发明创造名称：抑制突变型C-KIT的方法
外观设计名称：
决定号：189316
决定日：2019-09-09
委内编号：1F256423
优先权日：2012-09-26
申请（专利）号：201210378267.5
申请日：2012-09-29
复审请求人：安罗格制药有限责任公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：李钢
合议组组长：张玲玲
参审员：江炜
国际分类号：A61K31/4709，A61P35/00，A61P35/02
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第4款
决定要点
：如果权利要求概括的范围包括推测的内容，而其效果基于本申请说明书充分公开的内容和现有技术又难以预测和评价，则该权利要求得不到说明书的实质性支持。
全文：
本复审请求涉及申请号为201210378267.5，名称为“抑制突变型C-KIT的方法”的发明专利申请。申请人为安罗格制药有限责任公司。本申请的申请日为2012年09月29日，优先权日为2012年09月26日，公开日为2014年03月26日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月17日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-35得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。驳回决定所依据的审查文本为：申请日提交的说明书1-76段、说明书附图图1-图2、说明书摘要，2018年03月19日提交的权利要求1-35项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 式I所示化合物克莱拉尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于在患有增殖性疾病的对象中与突变型C-KIT相结合的药物中的应用：
其中，所述突变型C-KIT是以下的至少一种：C-KIT D816、D816F、D816H、D816Y及D816V。
2. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述增殖性疾病选自以下的至少一种：肥大细胞增多症、急性髓性白血病、胃肠基质瘤、鼻腔鼻窦NK/T-细胞淋巴瘤、精原细胞瘤、恶性胚胎瘤、黑色素瘤和胸腺肿瘤。
3. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，将所述化合物配制成连续、间歇、全身性或局部给药中的至少一种。
4. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述突变型C-KIT限定为组成型活性的。
5. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，将所述化合物配制成 经口服、静脉内或腹膜内给药。
6. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物或其盐选自以下的至少一种：苯磺酸克莱拉尼、磷酸克莱拉尼、乳酸克莱拉尼、盐酸克莱拉尼、柠檬酸克莱拉尼、乙酸克莱拉尼、甲苯磺酸克莱拉尼及琥珀酸克莱拉尼。
7. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，将另一药剂与克莱拉尼或其药学上可接受的盐，及一或多种适合的赋形剂组合。
8. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述对象是患有新诊断的增殖性疾病的对象，消退中的对象，或患有复发/难治的增殖性疾病的对象。
9. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述对象是患有新诊断的增殖性疾病的儿科对象，消退中的儿科对象，或患有复发/难治的增殖性疾病的儿科对象。
10. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述对象是干扰素α、2-氯脱氧腺苷或甲磺酸伊马替尼的复发/难治的对象。
11. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述克莱拉尼或其盐与另一药剂以顺次或相伴方式中的至少一种提供给患有新诊断的增殖性疾病的对象、提供给需要维持消退的对象，或提供给患有复发/难治的增殖性疾病的对象。
12. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述克莱拉尼或其盐作为单一药剂提供或与另一药剂组合提供。
13. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述克莱拉尼或其盐在新诊断的增殖性疾病中的化疗或靶向治疗中的至少一种后作为单一药剂提供，
14. 如权利耍求1所述的应用，其特征在于，所述克莱拉尼或其盐作为单一药剂提供给在另一化疗或靶向治疗后难治或复发的患有增殖性疾病的对象。
15. 一种治疗有效量的式I所示化合物克莱拉尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为制备抑制或降低患有增殖性疾病的对象中突变型C-KIT酪氨酸激酶活性或表达的药物的应用：
其中，所述突变型C-KIT是以下的至少一种：C-KIT D816、D816F、D816H、D816Y及D816V。
16. 如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述增殖性疾病选自以下的至少一种：肥大细胞增多症、急性髓性白血病、胃肠基质瘤、鼻腔鼻窦NK/T-细胞淋巴瘤、精原细胞瘤、恶性胚胎瘤、黑色素瘤和胸腺肿瘤。
17. 如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述治疗有效量是每 天50-500毫克。
18. 如权利要求15所述的应用，其特征在于，将所述化合物或其盐配制成连续、间歇、全身性或局部给药中的至少一种。
19. 如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述突变型C-KIT限定为组成型活性的。
20. 如权利要求15所述的应用，其特征在于，将所述化合物或其盐配制成经口服、静脉内或腹膜内给药。
21. 如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述化合物或其盐选自以下的至少一种：苯磺酸克莱拉尼、磷酸克莱拉尼、乳酸克莱拉尼、盐酸克莱拉尼、柠檬酸克莱拉尼、乙酸克莱拉尼、甲苯磺酸克莱拉尼及琥珀酸克莱拉尼。
22. 如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述治疗有效量的化合物每天给药最多三次或更多次，只要所述对象需要治疗增殖性疾病。
23. 如权利要求15所述的应用，其特征在于，将另一药剂与克莱拉尼或其药学上可接受的盐，及一或多种适合的赋形剂组合。
24. 如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述对象是患有新诊断的增殖性疾病的对象，消退中的对象，或患有复发/难治的增殖性疾病的对象。
25. 如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述对象是患有新诊断的增殖性疾病的儿科对象，消退中的儿科对象，或患有复发/难治的增殖性疾病的儿科对象。
26. 如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述对象是干扰素α、2-氯脱氧腺苷或甲磺酸伊马替尼的复发/难治的对象。
27. 一种治疗有效量的克莱拉尼或其药学上可接受的盐作为制备用于治疗患有增殖性疾病的对象的药物的应用，其中所述增殖性疾病的特征在于源自于突变型C-KIT受体酪氨酸激酶的活性，且其中所述增殖性疾病选自以下的至少一种：肥大细胞增多症、急性髓性白血病、胃肠基质瘤、鼻腔鼻窦NK/T-细胞淋巴瘤、精原细胞瘤、恶性胚胎瘤、黑色素瘤和胸腺肿瘤，且其中所述突变型C-KIT是以下的至少一种：C-KITD816、D816F、D816H、D816Y及D816V。
28. 如权利要求27所述的应用，其特征在于，将所述化合物配制成经口服、静脉内或腹膜内给药。
29. 如权利要求27所述的应用，其特征在于，所述克莱拉尼或其盐选自以下的至少一种：苯磺酸克莱拉尼、磷酸克莱拉尼、乳酸克莱拉尼、盐酸克莱拉尼、柠檬酸克莱拉尼、乙酸克莱拉尼、甲苯磺酸克莱拉尼及琥珀酸克莱拉尼。
30. 如权利要求27所述的应用，其特征在于，所述治疗有效量的化合物每天给予最多三次或更多次，只要所述对象需要治疗增殖性疾病。
31. 如权利要求27所述的应用，其特征在于，所述克莱拉尼或其盐与另一药剂以顺次或相伴方式中的至少一种提供给患有新诊断的增殖性疾病的对象、提供给对象以维持消退，或提供给患有复发/难治的增殖性疾病的对象。
32. 如权利要求27所述的应用，其特征在于，所述克莱拉尼或其盐 作为单一药剂提供或与另一药剂组合提供，以治疗患有增殖性疾病的儿科对象。
33. 如权利要求27所述的应用，其特征在于，所述克莱拉尼或其盐在新诊断的增殖性疾病中的化疗或靶向治疗中的至少一种后作为单一药剂提供，
34. 如权利耍求27所述的应用，其特征在于，所述克莱拉尼作为单一药剂提供，用于在另一化疗或靶向治疗后难治或复发的患有增殖性疾病的对象的治疗。
35. 如权利要求27所述的应用，其特征在于，所述对象是干扰素α、2-氯脱氧腺苷或甲磺酸伊马替尼中至少一种难治的对象。”
驳回决定认为： 本发明要解决的技术问题是研究克莱拉尼或其药学上可接受的盐结合并抑制突变C-KIT，发挥对突变C-KIT活性，进而预防或治疗C-KIT相关的细胞疾病。但是本申请说明书仅在第0046-0058段生物学活性试验结果中，记载了本发明苯磺酸盐对两种C-KIT突变（C-KIT D816H突变、C-KIT D816V突变）的结合常数和仅对一种C-KIT突变（C-KIT D816H突变）的IC50值。然而，本申请检测的结合常数与抑制IC50值是两种不同的概念，结合常数低表明识别能力强，并不意味着结合即能够达到抑制效果，即IC50值亦低。因此，从说明书中无法知晓本发明苯磺酸盐对C-KIT D816V突变是否具有活性，解决技术问题。同时，现有技术如对比文件1（“Crenolanib Inhibits the Drug-Resistant PDGFRA D842V Mutation Associated with Imatinib-Resistant Gastrointestinal Stromal Tumors”，Michael C. Heinrich等，Clinical Cancer Research，第18卷，第4375-4384页，公开日：2012年06月27日）公开了克莱拉尼对D816V突变的IC50值＞1,000，克莱拉尼对D816V突变没有任何显著的生化活性（参见第4378页表2和右栏第3段，第4380页左栏第1段）。即现有技术已经公开了克莱拉尼对D816V突变没有任何显著的生化活性，不能解决技术问题。因此，在说明书记载内容的基础上并结合现有技术，本领域技术人员仅能够知晓本发明式I所示化合物对C-KIT D816H突变有活性，有理由怀疑对C-KIT D816V突变无活性，而对于其他突变型C-KIT如C-KIT D816、D816F、D816Y的活性以及相应的效果也是难以预期的，因此权利要求1-35得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
申请人安罗格制药有限责任公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年07月19日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书（共5页32项权利要求）。相对于驳回决定所针对的权利要求书，所作修改为：将化合物修改为苯磺酸盐形式并删除了溶剂化物，及相应删除了权利要求6、21、29。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 式I所示化合物克莱拉尼的苯磺酸盐在制备用于在患有增殖性疾病的对象中与突变型C-KIT相结合的药物中的应用：
其中，所述突变型C-KIT是以下的至少一种：C-KIT D816、D816F、D816H、D816Y及D816V。
2. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述增殖性疾病选自以下的至少一种：肥大细胞增多症、急性髓性白血病、胃肠基质瘤、鼻腔鼻窦NK/T-细胞淋巴瘤、精原细胞瘤、恶性胚胎瘤、黑色素瘤和胸腺肿瘤。
3. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，将所述化合物配制成连续、间歇、全身性或局部给药中的至少一种。
4. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述突变型C-KIT限定为组成型活性的。
5. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，将所述化合物配制成经口服、静脉内或腹膜内给药。
6. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，将另一药剂与克莱拉尼苯磺酸盐，及一或多种适合的赋形剂组合。
7. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述对象是患有新诊断的增殖性疾病的对象，消退中的对象，或患有复发/难治的增殖性疾病的对象。
8. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述对象是患有新诊断的增殖性疾病的儿科对象，消退中的儿科对象，或患有复发/难治的增殖性疾病的儿科对象。
9. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述对象是干扰素α、2-氯脱氧腺苷或甲磺酸伊马替尼的复发/难治的对象。
10. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述克莱拉尼或其盐与另一药剂以顺次或相伴方式中的至少一种提供给患有新诊断的增殖性疾病的对象、提供给需要维持消退的对象，或提供给患有复发/难治的增殖性疾病的对象。
11. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述克莱拉尼苯磺酸盐作为单一药剂提供或与另一药剂组合提供。
12. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述克莱拉尼苯磺酸盐在新诊断的增殖性疾病中的化疗或靶向治疗中的至少一种后作为单一药剂提供，
13. 如权利耍求1所述的应用，其特征在于，所述克莱拉尼苯磺酸盐作为单一药剂提供给在另一化疗或靶向治疗后难治或复发的患有增 殖性疾病的对象。
14. 一种治疗有效量的式I所示化合物克莱拉尼的苯磺酸盐作为制备抑制或降低患有增殖性疾病的对象中突变型C-KIT酪氨酸激酶活性或表达的药物的应用：
其中，所述突变型C-KIT是以下的至少一种：C-KIT D816、D816F、D816H、D816Y及D816V。
15. 如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述增殖性疾病选自以下的至少一种：肥大细胞增多症、急性髓性白血病、胃肠基质瘤、鼻腔鼻窦NK/T-细胞淋巴瘤、精原细胞瘤、恶性胚胎瘤、黑色素瘤和胸腺肿瘤。
16. 如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述治疗有效量是每天50-500毫克。
17. 如权利要求14所述的应用，其特征在于，将克莱拉尼苯磺酸盐配制成连续、间歇、全身性或局部给药中的至少一种。
18. 如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述突变型C-KIT 限定为组成型活性的。
19. 如权利要求14所述的应用，其特征在于，将克莱拉尼苯磺酸盐配制成经口服、静脉内或腹膜内给药。
20. 如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述治疗有效量的化合物每天给药最多三次或更多次，只要所述对象需要治疗增殖性疾病。
21. 如权利要求14所述的应用，其特征在于，将另一药剂与克莱拉尼苯磺酸盐，及一或多种适合的赋形剂组合。
22. 如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述对象是患有新诊断的增殖性疾病的对象，消退中的对象，或患有复发/难治的增殖性疾病的对象。
23. 如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述对象是患有新诊断的增殖性疾病的儿科对象，消退中的儿科对象，或患有复发/难治的增殖性疾病的儿科对象。
24. 如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述对象是干扰素α、2-氯脱氧腺苷或甲磺酸伊马替尼的复发/难治的对象。
25. 治疗有效量的克莱拉尼苯磺酸盐作为制备用于治疗患有增殖性疾病的对象的药物的应用，其中所述增殖性疾病的特征在于源自于突变型C-KIT受体酪氨酸激酶的活性，且其中所述增殖性疾病选自以下的至少一种：肥大细胞增多症、急性髓性白血病、胃肠基质瘤、鼻腔鼻窦NK/T-细胞淋巴瘤、精原细胞瘤、恶性胚胎瘤、黑色素瘤和胸腺肿瘤，且其中所述突变型C-KIT是以下的至少一种：C-KIT D816、D816F、D816H、D816Y及D816V。
26. 如权利要求25所述的应用，其特征在于，将所述化合物配制成经口服、静脉内或腹膜内给药。
27. 如权利要求25所述的应用，其特征在于，所述治疗有效量的化合物每天给予最多三次或更多次，只要所述对象需要治疗增殖性疾病。
28. 如权利要求25所述的应用，其特征在于，克莱拉尼苯磺酸盐与另一药剂以顺次或相伴方式中的至少一种提供给患有新诊断的增殖性疾病的对象、提供给对象以维持消退，或提供给患有复发/难治的增殖性疾病的对象。
29. 如权利要求25所述的应用，其特征在于，克莱拉尼苯磺酸盐作为单一药剂提供或与另一药剂组合提供，以治疗患有增殖性疾病的儿科对象。
30. 如权利要求25所述的应用，其特征在于，克莱拉尼苯磺酸盐在新诊断的增殖性疾病中的化疗或靶向治疗中的至少一种后作为单一药剂提供，
31. 如权利耍求25所述的应用，其特征在于，克莱拉尼苯磺酸盐作为单一药剂提供，用于在另一化疗或靶向治疗后难治或复发的患有增殖性疾病的对象的治疗。
32. 如权利要求25所述的应用，其特征在于，所述对象是干扰素α、2-氯脱氧腺苷或甲磺酸伊马替尼中至少一种难治的对象。”
复审请求人认为：对比文件1主要研究克莱拉尼对PDGFRA D842V突变的抑制作用，仅泛泛提及了KIT，其研究目的和本申请不同，且结论是克莱拉尼对KIT的结合很弱。其并没有涉及克莱拉尼苯磺酸盐的研究，对克莱拉尼抑制C-KIT 816V无活性的数据不能用于对克莱拉尼苯磺酸盐上。本申请提供了克莱拉尼苯磺酸盐对C-KIT 816H和C-KIT 816V具有相似的低的结合常数，以及克莱拉尼苯磺酸盐抑制C-KIT 816H具有低的IC50值，由此可以合理地预见到克莱拉尼苯磺酸盐对C-KIT 816V的抑制效果。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月27日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，在本领域中，活性成分成盐是提高活性成分制剂性能的一般操作，不论是化合物形式还是相应盐形式，在进行IC50检测时，活性成分均是在溶液中处于游离形式，因此化合物存在形式不会对IC50检测结果造成明显影响。而对比文件1客观公开了克莱拉尼对D816V突变的IC50值＞1,000，克莱拉尼对D816V突变没有显著活性的事实。尽管本申请有结合常数的数据和对IC50值的预期，但在对比文件1披露了形成克莱拉尼对D816V突变无活性结论的数据，且本申请没有提供有效的克莱拉尼对D816V突变的IC50值数据的情况下，本领域技术人员有理由怀疑克莱拉尼对D816V突变有效的结论，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年02 月03 日向复审请求人发出复审通知书，指出：由于对比文件1公开了克莱拉尼对KIT D816V突变的IC50值＞1,000，显示克莱拉尼对D816V突变没有任何显著的生化活性，即现有技术已经公开了克莱拉尼对D816V突变没有生化活性，不能解决本申请所述技术问题。而在本领域，将活性成分制备成盐是提高活性成分制剂性能的一般操作，不论是化合物形式还是相应盐形式，在进行IC50检测时，活性成分通常是在溶液中处于游离形式，因此化合物存在形式不会对IC50检测结果造成明显影响。一般来讲，化合物和其盐具有相同或相似的效果是普遍公认的。因此，在说明书记载内容的基础上并结合上述现有技术，本领域技术人员有理由怀疑式I所示化合物克莱拉尼的苯磺酸盐对C-KIT D816V突变无活性，同时对于其他突变型C-KIT如C-KIT?D816、D816F、D816Y的活性也难以预期，因此权利要求1-32得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
复审请求人于2019年05月20日提交了意见陈述书，同时修改了权利要求书（共5页32项权利要求）。相对于复审通知书所针对的审查文本，所作修改为：权利要求1、14和25删除了C-KIT?D816、D816F、D816Y的内容，但保留了C-KIT D816V。新修改的权利要求书如下：
“1. 式I所示化合物克莱拉尼的苯磺酸盐在制备用于在患有增殖性疾病的对象中与突变型C-KIT相结合的药物中的应用：
其中，所述突变型C-KIT是以下的至少一种：C-KIT D816H及D816V。
2. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述增殖性疾病选自以下的至少一种：肥大细胞增多症、急性髓性白血病、胃肠基质瘤、鼻腔鼻窦NK/T-细胞淋巴瘤、精原细胞瘤、恶性胚胎瘤、黑色素瘤和胸腺肿瘤。
3. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，将所述化合物配制成连续、间歇、全身性或局部给药中的至少一种。
4. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述突变型C-KIT限定为组成型活性的。
5. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，将所述化合物配制成经口服、静脉内或腹膜内给药。
6. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，将另一药剂与克莱拉尼苯磺酸盐，及一或多种适合的赋形剂组合。
7. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述对象是患有新诊断的增殖性疾病的对象，消退中的对象，或患有复发/难治的增殖性疾病的对象。
8. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述对象是患有新诊断的增殖性疾病的儿科对象，消退中的儿科对象，或患有复发/难治的增殖性疾病的儿科对象。
9. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述对象是干扰素α、2-氯脱氧腺苷或甲磺酸伊马替尼的复发/难治的对象。
10. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述克莱拉尼或其盐与另一药剂以顺次或相伴方式中的至少一种提供给患有新诊断的增殖性疾病的对象、提供给需要维持消退的对象，或提供给患有复发/难治的增殖性疾病的对象。
11. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述克莱拉尼苯磺酸盐作为单一药剂提供或与另一药剂组合提供。
12. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述克莱拉尼苯磺酸盐在新诊断的增殖性疾病中的化疗或靶向治疗中的至少一种后作为单一药剂提供，
13. 如权利耍求1所述的应用，其特征在于，所述克莱拉尼苯磺酸盐作为单一药剂提供给在另一化疗或靶向治疗后难治或复发的患有增 殖性疾病的对象。
14. 一种治疗有效量的式I所示化合物克莱拉尼的苯磺酸盐作为制备抑制或降低患有增殖性疾病的对象中突变型C-KIT酪氨酸激酶活性或表达的药物的应用：
其中，所述突变型C-KIT是以下的至少一种：C-KIT D816H及D816V。
15. 如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述增殖性疾病选自以下的至少一种：肥大细胞增多症、急性髓性白血病、胃肠基质瘤、鼻腔鼻窦NK/T-细胞淋巴瘤、精原细胞瘤、恶性胚胎瘤、黑色素瘤和胸腺肿瘤。
16. 如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述治疗有效量是每天50-500毫克。
17. 如权利要求14所述的应用，其特征在于，将克莱拉尼苯磺酸盐配制成连续、间歇、全身性或局部给药中的至少一种。
18. 如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述突变型C-KIT限定为组成型活性的。
19. 如权利要求14所述的应用，其特征在于，将克莱拉尼苯磺酸盐配制成经口服、静脉内或腹膜内给药。
20. 如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述治疗有效量的化合物每天给药最多三次或更多次，只要所述对象需要治疗增殖性疾病。
21. 如权利要求14所述的应用，其特征在于，将另一药剂与克莱拉尼苯磺酸盐，及一或多种适合的赋形剂组合。
22. 如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述对象是患有新诊断的增殖性疾病的对象，消退中的对象，或患有复发/难治的增殖性疾病的对象。
23. 如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述对象是患有新诊断的增殖性疾病的儿科对象，消退中的儿科对象，或患有复发/难治的增殖性疾病的儿科对象。
24. 如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述对象是干扰素α、2-氯脱氧腺苷或甲磺酸伊马替尼的复发/难治的对象。
25. 治疗有效量的克莱拉尼苯磺酸盐作为制备用于治疗患有增殖性疾病的对象的药物的应用，其中所述增殖性疾病的特征在于源自于突变型C-KIT受体酪氨酸激酶的活性，且其中所述增殖性疾病选自以下的至少一种：肥大细胞增多症、急性髓性白血病、胃肠基质瘤、鼻腔鼻窦NK/T-细胞淋巴瘤、精原细胞瘤、恶性胚胎瘤、黑色素瘤和胸腺肿瘤，且其中所述突变型C-KIT是以下的至少一种：C-KIT D816H及D816V。
26. 如权利要求25所述的应用，其特征在于，将所述化合物配制成 经口服、静脉内或腹膜内给药。
27. 如权利要求25所述的应用，其特征在于，所述治疗有效量的化合物每天给予最多三次或更多次，只要所述对象需要治疗增殖性疾病。
28. 如权利要求25所述的应用，其特征在于，克莱拉尼苯磺酸盐与另一药剂以顺次或相伴方式中的至少一种提供给患有新诊断的增殖性疾病的对象、提供给对象以维持消退，或提供给患有复发/难治的增殖性疾病的对象。
29. 如权利要求25所述的应用，其特征在于，克莱拉尼苯磺酸盐作为单一药剂提供或与另一药剂组合提供，以治疗患有增殖性疾病的儿科对象。
30. 如权利要求25所述的应用，其特征在于，克莱拉尼苯磺酸盐在新诊断的增殖性疾病中的化疗或靶向治疗中的至少一种后作为单一药剂提供，
31. 如权利耍求25所述的应用，其特征在于，克莱拉尼苯磺酸盐作为单一药剂提供，用于在另一化疗或靶向治疗后难治或复发的患有增殖性疾病的对象的治疗。
32. 如权利要求25所述的应用，其特征在于，所述对象是干扰素α、2-氯脱氧腺苷或甲磺酸伊马替尼中至少一种难治的对象。”
复审请求人认为：第一，权利要求1中限定的C-KIT D816的各种突变是相似的，本领域技术人员清楚这些氨基酸在结构和功能上具有密切相似性，因此权利要求1中限定的各种突变属于相似性质的突变。基于本申请说明书中公开的克莱拉尼苯磺酸盐对C-KIT D816H突变的优异的抑制活性（IC50值很小）以及本申请说明书中公开的克莱拉尼苯磺酸盐对于C-KIT D816H和C-KIT D816V相似的高结合活性，本领域普通技术人员可以合理预见到，克莱拉尼苯磺酸盐也能有效地结合并抑制C-KIT D816V。第二，对比文件1中所提供的IC50是不可靠的，因为在该研究技术中也存在结果不能重复的问题。具体表述为使用中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系来测定克莱拉尼对各种突变的活性导致获得的IC50值不稳定可靠。本领域技术人员所知晓的是，Ba/F3细胞系才是用于激酶抑制剂体外检测的业界标准。复审请求人提供证据1对此加以说明。第三，对于使用CHO细胞系来测定酶抑制剂的测试结果不能重复再现，复审请求人提供证据2和证据3（即前述的对比文件1），指出其中的Heinrich等人2012年使用该测定方法所发表的伊马替尼（Imatinib）对野生型PDGFRA的活性与该实验室用在2003年用相同方法获得的对伊马替尼（Imatinib）对野生型PDGFRA的活性的结果是相差甚远、完全不一致。第四，本领域技术人员还清楚，本申请所使用的方法所测定的激酶抑制剂对目标激酶的结合亲和力，与其相应抑制活性的IC50是正相关的。复审请求人提供证据4表明在竞争测定法中测定的抑制剂结合亲和力与在传统基于酶或细胞的测定法测定的酶促活性的抑制之间存在非常高的相关性。从证据4的补充表2（Supplementary Table 2）中对所有激酶与对应的激酶抑制剂的测定可以看出，Kd 值与公开的IC50值是直接相关的。虽然总体而言IC50值高于Kd值，但抑制剂对激酶的相对结合亲和力和抑制活性总是保持相似的。也就是说，对于特定激酶，具有最低Kd值的抑制剂在所测试的抑制剂中也具有对该激酶的最低IC50值。这些结果将使本领域技术人员得出结论，对于特定激酶或突变激酶，具有非常低的Kd值的化合物也将具有相对低的IC50值。此外，证据5也在C-KIT D816几种突变的背景下证实了Kd和IC50值之间的这种相关性。第五，对比文件1所记载的仅是克莱拉尼非盐形式对于C-KIT的D816V抑制活性较低，而对比文件1通篇均未涉及克莱拉尼苯磺酸盐的抑制活性，对比文件1也没有公开克莱拉尼苯磺酸盐的抑制活性较低或没有抑制活性。相反，本申请所研究的以及所要求保护的是克莱拉尼苯磺酸盐的结合与抑制活性。克莱拉尼非盐形式的生物活性与克莱拉尼苯磺酸盐的生物活性是不同的，克莱拉尼成苯磺酸盐后会改善分子的生物活性。退一步讲，即使对比文件1所公开的数据是正确的，审查员也不能以对比文件1所公开的克莱拉尼非盐形式对于C-KIT的D816V抑制活性较低而否定克莱拉尼苯磺酸盐对C-KIT的D816V抑制活性。复审请求人还提供了补充实验数据说明克莱拉尼苯磺酸盐对具有D816V突变的c-KIT是具有显著抑制活性的。证据1-证据5如下：
证据1： Markus Warmuth等，Ba/F3 cells and their use in kinase drug discovery，Current Opinion. Oncology，2007，19(1)，55-60，英文复印件共6页；
证据2：Michael C. Heinrich等，Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor，Journal of Clinical Oncology，2003，21(23)，4342-4349，英文复印件共8页；
证据3：Michael C. Heinrich等，Crenolanib inhibits the drug-resistant PDGFRA D842V mutation associated with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors，Clinical Cancer Research，2012，18(16)，4375-4384，英文复印件共11页。证据3即前述的对比文件1；
证据4：Miles A Fabian等，A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors，Nature Biotechnology，2005，23（3），329-336，英文复印件共13页；
证据5：Ketan S. Gajiwala等，KIT kinase mutants show unique mechanisms of drug resistance to imatinib and sunitinib in gastrointestinal stromal tumor patients，Proceedings of the National Academy of Sciences，2009，106(5)，1542-1547，英文复印件共6页。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年05月20日答复复审通知书时提交了权利要求书全文替换页（共5页32项权利要求）。经审查，所作修改符合专利法实施细则第61条第1款和专利法第33条的规定。因此，本复审决定所针对的审查文本为：申请日提交的说明书1-76段、说明书附图图1-图2、说明书摘要，2019年05月20日提交的权利要求1-32项。
关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定：权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。
根据该款规定，如果权利要求概括的范围包括推测的内容，而其效果基于本申请说明书充分公开的内容和现有技术又难以预测和评价，则该权利要求得不到说明书的实质性支持。
具体至本案，权利要求1请求保护式I所示化合物克莱拉尼的苯磺酸盐在制备用于在患有增殖性疾病的对象中与突变型C-KIT相结合的药物中的应用，其中，所述突变型C-KIT是以下的至少一种：C-KIT D816H、及D816V。
本申请说明书第1页第0001段记载：“本发明涉及降低或抑制细胞或对象中突变C-KIT的激酶活性的方法，以及此类方法在预防或治疗C-KIT相关的细胞疾病中的应用”，因此，权利要求1请求保护的技术方案预期要解决的技术问题是将克莱拉尼苯磺酸盐用于抑制突变C-KIT，发挥对突变C-KIT的抑制活性，进而预防或治疗C-KIT相关的细胞疾病。在本申请说明书第0046-0058段的生物学活性试验结果中，记载了克莱拉尼苯磺酸盐与两种C-KIT突变型C-KIT（即C-KIT?D816H突变、C-KIT?D816V突变）的结合常数，但是仅仅记载了一种突变型C-KIT（即C-KIT?D816H突变）的IC50值，进而推测C-KIT D816V突变亦有效果。然而，本申请检测的结合常数与抑制IC50值是两种不同的概念，结合常数低表明识别能力强，但并不意味着结合即能够达到抑制效果，或者说结合能力强即抑制效果高。本申请的说明书中并未记载克莱拉尼苯磺酸盐对C-KIT?D816V突变是否具有抑制活性，从而解决技术问题，即对该突变的抑制效果是推测的。同时，现有技术如对比文件1公开了克莱拉尼对KIT D816V突变的IC50值＞1,000，显示克莱拉尼对D816V突变没有任何显著的生化活性（参见第4378页表2和右栏第3段，第4380页左栏第1段）。即现有技术已经公开了克莱拉尼对D816V突变没有任何显著的生化活性，不能解决本申请所述技术问题。而在本领域，将活性成分制备成盐是提高活性成分制剂性能的一般操作，不论是化合物形式还是相应盐形式，在进行IC50检测时，活性成分通常是在溶液中处于游离形式，因此化合物存在形式不会对IC50检测结果造成明显影响。一般来讲，化合物和其盐具有相同或相似的效果是普遍公认的。因此，在说明书公开内容的基础上并结合上述现有技术，本领域技术人员有理由怀疑式I所示化合物克莱拉尼的苯磺酸盐对C-KIT D816V突变无活性，因此权利要求1得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
同理，独立权利要求14和25也因此得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
权利要求1的从属权利要求2-13、权利要求14的从属权利要求15-24、权利要求25的从属权利要求26-32均未对C-KIT突变进行合理的限定，包含得不到说明书支持的内容。基于同样的理由，这些从属权利要求亦得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
对复审请求人相关意见的评述
针对复审请求人答复复审通知书时陈述的意见，合议组认为：
第一，合议组并未否认C-KIT D816的各种突变结构上的相似性，也不否认它们在功能上可能具有密切相似性。但是，本申请检测的结合常数与抑制IC50值确是两种不同的概念，结合常数低表明识别能力强，但并不一定意味着即能够达到抑制效果，或者说结合能力强即抑制效果高。本申请的说明书中并未记载克莱拉尼苯磺酸盐对C-KIT?D816V突变是否具有抑制活性的数据，因此合议组认为对该突变的抑制效果属于推测。
第二，证据1详细描述了Ba/F3是激酶抑制剂药物活性测试的常用细胞系，并介绍了其优点，其结论是Ba/F3是作为激酶药物评估的常用方案。但该证据并未明确指出Ba/F3是激酶药物评估的唯一标准，也没有否定包括CHO体系在内的细胞体系的应用。因此，不能就此否定CHO细胞系在药物评估中的应用。事实上，没有明确证据表明， CHO细胞体系有缺陷、不可靠、不能用以药物评估。
第三，证据2披露了伊马替尼在肿瘤激酶突变活性测试中的响应，结论是伊马替尼对GIST临床KIT及PDGFRA突变具有治疗作用；证据3（即前述的对比文件1）则披露了克莱拉尼对伊马替尼耐受的肿瘤激酶突变的响应，结论是克莱拉尼和伊马替尼都对WT PDGFRA突变具有低的IC50值。虽然单从数据上对比二者存在差异，但其在结论上是相吻合的，均表明伊马替尼对PDGFRA突变具有活性，并且证据2和3在对伊马替尼对D816V的数据上均是无活性的结论（IC50值大于10 ?mol/L，和大于1000 nmol/L）。生物实验受多种因素影响，会出现重复性差的情形，不同批次的数值存在差异亦属正常。证据2和证据3在实验时间上相差较远，存在系统误差可能性很大，但其在结论上仍属一致。由此看出，并无任何理由怀疑对比文件1所用的方法和使用的CHO细胞体系存在不可靠、不能用于药物评估的问题。因此，复审请求人提供的证据不足以否定对比文件1的结论。
第四，证据4表明在竞争测定法中测定的抑制剂结合亲和力与在传统基于酶或细胞的测定法测定的酶促活性的抑制之间存在相关性，对此合议组不予否认。但证据4并未直接表明这种相关性的结论，正如复审请求人所述的那样，这些结果将使本领域技术人员得出结论，对于特定激酶或突变激酶，具有非常低的Kd值的化合物也将具有相对低的IC50值。证据5亦是如此。因此，合议组的结论仍是，本申请克莱拉尼苯磺酸盐对D816V突变具有活性属于推测的内容。
第五，正如合议组前述的一样，现有技术已经公开了克莱拉尼对D816V突变没有生化活性的数据，不能解决本申请所述技术问题。而在本领域，将活性成分制备成盐是提高活性成分制剂性能的一般操作，不论是化合物形式还是相应盐形式，在进行IC50检测时，活性成分通常是在溶液中处于游离形式，因此化合物的存在形式不会对IC50检测结果造成明显影响。一般来讲，化合物和其盐具有相同或相似的效果是普遍公认的。通过克莱拉尼对D816V突变没有生化活性推定其盐也无活性的结论并无不妥。
对于复审请求人提供的克莱拉尼苯磺酸盐对具有D816V突变的c-KIT是具有显著抑制活性的数据，其是在本申请的申请日之后提交的，不具有证明力，不能将本申请中关于“克莱拉尼苯磺酸盐对D816V突变具有显著抑制活性”的推测性结论，变成实证性结论。
因此，复审请求人的意见陈述和提供的证据均不具有说服力。
合议组依法作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年04月17日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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