发明创造名称：有关1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的药物制剂、程序、固体形式和使用方法
外观设计名称：
决定号：191677
决定日：2019-09-09
委内编号：1F250690
优先权日：
申请（专利）号：201480034610.1
申请日：2014-04-16
复审请求人：西格诺药品有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：林琳
合议组组长：孙广秀
参审员：刘芳
国际分类号：C07D471/04，A61K31/4985
外观设计分类号：
法律依据：专利法第33条
决定要点：如果对申请文件所做的修改在原申请文件中没有记载，所属领域技术人员也不能从原申请文件中直接地、毫无疑义地确定，则该修改是不允许的。
全文：
本复审请求案涉及申请号为201480034610.1，名称为“有关1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的药物制剂、程序、固体形式和使用方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为西格诺药品有限公司。本申请的申请日为2014年04月16日，最早优先权日为2013年04月17日，公开日为2016年02月10日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年01月12日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-9不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所针对的文本为本申请于2015年12月17日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-72页、说明书附图第1-41页、说明书摘要，以及2017年09月29日提交的权利要求第1-9项（下称驳回文本）。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 用于制备化合物1的固体形式的方法
所述方法包括任选在溶剂中使式G化合物与酸接触，接着用碱中和
还包括以下步骤(a)-(c)或(d)-(f)：
(a)在升高的温度下，将化合物1溶于乙醇、水和HCl的混合物中；
(b)在升高的温度下将混合物用NH4OH中和；和
(c)将混合物过滤；或
(d)将化合物1溶于1-丙醇、水和HCl的混合物中；
(e)在升高的温度下将混合物用含水碱中和；和
(f)将混合物过滤；
进一步包括使化合物1从溶剂中重结晶，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、甲醇和水的混合物、乙醇和水的混合物、二甲亚砜和甲基叔丁基醚的混合物、二甲亚砜和乙酸乙酯的混合物以及甲醇和二氯甲烷的混合物，
其中该固体形式具有包含大约如下位置的峰的X射线粉末衍射图案：
9.8、12.0和17.9°2θ；
7.5、10.4和11.7°2θ；
9.3、11.7和19.9°2θ；
11.0、20.2和21.9°2θ；或
9.3、15.3和18.6°2θ。
2. 权利要求1的方法，所述方法还包括制备式G化合物
所述方法包括在钯催化剂、溶剂和碱存在下，使式E化合物
与式F化合物接触
3. 权利要求1的方法，所述方法还包括制备式E化合物
所述方法包括在碱存在下在溶剂中，使式D化合物
与硼源和钯催化剂接触。
4. 权利要求3的方法，所述方法还包括制备式D化合物
所述方法包括任选在碱存在下任选在溶剂中，使式C化合物与EtNH2接触，接着酸化
5. 权利要求4的方法，所述方法还包括制备式C化合物
所述方法包括任选在溶剂中使式B化合物与碱接触，接着用酸中和
6. 权利要求1的方法，所述方法还包括：
(a)将化合物1溶液用活性碳处理；
(b)在中和之前经过滤除去活性碳。
7. 权利要求1的方法，所述方法还包括
(a)在升高的温度下将化合物1溶液用金属清除剂处理；
(b)在用活性碳处理之前，除去金属清除剂。
8. 化合物1或其互变异构体的固体形式
其具有包含大约如下位置的峰的X射线粉末衍射图案：
9.8、12.0和17.9°2θ；
7.5、10.4和11.7°2θ；
9.3、11.7和19.9°2θ；
11.0、20.2和21.9°2θ；或
9.3、15.3和18.6°2θ。
9. 药物组合物，其包含权利要求8所述的固体形式和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，其各自独立选自羧甲基纤维素、纤维素、乳糖、硬脂酸镁、淀粉和硬脂酸。”
驳回决定认为：（1）对比文件1（CN102686225A，公开日为2012年09月19日）公开了制备化合物1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡唑并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的方法（参见对比文件1实施例12步骤C），其制备得到的产品为固体形式，化合物制备中得到的固体通常以晶体形式存在。权利要求1要求保护的方法与对比文件1公开的方法相比，其区别特征在于：①权利要求1中进一步限定了得到的晶体的衍射图谱数据；②晶体重结晶的方法不同。基于上述区别特征，权利要求1实际解决的技术问题是：提供一种重结晶化合物1的方法。对于上述区别特征①，在晶体领域，由于多晶型现象在药物化合物领域属于公知常识，不同的晶型间的区别仅在于分子的堆积方式或构象不同，而这种物理性质上的差别是显而易见的，对于已知化合物的新晶型来说，除非其相对于现有技术中的晶体具备优越性例如在水中的溶解度、稳定性、可加工性、溶出度、生物利用度或成药性等某方面具有更好的效果，否则该晶型并不具备创造性。因此，在申请人并未提供切实的、可靠的对比实验数据证明本申请得到的晶体相对于对比文件1公开的制备方法得到的晶体在性能方面具有预料不到的技术效果的基础上，权利要求1中衍射图谱数据限定下的晶体并不具备创造性。对于上述区别特征②，对比文件1公开了以权利要求1中化合物G在醇溶剂存在下与盐酸接触，接着用氢氧化铵水溶液处理得到化合物1固体，通常而言，提纯目标化合物以固体形式析出利于以过滤手段除去相应的杂质，进而在对比文件1已经公开了化合物1在醇类溶剂中与盐酸成盐后继续加入碱会以固体形式析出时，本领域技术人员在实际操作中基于进一步的纯化产品的目的，可以选择通过对比文件1中的方法进一步纯化化合物1的粗品，即与盐酸反应成盐后—经过碱处理—过滤得到固体。对于与盐酸反应的溶剂选择，由于对比文件1使用的为乙醇与异丙醇的混合溶剂，二者为性质接近的醇类溶剂，在实际操作中可以选择混合物或者单独一种溶剂使用。另外，对于将得到的晶体进一步进行重结晶为本领域常规技术手段，权利要求1中限定的重结晶溶剂均为本领域通常使用的一种。因此，权利要求1不具备创造性。从属权利要求2-5的附加技术特征已被对比文件1公开，从属权利要求6的附加技术特征为本领域技术人员在纯化产品时基于除去有色杂质的常规技术手段，从属权利要求7的附加技术特征经过金属去除剂处理的操作的评述参见权利要求1的评述，且具体在活性炭脱色处理前进行为本领域根据实际需要可以常规选择的，因此，在它们引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求2-7也不具备创造性。
（2）权利要求8要求保护的固体与对比文件1公开的固体相比，其区别特征在于：对比文件1未公开其得到的固体的衍射图谱数据。基于上述区别特征可确定本申请实际解决的技术问题是：提供具体的晶型。然而对于上述区别特征的评述参见权利要求1有关区别特征①的评述。因此，权利要求8不具备创造性。
（3）权利要求9要求保护一种药物组合物。首先，参见权利要求8的评述，在对比文件1的基础上能够显而易见的得到权利要求9组合物中的晶体化合物。另外，对比文件2（CN102245611A，公开日为2011年11月16日）公开了化合物1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的制备（参见对比文件2实施例12），并具体公开了包括该化合物的组合物，以及其组合物包含其化合物及药学可接受的载体或溶媒的组合物（参见对比文件2权利要求49、说明书第[0019]段），合适剂型可以通过常用方法制备，并使用常规的、有机或无机添加剂，例如赋形剂（例如，淀粉、乳糖等），结合剂（例如，纤维素、甲基纤维素或淀粉等），崩解剂（例如淀粉、羧甲基纤维素等），润滑剂（例如，硬脂酸镁等）（参见对比文件2说明书第[0517]段）。因此，权利要求9不具备创造性。
申请人西格诺药品有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年04月27日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了修改的权利要求书全文替换页（共1页7项）。相对于驳回文本的权利要求书，复审请求人删除了原权利要求1-8，在原权利要求9（修改后的权利要求1）中进一步限定了赋形剂或载体的类型，同时增加新的从属权利要求2-7。新提交的权利要求书如下：
“1. 药物组合物，其包含1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮和甘露糖醇、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸、乙二胺四乙酸二钠盐二水合物和硬脂酸镁，
其中1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮是固体形式，其具有包含大约如下位置的峰的X射线粉末衍射图案：
9.8、12.0和17.9°2θ；
7.5、10.4和11.7°2θ；
9.3、11.7和19.9°2θ；
11.0、20.2和21.9°2θ；或
9.3、15.3和18.6°2θ。
2. 权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物包含约10-20％重量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体，约70-90％重量的甘露糖醇，约1-5％重量的羟基乙酸淀粉钠和约0.1-2％重量的硬脂酸镁。
3. 权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物包含约10％重量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。
4. 权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物包含约25％重量的微晶纤维素。
5. 权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物包含约3％重量的羟基乙酸淀粉钠。
6. 权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物包含约0.5％重量的乙二胺四乙酸二钠盐二水合物。
7. 权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物包含约10％重量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体，约25％重量的微晶纤维素，约3％重量的羟基乙酸淀粉钠，约0.5％重量的乙二胺四乙酸二钠盐二水合物和约0.65％重量的硬脂酸镁。”
关于权利要求书的修改，复审请求人给出了下表所示的修改依据：
。
关于创造性，复审请求人认为：首先，对比文件1和2均未披露或教导修改后的权利要求1所述的包含特定固定形式和特定赋性剂/载体的药物组合物。其次，本申请说明书的表22直接比较了含有乙二胺四乙酸（EDTA）二钠的制剂（如，制剂PD01-069）和不含EDTA二钠的制剂（如，制剂PD01-70），数据显示含有EDTA二钠的制剂（如，制剂PD01-069）中的杂质比不含EDTA二钠的制剂（如，制剂PD01-70）中的杂质少约20%。因此，出人意料地发现：与不含EDTA的制剂相比，含EDTA的制剂显示较低的氧化杂质。综上，本申请具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月15日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年05月17日向复审请求人发出复审通知书，指出：
（1）权利要求1的修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。具体表现在：①在本申请原申请文件中并没有记载含有1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮（下称化合物1）固体形式的药物组合物中的药学上可接受的赋形剂或载体包含由甘露糖醇、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸、乙二胺四乙酸二钠盐二水合物和硬脂酸镁组成的具体组合，本申请公开文本说明书第1-2页第[0009]-[0011]段所记载的内容仅涉及化合物1，并不涉及其药物组合物，更不涉及药物组合物中的药学上可接受的赋形剂或载体；本申请公开文本说明书第55页第[0483]-[0485]段涉及示例性的片剂制剂，基于其中与修改后的权利要求1接近的技术方案（批号3（PD01-069）、批号4（PD01-068）以及批号7的片剂）只能确定出含有化合物1的药物组合物的剂型为片剂时，其中使用的药学上可接受的赋形剂或载体由具体含量（不能是任意含量）的甘露糖醇、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸、乙二胺四乙酸二钠盐和硬脂酸镁组成，或者进一步含有具体含量（不能是任意含量）的BHT，并且，这些具体赋形剂或载体与活性化合物之间具有具体的配比，所属领域技术人员从原申请文件中所记载的上述内容中无法直接地、毫无疑义地确定出权利要求1中所涉及的进一步含有除BHT以外的其他药学上可接受的赋形剂或载体的技术方案，无法直接地、毫无疑义地确定出权利要求1中所涉及的剂型为除片剂之外的其他剂型的技术方案，也无法直接地、毫无疑义地确定出权利要求1中所涉及的各个组分的含量不同于前述批号3、4和7的示例性的片剂制剂中的含量的技术方案；②权利要求1中记载的“乙二胺四乙酸二钠盐二水合物”未记载在本申请原申请文件中，本申请原申请文件中相应的记载为“乙二胺四乙酸二钠”，所属领域技术人员由此无法直接地、毫无疑义地确定出该修改后的“乙二胺四乙酸二钠盐二水合物”；③对于药物组合物中所含有的化合物1的固体形式，原申请文件中记载其为固体形式A型-E型之一，且原申请文件在说明书附图2、7、12、17和21中提供了所述固体形式A型-E型的X射线粉末衍射图（其中峰的个数远超过3个），以及在说明书第49-53页表2-6中提供了固体形式A型-E型的X射线衍射峰的2θ值、d空间和相对强度的表格（其中的数据远超过3组），而修改后的权利要求1中以并列的方式记载了5组（每组各3个）X射线粉末衍射图峰位2θ值（经核实，这些数据是从前述表2-6中挑选出来的），这有可能包括不同于原申请文件中所记载的固体形式A型-E型的其他固体形式，而这些其他固体形式是所属领域技术人员从原申请文件中所记载的该内容无法直接地、毫无疑义地确定出的。综上，权利要求1不符合专利法第33条的规定。
（2）从属权利要求2-7中也存在意见（1）中对于权利要求1所评述的修改超范围的缺陷。进一步地，从属权利要求的2-7的附加技术特征未记载于原申请文件，并且，基于本申请公开文本说明书第32页第[0296]段所记载的内容（其中并没有描述在该重量含量的组合中所述稀释剂/粘合剂为甘露糖醇、所述崩解剂为羟基乙酸淀粉钠以及所述润滑剂为硬脂酸镁，也没有描述所述化合物1的互变异构体、同位素体或立体异构体等）无法直接地、毫无疑义地确定出权利要求2的附加技术特征，基于本申请公开文本说明书第55页第[0483]-[0485]段所记载的内容（涉及示例性的片剂制剂，其中对于各组分的含量限定均没有使用“约”，且各组分的含量是与其他组分的含量配合存在的，除了含量之外，还反映了各组分之间的具体配比，同时也没有记载可以为化合物1的互变异构体、同位素体或立体异构体等）也无法直接地、毫无疑义地确定出权利要求3-7的附加技术特征。因此，从属权利要求2-7也不符合专利法第33条的规定。
（3）针对复审请求人有关创造性的意见陈述，合议组给出了意见供复审请求人参考，基于对比文件1和2，认为本申请所要求保护的药物组合物中的活性成分和辅料（也就是药学上可接受的赋形剂或载体）均无法给所述药物组合物带来创造性，本申请所要求保护的药物组合物不具备创造性。
复审请求人于2019年06月27日提交了意见陈述书以及附件1（Harry G. Brittain编，“Polymorphism in Pharmaceutical Solids”，Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第二版，2009年，第192卷，封面页、出版页以及第ix、x和333-335页，复印件共7页），同时提交了权利要求书全文修改替换页（共1页7项）。相对于复审通知书针对的权利要求书，复审请求人进行了如下修改：将权利要求1修改为封闭式权利要求，删除“大约”，增加X射线粉末衍射图案的峰；对权利要求1-2和7中的各组分的量进行限定，并删除权利要求中的“约”；删除权利要求1和6中的“二水合物”；删除权利要求2-3、7中的“其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体”；以及对权利要求2-6的表述进行调整。此次提交的权利要求书如下：
“1. 药物组合物，其由以下组成：7.5-12.5％重量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮和44.51-74.19％重量的甘露糖醇、18.75-31.25％重量的微晶纤维素、2.25-3.75％重量的羟基乙酸淀粉钠、0.75-1.25％重量的二氧化硅、0.375-0.625％重量的硬脂酸、0.375-0.625％重量的乙二胺四乙酸二钠盐和0.488-0.813％％重量的硬脂酸镁，
其中1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮是固体形式，其具有包含如下位置的峰的X射线粉末衍射图案：
9.8、12.0、15.9、17.9和25.2±0.2°2θ；
4.9、7.5、8.6、10.4和11.7±0.2°2θ；
7.4、9.3、11.7、19.9和23.7±0.2°2θ；
11.0、19.6、20.2、21.9和23.4±0.2°2θ；或
7.0、9.3、10.5、15.3和18.6±0.2°2θ。
2. 权利要求1的药物组合物，其中1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的量为10％重量，甘露糖醇的量为59.35％重量，羟基乙酸淀粉钠的量为3％重量和硬脂酸镁的量为0.65％重量。
3. 权利要求1的药物组合物，其中1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的量为10％重量。
4. 权利要求1的药物组合物，其中微晶纤维素的量为25％重量。
5. 权利要求1的药物组合物，其中羟基乙酸淀粉钠的量为3％重量。
6. 权利要求1的药物组合物，其中乙二胺四乙酸二钠盐的量为0.5％重量。
7. 权利要求1的药物组合物，其中1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的量为10％重量，微晶纤维素的量为25％重量，羟基乙酸淀粉钠的量为3％重量，乙二胺四乙酸二钠盐的量为0.5％重量和硬脂酸镁的量为0.65％重量。”
复审请求人认为：（1）修改后的权利要求1的依据可参见：本申请说明书公开文本第[0206]段（其记载了X射线粉末衍射图案的峰可以有±0.2°2θ的偏差）、第[0302]段（其记载了本申请的一个特定药物组合物的实施方案）、第[0313]段（其记载了“在某些实施方案中，本文提供药物组合物，其中所述组分的量可独立地变化达……25%”）、第[0389]-[0409]段（其记载了本申请的化合物A的晶型数据）。权利要求1已经被修改为封闭式权利要求，对活性成份和赋型剂的量进行了限定（说明书第[0302]段所记载量的75％-125％），删除了“二水合物”，增加了X射线粉末衍射图案的峰为五个。关于XRPD峰，附件1第334页最后五行记载了“在专利申请中，部分权利要求通过五个特征XRD散射峰限定了两种多晶形物，这使得我们可以对数据制表并确定依班磷酸钠的特定样本是否在这些XRD权利要求的范围内”，与附件1类似，本申请中采用五个XRPD峰为五个最强的峰，这五个峰的组合足以对相应的固体形式进行限定。（2）对权利要求2-7进行了适应性修改，并特别删除了“其药学上可接受的盐、互变异构体、 同位素体或立体异构体”和各含量前的“约”（修改后的权利要求意在保护与该权利要求技术方案实质等同的技术方案）。综上，权利要求1-7符合专利法第33条的规定。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）、审查文本的认定
复审请求人于2019年06月27日答复复审通知书时提交了权利要求书全文修改替换页（共1页7项）。本复审请求审查决定针对的文本为复审请求人于2015年12月17日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-72页、说明书附图第1-41页、说明书摘要，以及2019年06月27日提交的权利要求第1-7项。
（二）、关于专利法第33条
专利法第33条规定：申请人可以对其专利申请文件进行修改，但是，对发明和实用新型专利申请文件的修改不得超出原说明书和权利要求书记载的范围，对外观设计专利申请文件的修改不得超出原图片或者照片表示的范围。
如果对申请文件所做的修改在原申请文件中没有记载，所属领域技术人员也不能从原申请文件中直接地、毫无疑义地确定，则该修改是不允许的。
1、就本申请而言，修改后的权利要求1要求保护药物组合物（具体参见案由部分）。
复审请求人陈述权利要求1修改的依据为本申请说明书公开文本第[0206]段（其记载了X射线粉末衍射图案的峰可以有±0.2°2θ的偏差）、第[0302]段（其记载了本申请的一个特定药物组合物的实施方案）、第[0313]段（其记载了“在某些实施方案中，本文提供药物组合物，其中所述组分的量可独立地变化达……25%”）以及第[0389]-[0409]段（其记载了本申请的化合物A的晶型数据）。经核实，在本申请原申请文件中并没有记载权利要求1所要求保护的药物组合物，所属领域技术人员从原申请文件记载的内容也无法直接地、毫无疑义地确定权利要求1所要求保护的药物组合物。具体而言，首先，本申请说明书公开文本第[0302]段所记载的特定药物组合物为：“包含约10％重量的化合物1的A型、约59.35％重量的甘露糖醇、约25％重量的微晶纤维素、约3％重量的羟基乙酸淀粉钠、约1％重量的二氧化硅、约0.5％重量的硬脂酸、约0.5％乙二胺四乙酸二钠和约0.65％重量的硬脂酸镁”，可见，其仅涉及包含化合物1的A型的药物组合物，而权利要求1中除了定义化合物1的固体形式为A型之外，还定义化合物1的固体形式可以是B、C、D或E型，所属领域技术人员从原申请文件中所记载的上述内容无法直接地、毫无疑义地确定出权利要求1中所述化合物1固体形式是B、C、D或E型的技术方案。其次，对于权利要求1中各组分的含量范围，经核实，它们是基于本申请说明书公开文本第[0302]段所记载的具体含量值以及第[0313]段记载的变化可达25%而计算得到的，然而，其中甘露糖醇的含量44.51-74.19％重量以及硬脂酸镁的含量0.488-0.813％重量是计算得到的近似值，而取近似值的方法有多种，例如，四舍五入法、进一法、去尾法，可以保留小数点后两位，也可以保留小数点后三位，因此，权利要求1中记载的上述近似值是所属领域技术人员从原申请文件中所记载的上述内容无法直接地、毫无疑义地确定的。再次，对于药物组合物中所含有的化合物1的固体形式，以固体形式A型为例，本申请说明书公开文本第[0302]段记载该特定药物组合物中含有化合物1的A型，原申请文件在说明书附图2中提供了所述固体形式A型的X射线粉末衍射图（其中峰的个数远超过5个），本申请说明书公开文本第[0391]-[0392]段表2中提供了固体形式A型的X射线衍射峰的2θ值、d空间和相对强度的表格（其中的数据远超过5组），然而，权利要求1中对于固体形式A型仅记载了5个X射线粉末衍射图峰位2θ值（经核实，这些数据是从前述表2中挑选出来的），这意味着任何化合物1的固体形式，只要其具有这5个X射线粉末衍射图峰位2θ值，则该化合物1的固体形式即是权利要求1中记载的化合物1固体形式，这有可能包括不同于原申请文件中所记载的固体形式A型的其他固体形式，而这些其他固体形式是所属领域技术人员从原申请文件中所记载的该内容无法直接地、毫无疑义地确定出的。复审请求人基于附件1认为五个峰的组合足以对相应的固体形式进行限定，对此，合议组认为，附件1中描述“在专利申请中，部分权利要求通过五个特征XRD散射峰限定……”，可见，是“部分权利要求”，并不能将其扩展至任何专利申请的任何权利要求，并且，其是针对“依班磷酸钠”的具体晶型，而非任何化合物的固体形式都可以仅以五个峰的组合来限定，因此，合议组对复审请求人的该意见陈述不予支持。
综上所述，权利要求1的修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。
2、从属权利要求2-7的修改也超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。具体而言，首先，从属权利要求2-7并没有完全克服意见1中对于权利要求1所评述的修改超范围的缺陷。其次，从属权利要求2-7的附加技术特征中分别记载了本申请说明书公开文本第[0302]段所记载的特定药物组合物中的部分组分的具体含量，而本申请说明书公开文本第[0302]段所记载的特定药物组合物中各组分的含量是与其他组分的含量配合存在的，除了含量之外，还反映了各组分之间的具体配比，所属领域技术人员基于该内容无法直接地、毫无疑义地确定出权利要求2-7的附加技术特征。综上所述，从属权利要求2-7的修改也超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。
（三）关于复审请求人的意见
对于复审请求人在答复复审通知书时的相关意见（具体参见案由部分），合议组已经在前述意见（二）中进行了回应，在此不再赘述。
基于上述事实、理由和证据，合议组作出如下复审请求审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局2018年01月12日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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