd)m -OS(O) NRaRb，--(Rd)m -NO2，--(Rd)m - NRaRb，--(Rd)m -N(Ra)C(O)Rb，--(Rd)m -N(Ra)C(O)O Rb，--(Rd)m -N(Rc)C(O) NRaRb，--(Rd)m -N(Ra)S(O)2 Rb，--(Rd)m -N(Ra)S(O) Rb，--(Rd)m -S Ra，--(Rd)m -S(O) Ra，--(Rd)m -S(O)2 Ra，--(Rd)m -S(O) NRaRb，--(Rd)m -S(O)2 NRaRb，--(Rd)m -O-(Re)m- NRaRb或--(Rd)m -N Ra -(Re)-O Rb；且其中所述的烷基，链烯基，炔基，Rd，Re，C3-C12环烷基,芳基或3-15元杂环基的任何基团独立地任选进一步被1-3个基团取代，所述基团选自-卤素，C1-C6烷基，C1-C6全氟烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基氨基，CN或氧代；
Ra，Rb和Rc各自独立地选自H，C1-C6全氟烷基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烷基)，-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环链烯基)，C2-C8炔基，-(C1-C3亚烷基)m-芳基,或-(C1-C3亚烷基)m-(3-8元杂环基)，且Ra，Rb和Rc各自独立地任选进一步被0至3个基团取代，所述基团选自卤素，羟基，-CN，C1-C6烷基，C1-C6全氟烷基，C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基；或者,当连接于相同的氮时，Ra和Rb可以任选形成-(3-8元杂环基)，且所述的环任选进一步被0至3个基团取代，所述基团选自卤素，羟基，-CN，C1-C6烷基，C1-C6全氟烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基；
Rd和Re各自独立地是-(C1-C3亚烷基)-，-(C2-C5亚烯基)-,或者-( C2-C5亚炔基)-；且
m各自独立地是0或1。
2. 权利要求1的用途，其中R2是(S)构型的-CH3。
3. 选自下述的化合物或其药物可接受的盐在制备作为蛋白激酶C抑制剂的试剂中的用途，
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
1-环丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪 -1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-吗啉-4-基吡啶-2-甲酰胺；以及
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。
4. 权利要求1或3的用途，其中所述试剂以有效量存在于药物组合物中，且其中所述药物组合物包括药学可接受的载体。
5. 权利要求1或3的用途，其中所述试剂或药物组合物被制备为用于治疗糖尿病及其并发症、癌症、缺血、炎症、中枢神经系统病症、心血管疾病、阿尔茨海默氏病、病毒病、炎性病症、或其中肝脏为靶器官的疾病的药物。
6. 式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗糖尿病及其并发症、癌症、缺血、炎症、中枢神经系统病症、心血管疾病、阿尔茨海默氏病、病毒病、炎性病症、或其中肝脏为靶器官的疾病，
其中，X是N；
R1为吡啶、哌嗪、噁唑、异噁唑、噻唑、咪唑或5-元杂环基；
R2是甲基；
R3可以连接到环上的任何碳上，并且选自H，C1-C6烷基、卤素,或全氟烷基；
R4是甲基；
R5独立地选自H，Ra-O-Rb，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，-(Rd)m-(C3-C12环烷基)，-(Rd)m-芳基，-(Rd)m-(3-15元杂环基)，--(Rd)m -(C1-C6全氟烷基)，--(Rd)m -卤素，--(Rd)m -CN，--(Rd)m -C(O) Ra，--(Rd)m -C(O)ORa，--(Rd)m -C(O)NRaRb，--(Rd)m -ORa，--(Rd)m -OC(O)Ra，--(Rd)m -OC(O) NRaRb，--(Rd)m -O-S(O) Ra，--(Rd)m -OS(O)2Ra，--(Rd)m -OS(O)2 NRaRb，--(Rd)m -OS(O) NRaRb，--(Rd)m -NO2，--(Rd)m - NRaRb，--(Rd)m -N(Ra)C(O)Rb，--(Rd)m -N(Ra)C(O)O Rb，--(Rd)m -N(Rc)C(O) NRaRb，--(Rd)m -N(Ra)S(O)2 Rb，--(Rd)m -N(Ra)S(O) Rb，--(Rd)m -S Ra，--(Rd)m -S(O) Ra，--(Rd)m -S(O)2 Ra，--(Rd)m -S(O) NRaRb，--(Rd)m -S(O)2 NRaRb，--(Rd)m -O-(Re)m- NRaRb或--(Rd)m -N Ra -(Re)-O Rb；其中所述的C3-C12环烷基，芳基，杂环基,或杂芳基中的任何基团独立地任选进一步被0至3个R9基团取代；
R6为-(Rd)m-ORa、-(Rd)m四氢吡喃或四氢-2H-吡喃-4-基甲基；
R7和R8各自独立地是甲基；
R9各自独立地选自H，Ra-O-Rb，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，-(Rd)m-(C3-C12环烷基)，-(Rd)m-芳基，-(Rd)m-(3-15元杂环基)，--(Rd)m -(C1-C6全氟烷基)，--(Rd)m -卤素，--(Rd)m -CN，--(Rd)m -C(O) Ra，--(Rd)m -C(O)ORa，--(Rd)m -C(O)NRaRb，--(Rd)m -ORa，--(Rd)m -OC(O)Ra，--(Rd)m -OC(O) NRaRb，--(Rd)m -O-S(O) Ra，--(Rd)m -OS(O)2Ra，--(Rd)m -OS(O)2 NRaRb，--(Rd)m -OS(O) NRaRb，--(Rd)m -NO2，--(Rd)m - NRaRb，--(Rd)m -N(Ra)C(O)Rb，--(Rd)m -N(Ra)C(O)O Rb，--(Rd)m -N(Rc)C(O) NRaRb，--(Rd)m -N(Ra)S(O)2 Rb，--(Rd)m -N(Ra)S(O) Rb，--(Rd)m -S Ra，--(Rd)m -S(O) Ra，--(Rd)m -S(O)2 Ra，--(Rd)m -S(O) NRaRb，--(Rd)m -S(O)2 NRaRb，--(Rd)m -O-(Re)m- NRaRb或--(Rd)m -N Ra -(Re)-O Rb；且其中所述的烷基，链烯基，炔基，Rd，Re，C3-C12环烷基,芳基或3-15元杂环基的任何基团独立地任选进一步被1-3个基团取代，所述基团选自-卤素，C1-C6烷基，C1-C6全氟烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基氨基，CN或氧代；
Ra，Rb和Rc各自独立地选自H，C1-C6全氟烷基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烷基)，-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环链烯基)，C2-C8炔基，-(C1-C3亚烷基)m-芳基,或-(C1-C3亚烷基)m-(3-8元杂环基)，且Ra，Rb和Rc各自独立地任选进一步被0至3个基团取代，所述基团选自卤素，羟基，-CN，C1-C6烷基，C1-C6全氟烷基，C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基；或者,当连接于相同的氮时，Ra和Rb可以任选形成-(3-8元杂环基)，且所述的环任选进一步被0至3个基团取代，所述基团选自卤素，羟基，-CN，C1-C6烷基，C1-C6全氟烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基；
Rd和Re各自独立地是-(C1-C3亚烷基)-，-(C2-C5亚烯基)-,或者-( C2-C5亚炔基)-；且
m各自独立地是0或1。
7. 权利要求6的用途，其中R2是(S)构型的-CH3。
8. 选自下述的化合物或其药物可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗糖尿病及其并发症、癌症、缺血、炎症、中枢神经系统病症、心血管疾病、阿尔茨海默氏病、病毒病、炎性病症、或其中肝脏为靶器官的疾病，
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
1-环丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-吗啉-4-基吡啶-2-甲酰胺；以及
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。”
复审请求人认为：①对比文件1中并未提供任何数据来证明所述化合物可以用于蛋白激酶C，仅在对蛋白激酶的简单罗列过程中提到了PKC。因此本领域技术人员无法仅仅根据其提供的化合物的结构和在数十种蛋白激酶中之一提及的PKC便将对比文件1中所提供的化合物结构与PKC活性相关联；②复审请求人提交了证据证明，蛋白激酶具有若干不同的种类，并且分别对应不同的底物，起不同的作用，并非一种化合物具有一种激酶活性就会对其他所有激酶均有作用。不仅如此，现有技术中还存在这样的情况，即一种化合物即便具有CDK活性，但其却不一定对PKC有作用，复审通知书对对比文件1的解读过于机械，忽略了本领域技术人员对于激酶领域中不可预测性的了解即影响激酶活性的复杂因素。复审请求人所提供的与对比文件1结构不同的化合物同样具有CDK活性，正是说明激酶领域的不可预测性；③本申请相应的欧洲和美国申请均已获得授权。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
在复审阶段，复审请求人于2019年06月14日提交了权利要求书全文替换页（共7页包括8项权利要求），经审查，该修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条的规定，因此，本复审决定所针对的文本为：复审请求人于2019年06月14日提交的权利要求第1-8项；于2014年12月11日提交的说明书第3页（即第0011-0015段）；于分案申请提交日2014年10月11日提交的说明书第1,2,4-111页（即第0001-0010,0016-0346段）以及说明书摘要（下称决定文本）。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
判断一项权利要求是否具备创造性时，首先应当将权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术进行比较分析，找出二者的区别特征，并基于这些区别特征，确定权利要求的技术方案与最接近的现有技术相比实际解决的技术问题。如果本领域技术人员为解决该技术问题，根据现有技术的教导或启示能够容易地将上述区别特征引入到该最接近现有技术中进而得到要求保护的技术方案，则该权利要求不具备创造性。
2.1 具体到本案，权利要求1请求保护式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备作为蛋白激酶C抑制剂的试剂中的用途（详见案由部分）。
根据本申请说明书记载的如下内容：“本申请的化合物是蛋白激酶CβII抑制剂，因此被认为可用于治疗与糖尿病及其并发症、癌症、缺血、炎症、中枢神经系统病症、心血管疾病和皮肤疾有关的病况。”（参见本申请说明书第0008段）。由此可见，本申请要解决的技术问题是提供一种具有蛋白激酶CβII抑制剂作用的化合物并将该化合物用于制备治疗相关疾病的用途。
本申请实施例中合成了大量化合物，并给出了这些可以确认化合物结构的1H NMR数据以及蛋白激酶CβII测定的PKCbKi（nm）数据（参见本申请实施例，表1）。
对比文件1（CN1726217A，公开日：2006年01月25日）披露了一种具有CDK激酶抑制活性的式（Ia）或（Ib）的吡咯并吡唑衍生物或者它们药学上可接受的盐（参见对比文件1说明书第2页第9-14行，第3页第18行至第5页第4行，表I），并公开了一系列具体化合物（参见对比文件1表III-表VI）。其中公开的具体化合物（参见对比文件1说明书第34页M1和M2构型，表I中A和B的选择以及表VI中具体化合物），将权利要求1与对比文件1相比，区别仅在于化合物结构有细微的不同，以及限定制药用途的机理不同，权利要求1的式（I）化合物与对比文件1化合物结构极为相似，不同仅在于权利要求1式I化合物中取代基R2和R4的定义，权利要求1中两个取代基均为甲基，而对比文件1相应的为H或者甲基；权利要求1化合物具有CDK激酶抑制活性，对比文件1化合物具有蛋白激酶C抑制活性。由此可见，对比文件1已经公开了与本申请式（I）化合物母核结构完全相同的化合物，并且公开了各基团的选择范围，即对比文件1公开的化合物与权利要求1化合物结构极为相似，本领域技术人员在对比文件1的基础上，根据对比文件1所公开的制备方法以及明确给出的基团定义范围，能够容易地制备得到本申请权利要求1的式（I）的化合物。因此，本申请相对于对比文件1实际解决的技术问题是：提供更多的化合物用于制备蛋白激酶C抑制剂。
对于上述区别，对比文件1除了公开这种吡咯并吡唑衍生物具有蛋白激酶CdK抑制效果，可以治疗癌症（如肝癌）、牛皮癣（皮肤压力的下位概念）、关节炎（炎症、炎性病症的下位概念）、阿尔兹海默病（中枢神经系统病症的下位概念）、病毒感染（病毒病的下位概念）等一系列疾病外，还公开了此类化合物还可用作其他蛋白激酶的抑制剂，如蛋白激酶C、Met……等等，且因此可以有效地治疗与这些蛋白激酶相关的疾病（参见对比文件1说明书第2页第15行-第3页第17行）。可见，对比文件1已经明确给出了同一化合物既具有蛋白激酶CdK抑制效果，也可能具有其他蛋白激酶，如蛋白激酶C抑制活性，而且根据本领域的公知常识，结构相似的化合物通常具有相同的性能，即具有相同的药理活性。本领域技术人员在对比文件1的启示下，结合本领域公知常识，有动机并且有能力从与对比文件1中所公开的吡咯并吡唑衍生物获得结构极为相似的本申请式I化合物并将其用于制备蛋白激酶C的抑制剂，并能够预料其技术效果。
综上，权利要求1相对于对比文件1不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。
2.2 权利要求2进一步限定R2为（S）构型的-CH3。对比文件1已经公开了R2可以选自-CH3，与权利要求1相同，本领域技术人员在对比文件1的基础上，根据对比文件1所公开的制备方法以及基团的定义，容易获得如权利要求2的化合物并预期其具有抑制蛋白激酶C的活性，同时本申请说明书中也没有记载R2的特定立体构型相对于对比文件1中其他的化合物是否具有更好的药理效果。因此在所引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2同样不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。
2.3从属权利要求3请求保护在权利要求1式（I）化合物定义范围内的具体化合物在制备作为蛋白激酶C抑制剂中的用途。于权利要求1相同的理由，本领域技术人员在对比文件1的基础上，容易获得权利要求3的化合物并预期其具有抑制蛋白激酶C的活性。同时本申请说明书中也没有记载这些具体化合物相对于对比文件1中其他的化合物是否具有更好的药理效果。因此，权利要求3相对于对比文件1依然不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。
2.4从属权利要求4-8请求保护包含所述化合物的药物组合物的用途。根据与权利要求1相同的理由，本领域技术人员在对比文件1的基础上无需创造性劳动即可获得本申请的式（I）化合物，同时对比文件1给出了这种化合物用于蛋白激酶C抑制剂的用途的技术启示，在药物作用机理相同的情况下，其所对应的能够治疗的疾病自然也是相同的，因此依据相同的理由，权利要求4-8相对于对比文件1不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。
复审请求人的意见陈述不具说服力
复审请求人在复审阶段陈述了本申请具有创造性的理由（详见案由部分），对此，合议组认为：①如本复审决定书中所述，对比文件1已经公开了与权利要求1化合物结构极为相似的化合物，，不同仅在于其中一个环上的取代基的细微不同（详见权利要求1的评述部分），因此本领域技术人员有能力在对比文件1的基础上获得如权利要求1的通式化合物；并且在对比文件1已经明确公开“本发明化合物还可用作其他蛋白激酶，例如以不同同种型存在的蛋白激酶C……因此可以有效地治疗与这些蛋白几门相关的疾病”的基础上，将本申请的式（I）化合物用作制备与蛋白激酶C相关的疾病对本领域技术人员而言是显而易见的，对比文件1没有给出有关蛋白激酶C抑制活性的相关数据并不妨碍本领域技术人员从其中获得启示，因为所述化合物具有蛋白激酶C抑制活性已经在对比文件1中给出了明确的启示。复审请求人关于CDK和PKC不同的意见陈述已经没有意义。②复审请求人所提供的证据（附件1-6）中的化合物与本申请以及对比文件1所公开的吡咯并吡唑衍生物结构相差甚远，没有可比性。仅凭复审请求人所给的证据并不能得出对比文件1中提示的化合物活性与结构之间的关系具有不可预知性，更不能得出对比文件1化合物与本申请化合物之间的活性具有不可预期性，因为结构接近活性相同是普遍规定，不符合普遍规律的只有少数化合物，不能以少数化合物不符合普遍规律来推知所有化合物都不符合普遍规律，这种推理逻辑显然不能被接受，由此得出的结论更不能被接受；③本案依据中国专利法进行审查，各国法律规定的差异及其适用环境以及在各国的答复及修改方式差别等等均可能导致案件走向不同，同族在他国授权并不能必然与在本国的审查结论相同。
综上所述，对于复审请求人所陈述的理由，合议组不予采纳。
根据上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年03月13日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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