发明创造名称：用于治疗疾病的方法
外观设计名称：
决定号：189217
决定日：2019-09-09
委内编号：1F250941
优先权日：2011-09-26
申请（专利）号：201280053322.1
申请日：2012-09-24
复审请求人：加莱拉实验室有限责任公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张春艳
合议组组长：肖鹏
参审员：张丹
国际分类号：C07F13/00
外观设计分类号：
法律依据：A22.3
决定要点
：在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中不存在这样的启示，则该权利要求具备创造性。
全文：
本复审请求案涉及发明名称为“用于治疗疾病的方法”的第201280053322.1号发明专利申请（下称本申请），申请人为“加莱拉实验室有限责任公司”（由“加莱拉治疗有限责任公司”变更而来），申请日为2012年09月24日，优先权日为2011年09月26日，公开日为2014年07月02日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年01月19日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-17不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
驳回决定所依据的文本为申请人于2014年04月29日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文中的说明书第1-120页（即第[0001]-[0689]段）、说明书附图图1-5和说明书摘要，2017年11月27日提交的权利要求第1-17项（下称驳回文本）。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 式(GC4419)的超氧化物歧化酶模拟物在制备药剂中的用途，所述药剂用于减轻人患者的由于施用放射治疗、化学治疗或其组合所导致的组织损伤或毒性、由超氧化物歧化酶活性介导的组织损伤或毒性，其中所述药剂是单位剂量制剂，其包含25-450mg式(GC4419)的超氧化物歧化酶模拟物，并且用于以至少100mg/h的速率给患者肠胃外施用，
其中X和Y独立地为卤基配体。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中向所述患者施用50mg所述超氧化物歧化酶模拟物。
3. 根据权利要求1所述的用途，其中向所述患者施用100mg所述超氧化物歧化酶模拟物。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述施用发生在15分钟的时间段内。
5. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述施用发生在60分钟的时间段内。
6. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述肠胃外施用是静脉内施用。
7. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述药剂包括所述式(GC4419)的超氧化物歧化酶模拟物和药学上可接受的载体。
8. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述药剂是包含0.25mg/mL至3.5mg/mL超氧化物歧化酶模拟物的溶液，并被装入IV袋中。
9. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中X和Y为氯配体。
10. 根据权利要求1所述的用途，其中所述施用提供通过至少4,000ng-h/mL的曲线下面积测量的暴露，该值是从所述患者血浆中的超氧化物歧化酶模拟物浓度的测量计算而来的。
11. 根据权利要求10所述的用途，其中所述施用提供通过至少50,000ng-h/mL的曲线下面积测量的暴露，该值是从所述患者血浆中的超氧化物歧化酶模拟物浓度的测量计算而来的。
12. 根据权利要求11所述的用途，其中所述肠胃外施用是静脉内施用。
13. 根据权利要求12所述的用途，其中所述肠胃外施用是静脉内施用。
14. 根据权利要求10-13中任一项所述的用途，其中所述药剂包含所述式(GC4419)的超氧化物歧化酶模拟物和药学上可接受的载体。
15. 根据权利要求10-13中任一项所述的用途，其中所述药剂是包含0.25mg/mL至3.5mg/mL超氧化物歧化酶模拟物的溶液，并被装入IV袋中。
16. 根据权利要求10-13中任一项所述的用途，其中X和Y为氯配体。
17. 根据权利要求1所述的用途，其中所述组织损伤是施用放射治疗所导致的。”
驳回决定认为：
1、权利要求1请求保护保护一种式(GC4419)的用途，对比文件1公开了一种超氧化物歧化酶模拟物KM4419，其同样适用于人体（参见对比文件1第31页第99段），并适用于腹膜内给药（属于肠胃外施用）（参见对比文件1权利要求22以及实施例2）。权利要求1与对比文件1相比，其区别技术特征仅在于：对比文件1没有公开药剂用于减轻人患者的由于施用放射治疗、化学治疗或其组合所导致的组织损伤或毒性、由超氧化物歧化酶活性介导的组织损伤或毒性，两者的用药剂量和施药速率不同。基于以上区别技术特征，可以确定权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是：调整超氧化物歧化酶模拟物在药剂中的用量和施药速率。
对于该区别，虽然对比文件1公开的化合物是与其他药物联合使用抗癌，但是关于超氧化物歧化酶用于组织损伤的预防和治疗是现有技术公知的。尽管对比文件1没有明确给出单位剂量制剂中超氧化物歧化酶模拟物的含量以及施药速率，然而本领域技术人员会根据化合物的药效以及受体的吸收等情况选择合适的超氧化物歧化酶模拟物含量和施药速率，这是不需要付出创造性劳动的。因此，由对比文件1得到权利要求1的技术方案是显而易见的，该技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2、权利要求2-17直接或间接从属于权利要求1，对施药方法、药剂形式、X和Y基团和用途做了进一步限定。然而从属权利要求2-17所限定的附加技术特征或者已经被对比文件1所披露，或者为本领域技术人员能够通过公知常识或常规技术手段获得的。因此在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-17也不具备创造性。不符合专利法第22条第3款的规定。
申请人在意见陈述中认为对比文件1没有给出给药量和施药速率，对本申请有反向教导，本申请是非显而易见的，且取得了预料不到的技术效果。
对此审查部门认为：虽然对比文件1公开的化合物是与其他药物联合使用抗癌，但是关于超氧化物歧化酶的用与组织损伤的预防和治疗是现有技术公知的。关于剂量，本领域技术人员出于降低毒副作用、提高药效等的综合考虑，有动机通过常规实验方法选择合适的剂量和施药速率，这是本领域的普通技术知识，也是不需要付出创造性劳动的。另外对于本申请而言，作为已知药物的已知用途在后续的治疗过程中对疾病的治疗所产生的效果不足以成为该用途具备创造性的评判理由。
申请人“加莱拉实验室有限责任公司”（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年05月03日向国家知识产权局提出了复审请求，并提交了权利要求书（共3页共16项），其中修改了权利要求1，删除了权利要求17。此外还提交了意见陈述，在意见陈述中复审请求人认为：①对比文件1没有公开或提示使用GC4419来治疗由于施用放射治疗所导致的特定类型的组织损伤和/或毒性——口腔粘膜炎。②对比文件1没有公开或提示提供本申请权利要求中所定义的与放射治疗组合的组织治疗。③GC4419在上述治疗中具有增加的功效和提高的安全性。④对比文件1没有公开本申请的权利要求中所定义的GC4419的给药量和速率，而是对所述给药量和速率具有相反教导，并且对比文件1公开的剂量范围包括某些化合物的毒性剂量。
经形式审查合格后，国家知识产权局于2018年05月09日依法受理了该请求，并将本申请转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
在前置审查意见书中，国家知识产权局原审查部门坚持认为修改后的权利要求仍存在驳回决定中指出的问题，具体理由为：①对比文件1已经公开了该化合物，虽然对比文件1公开的化合物是与其他药物联合使用抗癌，但是关于超氧化物歧化酶的使用能减轻放射治疗导致的口腔粘膜盐是现有技术公知的，例如现有技术2（“超氧化物歧化酶防治口腔粘膜炎性损害的动物实验研究”，周红梅等，华西口腔医学杂志，1996年5月第14卷第2期）公开了，因为超氧化物歧化酶模拟物具有与天然超氧化物歧化酶活性中心相似的结构而发生类似的生理作用，所以超氧化物歧化酶模拟物能够治疗组织损伤也是本领域的常识。因而，本领域技术人员可以预期对比文件1的化合物可以用于本申请的用途。②关于施药的剂量和速度，本领域技术人员出于降低毒副作用、提高药效等的综合考虑，有动机通过单因素试验等方法选择合适的剂量，这是本领域的普通技术知识，不需要付出创造性劳动。③作为已知药物的已知用途在后续的治疗过程中对疾病所产生的效果不足以成为该用途具备创造性的评判理由。④申请人修改的权利要求1中出现的“且具有增加的功效和提高的安全性”超出了原权利要求书和说明书记载的范围，因为原申请中并未相关记载，且本领域技术人员也不能由原说明书和权利要求书所记载的内容直接地、毫无疑义地确定出上述内容。
随后，国家知识产权局组成合议组，对本复审请求案进行了审理。合议组于2019年05月17日向复审请求人发出复审通知书，指出：
1、复审请求人在提交复审请求时，将权利要求1中对所述药剂添加了“具有增加的功效和提高的安全性”的描述。上述修改既没有记载在原说明书和权利要求书中，也不能由原说明书和权利要求书直接地、毫无疑义地确定，不符合专利法第33条的规定。
2、权利要求1请求保护保护一种式(GC4419)的超氧化物歧化酶模拟物在制备药剂中的用途。合议组查明，在对比文件1（WO2009143454A2）已经公开了相同结构的超氧歧化酶化合物KM4419及其镜像异构体KM4403（对应于相当于本申请的GC4419/GC4403，参见对比文件1的21页第0071段、实施例2）的基础上，本申请的技术贡献仅在于在所述GC4419化合物中选择特定配体的特定光学异构体，以实现提高安全剂量、从而提高所述化合物治疗用途的安全性。然而，所述GC4419中基团X和Y选自其他“中性或带负电荷的卤基配体”时，不同基团X、Y的选择同样会影响所述化合物的立体结构和光学活性。而本申请化合物的主要用途是模拟超氧化物歧化酶，显然，所述化合物取代基变化导致的立体结构和光学活性的变化必然会影响到其作为超氧化物歧化酶模拟物对超氧化物的活性。因此，当所述的所述GC4419中基团X和Y选自其他“中性或带负电荷的卤基配体”的技术方案时，本领域技术人员无法预期其仍然能够取得本申请预期的技术效果。因此，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
3、从属权利要求2-8以及10-15中均未对所述X和Y进行限定，基于与上述意见1.1相同的理由，从属权利要求2-8以及10-15请求保护的技术方案也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
因此，综上所述，合议组对复审请求人的上述主张不予支持。
复审请求人于2019年07月01日提交了意见陈述书，并提交了权利要求书（共2页共15项）的全文替换页，其中修改了权利要求1和2并删除了权利要求9和16，同时对权利要求的编号和引用关系进行了调整。修改后的权利要求如下：
“1. 式(GC4419)的超氧化物歧化酶模拟物在制备药剂中的用途，所述药剂用于减轻人患者的由于施用放射治疗所导致的口腔粘膜炎的严重性，其中所述药剂是单位剂量制剂，其包含25-450mg式(GC4419)的超氧化物歧化酶模拟物，并且用于以在60分钟的时间段内至少75mg的速率给患者肠胃外施用，
其中X和Y为氯配体。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中所述药剂用于以至少100mg/h的速率给患者肠胃外施用。
权利要求3-9内容与驳回决定权利要求2-8内容相同。
权利要求10-15内容与驳回决定权利要求10-15内容相同。”
此外还提交了意见陈述，在意见陈述中复审请求人认为：
目前的修改已经符合专利法第33条的规定。
② 修改后的权利要求1已经限定X和Y为氯配体，因此修改后的权利要求具备创造性。
③本申请的实施例9对GC4403的人临床安全性进行了研究，其最高施用速度为40mg/h，超过该剂量就不再安全，而本申请实施例8对GC4419的人临床安全性进行了研究，证明GC4419以40mg/h 、60mg/h、88mg/h、132mg/h、200mg/h的速度给药都是安全的。因此GC4403具有预料不到的技术效果。因此目前权利要求具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1．关于审查文本
复审请求人于2019年0月01日在答复复审意见通知书时提交了修改文件。经审查，其符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定所针对的文本为：2019年07月01日提交的权利要求第1-15项，2014年04月29日进入中国国家阶段时提交的国际申请中文译文的说明书第1-120页（即第[0001]-[0689]段），说明书附图1-5和说明书摘要（下称复审决定文本）。
2. 关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中不存在这样的启示，则该权利要求具备创造性。
2.1、就本申请而言，权利要求1要求保护一种式(GC4419)的超氧化物歧化酶模拟物在制备药剂中的用途。在对比文件1（WO2009143454A2）公开了相同结构的超氧歧化酶化合物KM4419及其镜像异构体KM4403，并适用于腹膜内给药（属于肠胃外施用）（对应于本申请的GC4419/GC4403，参见对比文件1的权利要求22以及第[0071]段和实施例2）。与对比文件1公开的技术内容相比，权利要求1的区别在于权利要求1中限定“所述药剂用于减轻人患者的由于施用放射治疗所导致的口腔粘膜炎的严重性，其中所述药剂是单位剂量制剂，其包含25-450mg式(GC4419)的超氧化物歧化酶模拟物，并且用于以在60分钟的时间段内至少75mg的速率给患者”。
合议组查明，根据本申请第[0622]-[0627]段实施例1和实施例2的记载，本申请合成了X和Y均为氯的GC4419化合物；根据本申请说明书第[0659]-[0661]段的记载以及说明书附图4表明，在放射前施用GC4419二氯能够预防发展为3级或更高级别的OM（即口腔粘膜炎）；根据本申请说明书第[0637]-[0658]段的实施例5记载，与GC4403二氯相比，GC4419二氯在动物安全模型中具有更高的安全性；根据本申请说明书第[0666]-[0689]段的实施例8和9的记载，与GC4403二氯相比，GC4419二氯的人临床安全性更高。因此本申请说明书表明GC4419二氯（即X与Y均为氯的GC4419化合物）能够取得与相应GC4403对映体相比具有更好的安全性的技术效果。基于本申请说明书的上述记载，合议组可以确定，本申请说明书实际解决的技术问题是提高超氧化物歧化酶模拟物的安全剂量、从而提高所述化合物治疗用途的安全性，所采用的关键技术手段为选择了具有特定光学结构的特定配体的GC4419-二氯化合物。
对比文件1公开了一种超氧化物歧化酶模拟物KM4419（其结构与GC4419相同），并公开了其镜像异构体KM4403，并且公开该类化合物也可用于人体，并适用于腹膜内给药（属于肠胃外施用）（参见对比文件1权利要求22，说明书KM4419和KM4403结构式，说明书第31页第99段以及实施例2）。
然而，虽然对比文件1公开了相同结构的超氧歧化酶化合物KM4419及其镜像异构体KM4403，但其并没有公开所述药剂用于减轻人患者的由于施用放射治疗、化学治疗或其组合所导致的组织损伤或毒性、由超氧化物歧化酶活性介导的组织损伤或毒性，此外本申请和对比文件1两者的用药剂量和施药速率不同，对比文件1中更没有公开通过选择具有特定光学结构和特定配体的GC4419-二氯化合物能够提高超氧化物歧化酶模拟物的安全剂量、从而提高所述化合物治疗用途的安全性。此外对于化合物作为药物的安全剂量和安全性与化合物的光学结构以及配体选择之间的关系，目前对比文件1和其他现有技术中也未见明确教导，即本领域技术人员难以预见通过选择具有特定光学结构和特定配体的GC4419-二氯化合物是否能够提高超氧化物歧化酶模拟物的安全剂量、进而提高所述化合物治疗用途的安全性。因此权利要求1相对于对比文件1具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
2.2、从属权利要求2-15对权利要求1中的用途进行了进一步的限定。基于与上述意见2.1相同的理由，从属权利要求2-15请求保护的技术方案也不具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
2.3、对于审查部门在前置意见通知书中给出的审查意见（具体内容参见案由部分），具有如下审查意见：
①虽然关于超氧化物歧化酶的使用能减轻放射治疗导致的口腔粘膜盐是现有技术中已知的（例如“超氧化物歧化酶防治口腔粘膜炎性损害的动物实验研究”，周红梅等，华西口腔医学杂志，1996年5月第14卷第2期公开了，因为超氧化物歧化酶模拟物具有与天然超氧化物歧化酶活性中心相似的结构而发生类似的生理作用），但目前现有技术中并见通过选择具有特定光学结构和特定配体的GC4419-二氯化合物是否能够提高超氧化物歧化酶模拟物的安全剂量、进而提高所述化合物治疗用途的安全性的技术报告或技术启示。
②虽然对于施药的剂量和速度，本领域技术人员能够通过单因素试验等方法选择部分优选的施药剂量和速度，然而上述实验通常在本领域技术人员认为对人临床安全有效的范围内进行筛选，而不能预期在选择具有特定光学结构的GC4419-二氯化合物能够大大提高给药速度和用药安全性。
③虽然本申请涉及已知药物的已知用途，但本申请的实施例9对GC4403的人临床安全性进行了研究，其最高施用速度为40mg/h，超过该剂量就不再安全，而本申请实施例8对GC4419的人临床安全性进行了研究，证明GC4419以40mg/h 、60mg/h、88mg/h、132mg/h、200mg/h的速度给药都是安全的。除此之外，提高的用药安全剂量进而会提高体内可用活性成分的浓度，进而可能提高使用效果。因此本申请权利要求具有预料不到的技术效果，因此具备创造性。
④目前权利要求中已经删除了“且具有增加的功效和提高的安全性”，因此已经克服了不符合专利法第33条的问题。
综上所述，合议组认为，驳回决定所针对的事实已发生实质改变，所列举的证据和理由也不再成立。
根据上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年01月19日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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