发明创造名称：新型有效的他喷他多剂型
外观设计名称：
决定号：189484
决定日：2019-09-09
委内编号：1F258848
优先权日：
申请（专利）号：201410398429.0
申请日：2009-10-29
复审请求人：格吕伦塔尔有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张玲玲
合议组组长：李钢
参审员：江炜
国际分类号：A61K9/00，A61K31/485，A61P29/00，A61K31/137
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比虽然存在区别特征，但现有技术中给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，且达到的效果是本领域技术人员可以合理预期的，则该技术方案是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410398429.0，名称为“新型有效的他喷他多剂型”的发明专利申请。申请人为格吕伦塔尔有限公司。本申请是申请号为200980153825.4的发明专利申请的分案申请，申请日为2009年10月29日，最早优先权日为2008年10月30日，分案申请递交日为2014年08月14日，公开日为2015年01月07日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月04日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-7不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：分案申请递交日2014年08月14日提交的说明书第1-282段（即说明书第1-41页）、说明书附图图1-图17、说明书摘要和摘要附图，以及2017年03月27日提交的权利要求第1-7项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 包含至少一种形式的他喷他多和至少一种阿片样物质拮抗剂的缓释剂型，所述阿片样物质拮抗剂选自纳洛酮、纳曲酮、纳美芬、甲基纳曲酮；其中所述至少一种形式的他喷他多在所述剂型中以与所述至少一种阿片样物质拮抗剂一起有效治疗疼痛的量存在，并且所述至少一种阿片样物质拮抗剂在所述剂型中以有效改善所述至少一种形式的他喷他多的效力和/或减少所述至少一种形式的他喷他多的副作用的量存在，其中所述副作用选自下列中至少一种：恶心、呕吐、头晕、头痛、瞌睡和搔痒。
2. 如权利要求1的缓释剂型，其中所述拮抗剂为纳洛酮。
3. 如权利要求1的缓释剂型，其中所述拮抗剂为纳曲酮。
4. 如权利要求1的缓释剂型，其中所述拮抗剂为纳美芬。
5. 如权利要求1的缓释剂型，其中所述拮抗剂为甲基纳曲酮。
6. 如权利要求1-5中任一项所述的缓释剂型，其中所述剂型是用于口服、舌下、肌肉内、皮下、口腔、静脉内或经皮肤施用。
7. 至少一种形式的他喷他多和至少一种阿片样物质拮抗剂在制备治疗患者疼痛的缓释剂型中的应用。”
驳回决定认为：（1）对比文件2（US2004024004A1，公开日为2004年02月05日）公开了一种提高阿片受体激动剂强度的方法（参见权利要求1、4、12）。权利要求1与对比文件2的区别为：权利要求1将阿片类激动剂具体限定为他喷他多，且为缓释剂型。本发明实际解决的技术问题是：提供一种他喷他多的复方缓释制剂。他喷他多是一种常见的μ2阿片类激动剂，在对比文件2公开了包含非κ阿片类激动剂与阿片拮抗剂联用的基础上，本领域技术人员容易想到选择常见的μ2阿片类激动剂他喷他多，从而改善激动剂的镇痛效力和/或衰减激动剂的不利副作用。缓释制剂也属于药剂领域较常用剂型，为改善患者的顺应性，减少给药次数，本领域技术人员有动机将联合给药的组合物制备为缓释制剂。因此，权利要求1相对于对比文件2不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）权利要求2-6进一步限定了缓释制剂，权利要求7请求保护他喷他多与阿片拮抗剂的制药用途。对比文件2公开了阿片拮抗剂选自纳洛酮、纳曲酮和纳美芬，还公开了联合给药阿片激动剂与拮抗药用于治疗疼痛，因此权利要求2-7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。另外，在第一次审查意见通知书和第二次审查意见通知书中，引用对比文件1（(-)-(1R,2R)- 3-(3- Dimethylamino- 1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol Hydrochloride (Tapentadol HCl): a Novelμ-Opioid Receptor Agonist/Norepinephrine Reuptake Inhibitor with Broad-Spectrum Analgesic Properties”，Thomas M. Tzschentke等，THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS，2007年第323卷第1期，第265-276页，公开日为2007年12月31日）评述了本申请的权利要求不具备新颖性和创造性。
申请人格吕伦塔尔有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年08月20日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了修改后的权利要求书全文替换页（共1页7项权利要求）。相对于驳回决定所针对的审查文本，所作修改为：在权利要求1和7中增加了“所述剂型在施用至人类患者时提供至少12小时的有效疼痛缓解”的内容。复审请求人认为：（1）对比文件2非常宽泛且十分一般性地涉及使用阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的组合物和方法。他喷他多的活性机制与对比文件2中记载的其它活性物质的活性机制显著不同，本领域技术人员不会将对比文件2的公开内容视为可自动延伸到他喷他多，也不会从对比文件2的公开内容中获得动机来将他喷他多与阿片样物质拮抗剂组合，并具有实现如本申请说明书中所揭示的有益技术效果的合理成功预期。（2）对比文件2中公开的药物组合没有考虑此类至少12小时的有效疼痛缓解，可见该区别特征相对于对比文件2也是非显而易见的。（3）本申请的许多同族专利申请已经在其他国家得到授权。提出复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 包含至少一种形式的他喷他多和至少一种阿片样物质拮抗剂的缓释剂型，所述阿片样物质拮抗剂选自纳洛酮、纳曲酮、纳美芬和甲基纳曲酮；其中所述至少一种形式的他喷他多在所述剂型中以与所述至少一种阿片样物质拮抗剂一起有效治疗疼痛的量存在，并且所述至少一种阿片样物质拮抗剂在所述剂型中以有效改善所述至少一种形式的他喷他多的效力和/或减少所述至少一种形式的他喷他多的副作用的量存在，其中所述副作用选自下列中至少一种：恶心、呕吐、头晕、头痛、瞌睡和搔痒；且其中所述剂型在施用至人类患者时提供至少12小时的有效疼痛缓解。
2. 如权利要求1的缓释剂型，其中所述拮抗剂为纳洛酮。
3. 如权利要求1的缓释剂型，其中所述拮抗剂为纳曲酮。
4. 如权利要求1的缓释剂型，其中所述拮抗剂为纳美芬。
5. 如权利要求1的缓释剂型，其中所述拮抗剂为甲基纳曲酮。
6. 如权利要求1-5中任一项所述的缓释剂型，其中所述剂型是用于口服、舌下、肌肉内、皮下、口腔、静脉内或经皮肤施用。
7. 至少一种形式的他喷他多和至少一种阿片样物质拮抗剂在制备治疗人类患者疼痛的缓释剂型中的应用，其中所述剂型在施用至人类患者时提供至少12小时的有效疼痛缓解。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月28日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件2已经公开了本发明的发明构思，即两类化合物联合可提高阿片受体激动剂镇痛强度或衰减一个或多个阿片受体激动剂的不良副作用。本领域技术人员在处方筛选过程中为了产品的更新换代等目的容易想到改进处方，在μ2阿片类受体激动剂中选择他喷他多等具有更高效力的活性成分，这也是本领域技术人员的普遍追求。制备达到一定缓释时间的缓释药物制剂对于本领域技术人员而言也不具有技术障碍。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月26日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求1与对比文件2的区别在于：①权利要求1限定了阿片类激动剂为他喷他多；②权利要求1限定了组合物为缓释剂型，且该剂型在施用至人类患者时提供至少12小时的有效疼痛缓解。基于上述区别，权利要求1的技术方案实际解决的技术问题是：如何选择阿片类激动剂以获得相似的效力增加和/或副作用减小的效果。对于区别①，对比文件2不仅公开了将阿片类激动剂和阿片类拮抗剂组合应用可增强阿片类激动剂的镇痛效力或者减弱阿片类激动剂的不良副作用（参见摘要，权利要求4、12、35、46、54），还明确教导阿片类激动剂可以是诸如吗啡、氢可酮等的μ-阿片类受体激动剂（参见说明书第0079段至第0082段）。对比文件1公开了他喷他多是一种新型的μ-阿片类受体激动剂，其与吗啡相比，能产生增加的细胞外去甲肾上腺素水平，且在较广范围的急性和慢性疼痛动物模型中显示出镇痛作用（参见第265页摘要）。本领域技术人员在对比文件2的基础上，有动机结合对比文件1的上述教导，将同属于μ-阿片类受体激动剂的他喷他多应用于对比文件2的制剂中，以达到改善他喷他多的效力和/或减少他喷他多副作用的效果。对于区别②，对比文件2公开了所述组合物可口服给药，制剂可为缓释或控释形式（参见说明书第0101段），这使得本领域技术人员有动机将包含阿片类激动剂和阿片类拮抗剂的组合物制成缓释制剂。至于制剂的具体缓释效果，是本领域技术人员可根据实际需要进行选择，并通过对缓释辅料的常规筛选来实现的。因此，本领域技术人员结合对比文件2和对比文件1得到权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）从属权利要求2-6的附加技术特征或者已被对比文件2公开，或者属于本领域的公知常识或常规选择；权利要求7与对比文件2的区别同权利要求1与对比文件2的区别。在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（3）对于复审请求人陈述的理由，合议组认为：①对比文件1公开了他喷他多属于阿片类激动剂的范畴，本领域技术人员有动机将现有技术中已知的阿片类激动剂应用于对比文件2的组合物中。对比文件2未给出其组合物不适用于他喷他多的反向教导。他喷他多的活性机制并非完全区别于阿片类激动剂，不会阻碍本领域技术人员将其应用于对比文件2公开的技术方案中。②对比文件2已经公开了可将包含阿片类激动剂和阿片类拮抗剂的组合物制成缓释制剂。本领域技术人员有能力根据实际需要选择欲达到的缓释时间，并通过对缓释辅料的常规筛选来实现所述缓释效果。③合议组已从中国专利法的角度指出本申请不符合专利法第22条第3款规定的具体理由，在其它国家或地区的专利审批情况均不影响中国国家知识产权局对本申请的可专利性进行实质性的审查。
复审请求人于2019年07月09日提交了意见陈述书，同时提交了修改后的权利要求书全文替换页（共1页7项权利要求）。相对于复审通知书所针对的审查文本，所作修改为：将“以有效改善所述至少一种形式的他喷他多的效力和/或减少所述至少一种形式他喷他多的副作用的量存在”修改为“以有效改善所述至少一种形式的他喷他多的效力且减少所述至少一种形式他喷他多的副作用的量存在”。复审请求人认为：（1）他喷他多具有μ-阿片样物质受体激动和去甲肾上腺素重摄取抑制双重作用模式，提供了与更有效的麻醉止痛剂如氢可酮、羟考酮和吗啡类似的止痛水平且具有更有耐受性副作用的特征。他喷他多与对比文件2中所公开的普通的μ-阿片样物质受体激动剂在活性机制上相当不同。而活性机制也是影响阿片样物质受体激动剂与阿片样物质受体拮抗剂之间的相互作用的因素。基于对比文件2的教导，不能预期阿片样物质受体拮抗剂如何影响他喷他多的功效和/或副作用。本领域技术人员不会将对比文件2的教导视为可自动延伸到他喷他多。（2）对比文件2仅仅教导和建议了使用阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的组合物和方法，将其差别化剂量给予对人类对象，以便或者增强激动剂的镇痛效力而不削弱激动剂的不良副作用，或者维持激动剂的镇痛效力同时减弱激动剂的不良副作用。而本发明的剂型既改善他喷他多的效力又减少他喷他多的副作用，该效果相对于现有技术是意想不到的。因此，权利要求1-7具备创造性。复审请求人答复复审通知书时所提交的权利要求1为：
“1. 包含至少一种形式的他喷他多和至少一种阿片样物质拮抗剂的缓释剂型，所述阿片样物质拮抗剂选自纳洛酮、纳曲酮、纳美芬和甲基纳曲酮；其中所述至少一种形式的他喷他多在所述剂型中以与所述至少一种阿片样物质拮抗剂一起有效治疗疼痛的量存在，并且所述至少一种阿片样物质拮抗剂在所述剂型中以有效改善所述至少一种形式的他喷他多的效力且减少所述至少一种形式的他喷他多的副作用的量存在，其中所述副作用选自下列中至少一种：恶心、呕吐、头晕、头痛、瞌睡和搔痒；且其中所述剂型在施用至人类患者时提供至少12小时的有效疼痛缓解。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人于2019年07月09日答复复审通知书时提交了修改后的权利要求书全文替换页（共1页7项权利要求）。经审查，所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审决定依据的审查文本是：分案申请递交日2014年08月14日提交的说明书第1-282段（即说明书第1-41页）、说明书附图图1-图17、说明书摘要和摘要附图，以及2019年07月09日提交的权利要求第1-7项。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，如果权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比虽然存在区别特征，但现有技术中给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，且达到的效果是本领域技术人员可以合理预期的，则该技术方案是显而易见的，不具备创造性。
本案中，权利要求1请求保护包含至少一种形式的他喷他多和至少一种阿片样物质拮抗剂的缓释剂型，所述阿片样物质拮抗剂选自纳洛酮、纳曲酮、纳美芬和甲基纳曲酮；其中所述至少一种形式的他喷他多在所述剂型中以与所述至少一种阿片样物质拮抗剂一起有效治疗疼痛的量存在，并且所述至少一种阿片样物质拮抗剂在所述剂型中以有效改善所述至少一种形式的他喷他多的效力且减少所述至少一种形式的他喷他多的副作用的量存在，其中所述副作用选自下列中至少一种：恶心、呕吐、头晕、头痛、瞌睡和搔痒；且其中所述剂型在施用至人类患者时提供至少12小时的有效疼痛缓解。
对比文件2公开了一种组合物，包含镇痛或亚镇痛有效量的阿片类激动剂，以及能增强所述阿片类激动剂的镇痛效力但不减弱其不良副作用的有效量的阿片类拮抗剂，所述阿片类拮抗剂是纳曲酮、纳洛酮或纳美芬，所述阿片类激动剂的不良副作用包括恶心、呕吐、头晕、头痛、瞌睡和搔痒等（参见权利要求4、12、46）；还公开了一种组合物，包含镇痛有效量的阿片样激动剂，以及能保持所述阿片类激动剂的镇痛效力且减弱其不良副作用的有效量的阿片类拮抗剂，所述阿片类拮抗剂是纳曲酮、纳洛酮或纳美芬（参见权利要求35、54）。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件2公开的内容相比，区别在于：①权利要求1限定了阿片类激动剂为他喷他多，并以效果特征限定了他喷他多和阿片样物质拮抗剂在剂型中的量；②权利要求1限定了组合物为缓释剂型，且该剂型在施用至人类患者时提供至少12小时的有效疼痛缓解。基于上述区别，权利要求1的技术方案实际解决的技术问题是：如何选择阿片类激动剂以获得效力增加和副作用减小的效果。
对于区别①，对比文件2不仅公开了将阿片类激动剂和阿片类拮抗剂组合应用可增强阿片类激动剂的镇痛效力或者减弱阿片类激动剂的不良副作用（参见摘要，权利要求4、12、35、46、54），还明确教导阿片类激动剂可以是诸如吗啡、氢可酮等的μ-阿片类受体激动剂（参见说明书第0079段至第0082段）。对比文件1公开了他喷他多是一种新型的μ-阿片类受体激动剂，其与吗啡相比，能产生增加的细胞外去甲肾上腺素水平，且在较广范围的急性和慢性疼痛动物模型中显示出镇痛作用（参见第265页摘要）。本领域技术人员在对比文件2的基础上，有动机结合对比文件1的上述教导，将同属于μ-阿片类受体激动剂的他喷他多应用于对比文件2的制剂中，并通过常规选择获得活性剂的用量以达到改善他喷他多的效力和/或减少他喷他多副作用的效果，至于具体的效果通过常规方法和简单试验即可验证知晓。
对于区别②，对比文件2公开了所述组合物可口服给药，制剂可为缓释或控释形式（参见说明书第0101段），这使得本领域技术人员有动机将包含阿片类激动剂和阿片类拮抗剂的组合物制成缓释制剂。至于制剂的具体缓释效果，是本领域技术人员可根据实际需要进行选择，并通过对缓释辅料的常规筛选来实现的。
因此，本领域技术人员结合对比文件2和对比文件1得到权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2-5进一步限定了拮抗剂的种类，其中的纳洛酮、纳曲酮和纳美芬已被对比文件2（参见权利要求4、35、46、54）公开，且甲基纳曲酮也是本领域常见的阿片类拮抗剂，本领域技术人员根据对比文件2的教导，有能力对阿片类拮抗剂进行常规选择。从属权利要求6进一步限定了剂型的给药途径，但是对比文件2已公开了所述组合物可经口服、舌下、肌肉内、皮下、静脉、粘膜或经皮肤施用（参见权利要求7、18、38、57）。因此，在所引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求7请求保护至少一种形式的他喷他多和至少一种阿片样物质拮抗剂在制备治疗人类患者疼痛的缓释剂型中的应用，其中所述剂型在施用至人类患者时提供至少12小时的有效疼痛缓解。基于权利要求1不具备创造性相同的理由，权利要求7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、对复审请求人相关意见的评述
针对复审请求人答复复审通知书时陈述的意见，合议组认为：
（1）虽然他喷他多具有μ-阿片样物质受体激动和去甲肾上腺素重摄取抑制的双重作用机理，但是，这并不能否定他喷他多属于μ-阿片样物质受体激动的客观事实，基于该事实，本领域技术人员显然有动机将他喷他多具体应用于对比文件2公开的组合物中，并通过对活性剂的用量进行常规选择，以获得增强镇痛效力和/或减弱不良副作用的技术效果。复审请求人认为他喷他多与普通的μ-阿片样物质受体激动剂活性机制不同，从而不能预期与阿片样物质受体拮抗剂组合应用后的效果。但是，他喷他多的活性机制并非完全区别于阿片类激动剂，其也因属于μ-阿片类受体激动剂而具有镇痛作用，并且从对比文件2公开的阿片类激动剂适用范围（参见说明书第0079段至第0082段）来看，也并未给出不适用于他喷他多的反向教导，因此不会阻碍本领域技术人员将他喷他多应用于对比文件2公开的技术方案中。
（2）对比文件2明确教导了将阿片类激动剂和阿片类拮抗剂组合应用的内容，虽然其公开的效果是增强阿片类激动剂的镇痛效力或者减弱阿片类激动剂的不良副作用，但是不论是基于何种具体效果，本领域技术人员都已存在动机将阿片类激动剂和阿片类拮抗剂进行联用，且一般的活性剂用量筛选是本领域的常规技术手段。复审请求人争辩本发明的剂型具有改善他喷他多效力且减少他喷他多副作用的意想不到的效果。但是，根据本申请说明书记载的实验数据来看，例如图1中“他喷他多50mg 纳美芬0.1mg”的总疼痛缓解评分低于“他喷他多50mg 安慰剂”，图4中“他喷他多50mg 纳美芬1mg”的恶心患者比例高于“他喷他多50mg 安慰剂”，图8中“缓释他喷他多50mg 纳美芬0.1mg”的副作用患者比例高于“他喷他多50mg 安慰剂”，从而不能证明权利要求1-7中的剂型均兼具提高效力和减少副作用的效果。
综上所述，复审请求人的答复意见不具有说服力，权利要求1-7不具备创造性。
基于上述事实和理由，合议组依法作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年05月04日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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