发明创造名称：制备用于治疗泌尿上皮失调的热可逆凝胶制剂
外观设计名称：
决定号：189198
决定日：2019-09-09
委内编号：1F254726
优先权日：
申请（专利）号：201380030155.3
申请日：2013-04-08
复审请求人：席拉蔻公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：宗金锐
合议组组长：翟羽
参审员：张志聪
国际分类号：A61K9/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较，以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380030155.3，名称为“制备用于治疗泌尿上皮失调的热可逆凝胶制剂”的发明专利申请。申请人为席拉蔻公司。本申请的申请日为2013年04月08日，最早的优先权日为2012年04月08日，公开日为2015年 02月25日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年03月14日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-87不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
其引用的对比文件为：对比文件1（CN102014951A；公开日为2011年04月13日）。
驳回决定所依据的文本为2014年12月08日提交的说明书第1-95段（即第1-25页）、说明书附图图1、2A、2B、3A、3B，说明书摘要，摘要附图；以及2017年11月08日提交的权利要求第1-87项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种制备一生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶用于维持及/或增进缓释治疗膀胱疾病的药物活性剂的疗效的方法，其特征在于，所述方法包括：取得所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶；以及掺入一用于治疗膀胱疾病的药物活性剂于所述生物相容黏膜吸附性热可逆凝胶；其中所述方法不包括以任何肌肉注射的方式施予所述药物活性剂； 其中所述取得生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶的步骤更包括：取得一生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶，其包含至少一选自下列群组中的组成成分：粘膜组织通透性增强剂、脂肪酸、非离子型表面活性剂、香精油、萜烯、萜类化合物、恶唑烷酮、环糊精、pH值调节剂/稳定剂、增塑剂及膨润性赋形剂。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述取得生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶的步骤更包括取得一凝胶，所述凝胶包含：至少一可逆热成胶剂；与选自黏膜吸附性促进剂和增稠剂化合物组成的群组中的至少一组成成分。
3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述可逆热成胶剂选自泊洛沙姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐、pH值控制胶凝剂以及任何它们的组合组成的群组。
4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述可逆热成 胶剂包括一泊洛沙姆选自于泊洛沙姆407、泊洛沙姆188以及泊洛沙姆388所组成的群组。
5. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述可逆热成胶剂包括一pH值控制胶凝剂选自于纤维素、乙酰基邻苯二甲酸以及卡波姆所组成的群组。
6. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述选自黏膜吸附性促进剂和增稠剂化合物的组成成分选自于聚卡波非、聚丙烯酸、交联的丙烯酸、聚甲基丙烯酸酯、二乙烯基乙二醇、聚乙二醇、聚氧化乙烯、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、纤维素、微晶纤维素、纤维素衍生物、明胶、淀粉、淀粉衍生物、树胶、磷酸二钙、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、部分水解聚醋酸乙烯酯(PVAc)、多醣、蜡、脂肪、脂肪酸衍生物、透明质酸、壳聚醣、κ-卡拉胶、卡波姆、甲基丙烯酸系聚合物以及任何它们的组合组成的群组。
7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述纤维素衍生物选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲氧基取代的羟丙基甲基纤维素与任何可能的甲氧基取代(0-3)、羟基丙基纤维素(HPC)、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素，低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)，羧甲基纤维素及其盐类组合组成的群组。
8. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述淀粉衍生物选自单-双磷酸酯淀粉。
9. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述树胶选自瓜尔豆胶、刺槐豆胶、黄原胶及任何它们的组合组成的群组。
10. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述多醣选自藻酸、藻酸盐、藻酸盐酯和半乳甘露聚醣组成的群组。
11. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述非离子型表面活性剂选自聚氧乙烯-2-油基醚和聚氧乙烯-2-硬脂基醚的群组。
12. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述粘膜组织通透性增强剂选自二甲基亚砜(DMSO)、月桂氮酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、尿素、n-甲基-2-吡咯烷酮、其他吡咯烷酮、精氨酸、聚精氨酸、乙醇、非离子型表面活性剂、阴离子表面活性剂、和乙二醇组成的群组。
13. 根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述乙二醇选自二甘醇和四甘醇组成的群组。
14. 根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述非离子型表面活性剂为聚山梨醇酯。
15. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脂肪酸选自如月桂酸、肉荳蔻酸、油酸和癸酸组成的群组。
16. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述香精油、萜烯、萜类化合物选自桉油、土荆芥油、依兰油和薄荷醇组成的群组中。
17. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述恶唑烷 酮为4-癸基恶唑烷-2-酮。
18. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述pH值调节剂/稳定剂选自酸、碱和缓冲液。
19. 根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述pH值调节剂/稳定剂选自己二酸、苹果酸、L-精氨酸、抗坏血酸、天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、琥珀酸、柠檬酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、甲苯磺酸、氨基丁三醇、酒石酸及其盐类组成的群组。
20. 根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述pH值调节剂/稳定剂为一盐类，所述盐类选自钠盐和钾盐组成的群组。
21. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述增塑剂选自柠檬酸衍生物、邻苯二甲酸衍生物、苯甲酸和苯甲酸酯、其它芳族羧酸酯、偏苯三酸酯、脂肪族羧酸酯、己二酸二烷基酯、癸二酸酯、酒石酸酯、甘油单乙酸酯、甘油二乙酸酯、甘油三乙酸酯，多元醇、甘油、1,2-丙二醇、预定链长的聚乙二醇、脂肪酸及其衍生物、甘油单硬脂酸酯、乙酰化脂肪酸甘油酯、蓖麻油等天然油和它们的衍生物、三酸甘油酯，脂肪酸醇，鲸蜡醇，鲸蜡硬脂醇以及它们的任意组合组成的群组。
22. 根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述增塑剂选自下列群组：
一柠檬酸衍生物，其选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、和 乙酰柠檬酸三乙酯组成的群组中；
一邻苯二甲酸衍生物，其选自邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯和邻苯二甲酸二丁酯组成的群组中；以及癸二酸二乙酯。
23. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述膨润性赋形剂选自聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、低取代基羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、醋酸纤维素、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、高分子聚环氧乙烷、黄原胶，乙烯基吡咯烷酮共聚物、乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮，交联聚乙烯吡咯烷酮，交联羧甲基纤维素钠、聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)、藻酸盐和半乳甘露聚醣及其混合物与共聚物组成的群组。
24. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述取得生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶的步骤更包括取得一凝胶，所述凝胶包含环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物；至少一物质选自羧甲基纤维素(CMC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)中；以及余量为水。
25. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述取得生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶的步骤更包括取得一凝胶，所述凝胶包含环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物；至少一物质选自羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素组成的群组中；聚乙二醇；以及余量为水。
26. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述取得生 物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶的步骤更包括取得一凝胶，所述凝胶包含介于20％至30％的环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物；介于0.05％至0.5％的羟丙基甲基纤维素；介于0.1％至2.5％的聚乙二醇；以及余量为水。
27. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述取得生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶的步骤更包括取得一凝胶，所述凝胶包含介于20％至30％的环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物；介于0.1％至0.3％的羟丙基甲基纤维素；介于0.1％至1.8％的聚乙二醇；以及余量为水。
28. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述取得生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶的步骤更包括取得一凝胶，所述凝胶包含27％的泊洛沙姆407；0.2％的羟丙基甲基纤维素；1％的聚乙二醇；以及余量为水。
29. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述取得生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶的步骤更包括取得一凝胶，所述凝胶包含20％的泊洛沙姆407；0.2％的羧甲基纤维素钠；0.5％分子量约20,000的聚乙二醇；柠檬酸-柠檬酸盐缓冲液(50毫摩尔/升，pH值5.2)；以及余量为水。
30. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述取得生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶的步骤更包括取得一凝胶，所述凝胶包含介于20％至30％的泊洛沙姆407；介于0.05％至0.8％的羧甲基纤维素；介于0.1％至2.5％的聚乙二醇；以及余量为水。
31. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述取得生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶的步骤更包括取得一凝胶，所述凝胶包含介于20％至30％的泊洛沙姆407；介于10％至20％的泊洛沙姆188；介于0.05％至2％的羧甲基纤维素；介于0.1％至2.5％的聚乙二醇；以及余量为水。
32. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述取得生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶的步骤更包括取得一凝胶，所述凝胶包含20％的泊洛沙姆407；16％的泊洛沙姆188；0.2％的羧甲基纤维素钠；1％分子量约3,000的聚乙二醇；以及余量为水。
33. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述取得生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶的步骤更包括取得一凝胶，所述凝胶包含20％的泊洛沙姆407；10％的泊洛沙姆188；0.3％的κ-卡拉胶；1％的聚乙二醇400；以及余量为水。
34. 根据权利要求1-33任一项所述的方法，其特征在于，所述掺入治疗膀胱疾病的药物活性剂于所述生物相容黏膜吸附性热可逆凝胶中的步骤于施用所述药物活性剂前被立即进行。
35. 根据权利要求1-33任一项所述的方法，其特征在于，所述掺入治疗膀胱疾病的药物活性剂于所述生物相容黏膜吸附性热可逆凝胶中的步骤更包括掺入肉毒杆菌素于所述生物相容黏膜吸附性热可逆凝胶中。
36. 根据权利要求35所述的方法，其特征在于，所述掺入 治疗膀胱疾病的药物活性剂于所述生物相容黏膜吸附性热可逆凝胶中的步骤中，掺入所述生物相容黏膜吸附性热可逆凝胶中的药物活性剂选自于肉毒杆菌素A、肉毒杆菌素B、肉毒杆菌素C1、肉毒杆菌素D、肉毒杆菌素E、肉毒杆菌素F及肉毒杆菌素G组成的群组。
37. 根据权利要求35所述的方法，其特征在于，所述掺入肉毒杆菌素于所述生物相容黏膜吸附性热可逆凝胶中的步骤更包括掺入0.2-20单位/公斤体重的肉毒杆菌素于所述生物相容黏膜吸附性热可逆凝胶中。
38. 根据权利要求1-33任一项所述的方法，其特征在于，所述掺入治疗膀胱疾病的药物活性剂于所述生物相容黏膜吸附性热可逆凝胶中的步骤中，掺入所述生物相容黏膜吸附性热可逆凝胶中的药物活性剂选自于抗胆碱剂、抗蕈毒碱剂以及β-3促效剂组成的群组。
39. 根据权利要求38所述的方法，其特征在于，所述掺入治疗膀胱疾病的药物活性剂于所述生物相容黏膜吸附性热可逆凝胶中的步骤中，掺入所述生物相容黏膜吸附性热可逆凝胶中的药物活性剂选自羟丁宁、托特罗定、非索罗定富马酸盐、索非那新、多硫酸戊聚醣、阿米替林、肝素结合表皮生长因子(HB-EGF)、全反式维甲酸(ATRA)、抗增殖因子(APF)的衍生物、大麻素-2受体阻滞剂、美金刚胺、N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、小白菊内酯、转录因子NF-kB抑制剂、甘油磷酸钙、美达 施、和硫酸软骨素抑制剂组成的群组。
40. 根据权利要求1-33任一项所述的方法，其特征在于，所述膀胱疾病为膀胱痉挛。41. 根据权利要求40所述的方法，其特征在于，所述膀胱疾病选自是由于膀胱不稳定或逼尿肌括约肌不稳定造成的尿失禁、排尿并发逼尿肌失调或膀胱颈肥大、帕金森氏症并发神经性膀胱功能障碍、脊髓损伤、中风或多发性硬化症、以及特征为反射性痉挛、膀胱活动失调、间质性膀胱炎、压力性尿失禁、急迫性尿失禁或神经性膀胱功能异常造成的膀胱病变。
42. 根据权利要求1-33任一项所述的方法，其特征在于，所述取得生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶的步骤更包括取得所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶，其特征在于在一预定温度10℃至33℃间具有一黏度小于200帕斯卡·秒，以及于37℃时具一黏度大于3000帕斯卡·秒。
43. 根据权利要求1-33任一项所述的方法，其特征在于，所述取得生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶的步骤更包括取得所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶，其特征在于具有一介于20℃至42℃间的滴注温度。
44. 根据权利要求1-33任一项所述的方法，其特征在于，所述取得生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶的步骤更包括取得所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶，其特征在于具有一介于4℃至60℃间的滴注温度。
45. 根据权利要求1-33任一项所述的方法，其特征在于，所述取得生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶的步骤更包括取得所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶，其特征在于具有一低于33℃的凝胶点。
46. 一种组成物在制备用以治疗膀胱疾病的药物中的用途，其特征在于，所述组成物为一生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶组成物，其中加入一用以治疗膀胱疾病的药物活性剂；
其中，所述组成物于一预定温度10℃至33℃间具有一黏度小于200帕斯卡·秒，以及于37℃时具一黏度大于3000帕斯卡·秒；其中所述用途不包括以任何肌肉注射的方式施予所述药物活性剂；其中所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶组成物包括：一生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶，其包含至少一选自下列群组中的组成成分：粘膜组织通透性增强剂、脂肪酸、非离子型表面活性剂、香精油、萜烯、萜类化合物、恶唑烷酮、环糊精、pH值调节剂/稳定剂、增塑剂及膨润性赋形剂。
47. 根据权利要求46所述的用途，其特征在于，所述热可逆凝胶组成物包含：至少一可逆热成胶剂；与选自黏膜吸附性促进剂和增稠剂化合物组成的群组中的至少一组成成分。
48. 根据权利要求47所述的用途，其特征在于，所述可逆热成胶剂选自泊洛沙姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻 酸盐、pH值控制胶凝剂以及任何它们的组合组成的群组。
49. 根据权利要求48所述的用途，其特征在于，所述可逆热成胶剂包括一泊洛沙姆选自于泊洛沙姆407、泊洛沙姆188以及泊洛沙姆388所组成的群组。
50. 根据权利要求47所述的用途，其特征在于，所述可逆热成胶剂包括一pH值控制胶凝剂选自于纤维素、乙酰基邻苯二甲酸以及卡波姆所组成的群组。
51. 根据权利要求47所述的用途，其特征在于，所述选自黏膜吸附性促进剂和增稠剂化合物的组成成分选自于聚卡波非、聚丙烯酸、交联的丙烯酸、聚甲基丙烯酸酯、二乙烯基乙二醇、聚乙二醇、聚氧化乙烯、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、纤维素、微晶纤维素、纤维素衍生物、明胶、淀粉、淀粉衍生物、树胶、磷酸二钙、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、部分水解聚醋酸乙烯酯、多醣、蜡、脂肪、脂肪酸衍生物、透明质酸、壳聚醣、κ-卡拉胶、卡波姆、甲基丙烯酸聚合物以及任何它们的组合组成的群组。
52. 根据权利要求51所述的用途，其特征在于，所述纤维素衍生物选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲氧基取代的羟丙基甲基纤维素与任何可能的甲氧基取代(0-3)、羟基丙基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素，低取代羟丙基纤维素，琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素及其盐类组合组成的群组。
53. 根据权利要求51所述的用途，其特征在于，所述淀粉衍生物选自单-双磷酸酯淀粉。
54. 根据权利要求51所述的用途，其特征在于，所述树胶选自瓜尔豆胶、刺槐豆胶、黄原胶及任何它们的组合组成的群组。
55. 根据权利要求51所述的用途，其特征在于，所述多醣选自藻酸、藻酸盐、藻酸盐酯和半乳甘露聚醣组成的群组。
56. 根据权利要求46所述的用途，其特征在于，所述粘膜组织通透性增强剂选自二甲基亚砜、月桂氮酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、尿素、n-甲基-2-吡咯烷酮、其他吡咯烷酮、精氨酸、聚精氨酸、乙醇、非离子型表面活性剂、阴离子表面活性剂、和乙二醇组成的群组。
57. 根据权利要求56所述的用途，其特征在于，所述乙二醇选自二甘醇和四甘醇组成的群组。
58. 根据权利要求56所述的用途，其特征在于，所述非型离子表面活性剂为聚山梨醇酯。
59. 根据权利要求46所述的用途，其特征在于，所述脂肪酸选自如月桂酸、肉荳蔻酸、油酸和癸酸组成的群组。
60. 根据权利要求46所述的用途，其特征在于，所述非离子型表面活性剂选自聚氧乙烯-2-油基醚和聚氧乙烯-2-硬脂基醚的群组。
61. 根据权利要求46所述的用途，其特征在于，所述香精油、萜烯、萜类化合物选自桉油、土荆芥油、依兰油和薄荷醇组 成的群组中。
62. 根据权利要求46所述的用途，其特征在于，所述恶唑烷酮为4-癸基恶唑烷-2-酮。
63. 根据权利要求46所述的用途，其特征在于，所述pH值调节剂/稳定剂选自酸、碱和缓冲液。
64. 根据权利要求63所述的用途，其特征在于，所述pH值调节剂/稳定剂选自己二酸、苹果酸、L-精氨酸、抗坏血酸、天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、琥珀酸、柠檬酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、甲苯磺酸、氨基丁三醇、酒石酸及其盐类组成的群组。
65. 根据权利要求64所述的用途，其特征在于，所述pH值调节剂/稳定剂为一盐类，所述盐类选自钠盐和钾盐组成的群组。
66. 根据权利要求46所述的用途，其特征在于，所述增塑剂选自柠檬酸衍生物、邻苯二甲酸衍生物、苯甲酸和苯甲酸酯、其它芳族羧酸酯、偏苯三酸酯、脂肪族羧酸酯、己二酸二烷基酯、癸二酸酯、酒石酸酯、甘油单乙酸酯、甘油二乙酸酯、甘油三乙酸酯，多元醇、甘油、1,2-丙二醇、预定链长的聚乙二醇、脂肪酸及其衍生物、甘油单硬脂酸酯、乙酰化脂肪酸甘油酯、蓖麻油等天然油和它们的衍生物、三酸甘油酯，脂肪酸醇，鲸蜡醇，鲸蜡硬脂醇以及它们的任意组合组成的群组。
67. 根据权利要求66所述的用途，其特征在于，所述增塑 剂选自下列群组：
一柠檬酸衍生物，其选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、和乙酰柠檬酸三乙酯组成的群组中；
一邻苯二甲酸衍生物，其选自邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯和邻苯二甲酸二丁酯组成的群组中；以及癸二酸二乙酯。
68. 根据权利要求46所述的用途，其特征在于，所述膨润性赋形剂选自聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、低取代基羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、高分子聚环氧乙烷、黄原胶，乙烯基吡咯烷酮共聚物、乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮，交联聚乙烯吡咯烷酮，交联羧甲基纤维素钠、聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)、藻酸盐和半乳甘露聚醣及其混合物与共聚物组成的群组。
69. 根据权利要求46所述的用途，其特征在于，所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶组成物包含环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物；至少一物质选自羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素中；以及余量为水。
70. 根据权利要求46所述的用途，其特征在于，所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶组成物包含环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物；至少一物质选自羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素组成的群组中；聚乙二醇；以及余量为水。
71. 根据权利要求46所述的用途，其特征在于，所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶组成物包含介于20％至30％的环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物；介于0.05％至0.5％的羟丙基甲基纤维素；介于0.1％至2.5％的聚乙二醇；以及余量为水。
72. 根据权利要求46所述的用途，其特征在于，所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶组成物包含介于20％至30％的环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物；介于0.1％至0.3％的羟丙基甲基纤维素；介于0.1％至1.8％的聚乙二醇；以及余量为水。
73. 根据权利要求46所述的用途，其特征在于，所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶组成物包含27％的泊洛沙姆407；0.2％的羟丙基甲基纤维素；1％的聚乙二醇；以及余量为水。
74. 根据权利要求46所述的用途，其特征在于，所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶组成物包含20％的泊洛沙姆407；0.2％的羧甲基纤维素钠；0.5％分子量约20,000的聚乙二醇；柠檬酸-柠檬酸盐缓冲液(50毫摩尔/升，pH值5.2)；以及余量为水。
75. 根据权利要求46所述的用途，其特征在于，所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶组成物包含介于20％至30％的泊洛沙姆407；介于0.05％至0.8％的羧甲基纤维素；介于0.1％至2.5％的聚乙二醇；以及余量为水。
76. 根据权利要求46所述的用途，其特征在于，所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶组成物包含介于20％至30％的泊洛 沙姆407；介于10％至20％的泊洛沙姆188；介于0.05％至2％的羧甲基纤维素；介于0.1％至2.5％的聚乙二醇；以及余量为水。
77. 根据权利要求46所述的用途，其特征在于，所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶组成物包含20％的泊洛沙姆407；16％的泊洛沙姆188；0.2％的羧甲基纤维素钠；1％分子量约3,000的聚乙二醇；以及余量为水。
78. 根据权利要求46所述的用途，其特征在于，所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶组成物包含20％的泊洛沙姆407；10％的泊洛沙姆188；0.3％的κ-卡拉胶；1％的聚乙二醇400；以及余量为水。79. 根据权利要求46-78任一项所述的用途，其特征在于，所述药物活性剂为一肉毒杆菌素。
80. 根据权利要求79所述的用途，其特征在于，所述药物活性剂选自于肉毒杆菌素A、肉毒杆菌素B、肉毒杆菌素C1、肉毒杆菌素D、肉毒杆菌素E、肉毒杆菌素F及肉毒杆菌素G组成的群组。
81. 根据权利要求46-78任一项所述的用途，其特征在于，所述药物活性剂选自抗胆碱剂、抗蕈毒碱剂以及β-3促效剂组成的群组。
82. 根据权利要求46-78任一项所述的用途，其特征在于，所述组成物用以治疗一膀胱疾病，所述膀胱疾病为膀胱痉挛。
83. 根据权利要求82所述的用途，其特征在于，所述膀胱疾病选自是由于膀胱不稳定或逼尿肌括约肌不稳定造成的尿失禁、排尿并发逼尿肌失调或膀胱颈肥大、帕金森氏症并发神经性膀胱功能障碍、脊髓损伤、中风或多发性硬化症、以及特征为反射性痉挛、膀胱活动失调、间质性膀胱炎、压力性尿失禁、急迫性尿失禁或神经性膀胱功能异常造成的膀胱病变。
84. 根据权利要求46-78任一项所述的用途，其特征在于，所述组成物更包括0.2-20单位/公斤体重的肉毒杆菌素。
85. 根据权利要求46-78任一项所述的用途，所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶其特征在于具有一介于20℃至42℃间的滴注温度。
86. 根据权利要求46-78任一项所述的用途，所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶其特征在于具有一介于4℃至60℃间的滴注温度。
87. 根据权利要求46-78任一项所述的用途，所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶其特征在于具有一低于33℃的凝胶点。”
驳回决定认为：权利要求1请求保护一种制备一生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶用于维持及/或增进缓释治疗膀胱疾病的药物活性剂的疗效的方法，对比文件1（CN102014951A；公开日为2011年04月13日）公开了一种热可逆性、热塑性药物组合物，其包含肉毒毒素和生物相容的泊洛沙姆，所述药物组合物可以液体形式给予患者，并在给药后凝胶化为持续释放的药物递送系统（参见说明书摘要），其说明书实施例1公开了肉毒毒素-泊洛沙姆407制剂，制备了26种不同的热可逆性泊洛沙姆制剂，每一种都包括20重量%的泊洛沙姆407，并且具体公开了每种制剂的制备方法和工艺参数，其中具体方案25为：20％泊洛沙姆407与2％羟丙甲基纤维素。同时对比文件1的实施例5还公开了将肉毒毒素-泊洛沙姆407制剂用于治疗具有失禁并患有膀胱过动症的患者。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的技术内容相比，其区别特征在于：权利要求1限定的所述热可逆凝胶中还包括其他辅料成分，并限定了具体种类。基于此可以确定本申请实际要解决的技术问题就是提供一种适合临床实际应用的具体组成的热可逆凝胶。然而对比文件1的实施例1中还公开了具体的方案如下：20％泊洛沙姆407与5％泊洛沙姆188；20％泊洛沙姆407与5％蔗糖；等。在此基础上，本领域技术人员能够根据临床实际应用中的需要对凝胶进一步可包含的辅料组成及种类进行选择与调整，其属于本领域的一般性选择，其效果也是本领域技术人员能够合理预期的。基于上述理由，在对比文件1的基础上结合对比文件1说明书其他部分以及本领域的普通技术手段以获得权利要求1所要求保护的技术方案，对所属技术领域的技术人员而言是显而易见的，因此该权利要求不具备专利法第22条第3款规定的创造性。 权利要求46请求保护一种组成物在制备用以治疗膀胱疾病的药物中的用途，对比文件1已经公开了一种生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶组成物，其中加入了用以治疗膀胱疾病的药物活性剂——肉毒毒素（即本申请中的“肉毒杆菌素”），其用于制备治疗膀胱疾病的药物。故权利要求46与对比文件1的区别在于：（1）权利要求46中限定了所述组成物的具体黏度参数，而对比文件1的实施例1中未公开；（2）权利要求46限定的所述热可逆凝胶中还包括其他辅料成分，并限定了具体种类。基于前述对权利要求1的评述可知，在对比文件1的基础上结合对比文件1说明书其他部分以及本领域的普通技术知识和手段以获得权利要求46所要求保护的技术方案，对所属技术领域的技术人员而言是显而易见的，因此权利要求46不具备专利法第22条第3款规定的创造性。 权利要求2-33、47-78限定了凝胶的具体组成及组分含量、其中包含的可逆热成胶剂的具体种类、黏膜吸附性促进剂和增稠剂的具体种类，以及进一步可包含的辅料组成及种类，然而根据对比文件1的实施例1中公开的多组具体技术方案，本领域技术人员能够根据实际应用中的需要对凝胶的具体组成及组分含量、其中包含的可逆热成胶剂的具体种类、黏膜吸附性促进剂和增稠剂的具体种类，以及进一步可包含的辅料组成及种类进行选择与调整，其属于本领域的一般性选择。在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，从属权利要求2-33、47-78不具备专利法第22条第3款规定的创造性。 权利要求34-39、79-81、84对掺入药物活性剂的具体步骤、药物活性剂种类、掺入量作了进一步限定，然而对比文件1中还公开了所述肉毒毒素选自A、B、C1、D、E、F和G型肉毒毒素（参见权利要求2）。此外，根据治疗疾病的实际需要替换其中包含的药物活性剂，并对掺入药物活性剂的具体步骤以及掺入量做出选择与调整，均是本领域技术人员的常规选择。因此在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，从属权利要求34-39、79-81、84也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。 权利要求40-41、82-83对膀胱疾病的种类作了限定，然而权利要求40-41是对前述制备方法权利要求中疾病种类的限定，然而疾病的种类不会使所述方法进一步区别于对比文件1，权利要求84-85进一步对制药用途权利要求中的疾病种类作了限定，然而对比文件1的实施例5已经公开了将肉毒毒素-泊洛沙姆407制剂用于治疗具有失禁并患有膀胱过动症的患者。在此基础上本领域技术人员能够想到将包含肉毒毒素的制剂进一步应用于治疗其他膀胱疾病，在其引用的权利要求不具备创造性时，该从属权利要求40-41、82-83也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。 权利要求42-45、85-87对所述凝胶的黏度参数、滴注温度、凝胶点温度作了限定，然而基于前述评述可知，对比文件1已经教导了泊洛沙姆在组合物中的含量多少会进一步影响组合物的粘度和温度相关参数，基于此本领域技术人员为了获得临床应用过程中所需要的黏度特征，能够想到通过调整组合物中泊洛沙姆的含量来做出相应的调整，同时对其滴注温度、凝胶点温度等进行测定也属于本领域的一般性选择。因此在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，从属权利要求42-45、85-87不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人席拉蔻公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年06月27日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交修改后的权利要求书1-15项（共6页）。复审请求人认为：（1）本申请以局部滴注的方式施予热可逆凝胶和药物活性剂，以达到提供药物输送到整个膀胱并使药物和膀胱壁完整接触并覆盖膀胱壁的技术功效。而对比文件1公开的药物组合物是被吸入注射器中并将所述药物组合物注射到患者体内的，同时其实施例中公开的给药方式也是肌内注射给药。而本领域均知晓，膀胱内容物通常会每隔几个小时排出一次，而沉积在肌肉的贮药库将保留在原位。基于此本领域技术人员不会想到将对比文件1中的凝胶用于给予膀胱。（2）本申请为了使热可逆凝胶达到释放足够治疗剂量的疗效，使用了权利要求1中限定的组分来确保热可逆凝胶缓释的应用，而对比文件1并未公开上述技术特征，也未公开以何种具体手段能够使凝胶达到维持或增进缓释效果。故本申请具备创造性。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种制备一生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶用于当以局部滴注来输送药物时维持及/或增进缓释治疗膀胱疾病的药物活性剂的疗效的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：取得所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶；以及掺入一用于治疗膀胱疾病的药物活性剂于所述生物相容黏膜吸附性热可逆凝胶，其中掺入所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶中的药物活性剂选自于肉毒杆菌素A、肉毒杆菌素B、肉毒杆菌素C1、肉毒杆菌素D、肉毒杆菌素E、肉毒杆菌素F及肉毒杆菌素G组成的群组；其中所述取得生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶的步骤更包括：取得一凝胶，所述凝胶包括：(i)介于20％至30％的环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物；介于0.05％至0.5％的羟丙基甲基纤维素；介于0.1％至2.5％的聚乙二醇；以及余量为水；(ii)介于20％至30％的环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物；介于0.1％至0.3％的羟丙基甲基纤维素；介于0.1％至1.8％的聚乙二醇；以及余量为水；(iii)27％的泊洛沙姆407；0.2％的羟丙基甲基纤维素；1％的聚乙二醇；以及余量为水；(iv)20％的泊洛沙姆407；0.2％的羧甲基纤维素钠；0.5％分子量20,000的聚乙二醇；柠檬酸-柠檬酸盐缓冲液(50毫摩尔 /升，pH值5.2)；以及余量为水；
(v)介于20％至30％的泊洛沙姆407；介于0.05％至0.8％的羧甲基纤维素；介于0.1％至2.5％的聚乙二醇；以及余量为水；(vi)介于20％至30％的泊洛沙姆407；介于10％至20％的泊洛沙姆188；介于0.05％至2％的羧甲基纤维素；介于0.1％至2.5％的聚乙二醇；以及余量为水；
(vii)20％的泊洛沙姆407；16％的泊洛沙姆188；0.2％的羧甲基纤维素钠；1％分子量3,000的聚乙二醇；以及余量为水；或(viii)20％的泊洛沙姆407；10％的泊洛沙姆188；0.3％的κ-卡拉胶；1％的聚乙二醇400；以及余量为水；其中所述取得生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶的步骤更包括：取得特征如下的生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶：在一预定温度10℃至33℃之间时具有一黏度小于200帕斯卡·秒，以及于37℃时具一黏度大于3000帕斯卡·秒。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述掺入治疗膀胱疾病的药物活性剂于所述生物相容黏膜吸附性热可逆凝胶中的步骤于施用所述药物活性剂前被立即进行。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述掺入所述药物活性剂于所述生物相容黏膜吸附性热可逆凝胶中的步骤更包括掺入0.2-20单位/公斤体重的肉毒杆菌素于所述生 物相容黏膜吸附性热可逆凝胶中。
4. 根据权利要求1至3任一项所述的方法，其特征在于，所述膀胱疾病为膀胱痉挛。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述膀胱疾病选自是由于膀胱不稳定或逼尿肌括约肌不稳定造成的尿失禁、排尿并发逼尿肌失调或膀胱颈肥大、帕金森氏症并发神经性膀胱功能障碍、脊髓损伤、中风或多发性硬化症、以及特征为反射性痉挛、膀胱活动失调、间质性膀胱炎、压力性尿失禁、急迫性尿失禁或神经性膀胱功能异常造成的膀胱病变。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述取得生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶的步骤更包括取得所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶，其特征在于具有一介于20℃至42℃间的滴注温度。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述取得生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶的步骤更包括取得所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶，其特征在于具有一介于4℃至60℃间的滴注温度。
8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述取得生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶的步骤更包括取得所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶，其特征在于具有一低于33℃的凝胶点。
9. 一种组成物在制备用以当以局部滴注来输送药物时治疗膀胱疾病的药物中的用途，其特征在于，所述组成物为一生物兼 容黏膜吸附性热可逆凝胶组成物，其中加入一药物活性剂，其中所述药物活性剂选自于肉毒杆菌素A、肉毒杆菌素B、肉毒杆菌素C1、肉毒杆菌素D、肉毒杆菌素E、肉毒杆菌素F及肉毒杆菌素G组成的群组；其中，所述组成物于一预定温度10℃至33℃之间时具有一黏度小于200帕斯卡·秒，以及于37℃时具一黏度大于3000帕斯卡·秒；其中所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶组成物包括：一生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶，其包含：
(i)介于20％至30％的环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物；介于0.05％至0.5％的羟丙基甲基纤维素；介于0.1％至2.5％的聚乙二醇；以及余量为水；(ii)介于20％至30％的环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物；介于0.1％至0.3％的羟丙基甲基纤维素；介于0.1％至1.8％的聚乙二醇；以及余量为水；(iii)27％的泊洛沙姆407；0.2％的羟丙基甲基纤维素；1％的聚乙二醇；以及余量为水；(iv)20％的泊洛沙姆407；0.2％的羧甲基纤维素钠；0.5％分子量20,000的聚乙二醇；柠檬酸-柠檬酸盐缓冲液(50毫摩尔/升，pH值5.2)；以及余量为水；(v)介于20％至30％的泊洛沙姆407；介于0.05％至0.8％的羧甲基纤维素；介于0.1％至2.5％的聚乙二醇；以及余量为 水；(vi)介于20％至30％的泊洛沙姆407；介于10％至20％的泊洛沙姆188；介于0.05％至2％的羧甲基纤维素；介于0.1％至2.5％的聚乙二醇；以及余量为水；(vii)20％的泊洛沙姆407；16％的泊洛沙姆188；0.2％的羧甲基纤维素钠；1％分子量3,000的聚乙二醇；以及余量为水；或 (viii)20％的泊洛沙姆407；10％的泊洛沙姆188；0.3％的κ-卡拉胶；1％的聚乙二醇400；以及余量为水。
10. 根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述组成物用以治疗一膀胱疾病，所述膀胱疾病为膀胱痉挛。
11. 根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述膀胱疾病选自是由于膀胱不稳定或逼尿肌括约肌不稳定造成的尿失禁、排尿并发逼尿肌失调或膀胱颈肥大、帕金森氏症并发神经性膀胱功能障碍、脊髓损伤、中风或多发性硬化症、以及特征为反射性痉挛、膀胱活动失调、间质性膀胱炎、压力性尿失禁、急迫性尿失禁或神经性膀胱功能异常造成的膀胱病变。
12. 根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述组成物更包括0.2-20单位/公斤体重的肉毒杆菌素。
13. 根据权利要求9所述的用途，所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶其特征在于具有一介于20℃至42℃间的滴注温度。
14. 根据权利要求9所述的用途，所述生物兼容黏膜吸附性 热可逆凝胶其特征在于具有一介于4℃至60℃间的滴注温度。
15. 根据权利要求9所述的用途，所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶其特征在于具有一低于33℃的凝胶点。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月04日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：修改后的权利要求1中仅限定了以局部滴注来输送药物，并没有限定将药物输送至膀胱腔体内。此外，本申请权利要求1请求保护的是一种方法权利要求，具体来说是一种制备凝胶的方法权利要求，故在权利要求中限定的“以局部滴注来输送药物”属于给药特征，其是对药物施用过程中具体方式的限定，该给药特征并不能使权利要求1请求保护的制备方法或者权利要求9请求保护的制药用途进一步区别于对比文件1。此外，本申请说明书实施例1采用的给药方式就是肌肉注射至小鼠，这与对比文件1中的给药方式也是相同的。进一步，对比文件1的实施例1制备了26种不同的热可逆性泊洛沙姆制剂，每一种都包括20重量%的泊洛沙姆407，并公开了可添加如吐温、蔗糖、葡聚糖、组氨酸、柠檬酸缓冲液、磷酸盐缓冲液、丙二醇、聚乙二醇、豆蔻酸异丙酯、透明质酸、乳糖、海藻糖、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素等成分，故对比文件1中公开的凝胶剂组成与本申请十分相似，同时对比文件1中也公开了一种热可逆性、热塑性药物组合物，其包含肉毒毒素和生物相容的泊洛沙姆，所述药物组合物可以液体形式给予患者，并在给药后凝胶化为持续释放的药物递送系统（参见说明书摘要），即对比文件1已经教导了所述热可逆凝胶具有缓释效果。此外，根据对比文件1中的教导，本领域技术人员也能够想到根据制备凝胶剂过程中的实际情况对所需的辅料进行选择与调整，其属于本领域的一般性选择。本申请说明书中也没有提供任何证据或实验数据能够证明通过选择特定的辅料组分给所述凝胶带来了任何预料不到的技术效果。综上，本申请仍不具备创造性。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年01月29日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1请求保护一种制备一生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶用于当以局部滴注来输送药物时维持及/或增进缓释治疗膀胱疾病的药物活性剂的疗效的方法，对比文件1公开了一种热可逆性、热塑性药物组合物及其制备方法，同时对比文件1还公开了将肉毒毒素-泊洛沙姆407制剂用于治疗具有失禁并患有膀胱过动症的患者（参加对比文件1说明书11-13页实施例1和实施例5）。当凝胶具体为方案（iii）时，即27％的泊洛沙姆407；0.2％的羟丙基甲基纤维素；1％的聚乙二醇；以及余量为水。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的技术内容相比，其区别技术特征为：（1）权利要求1中加入了1%聚乙二醇，对泊洛沙姆407与羟丙甲基纤维素的占比与对比文件1不同；（2）权利要求1的凝胶具有黏膜吸附性，对比文件1未公开该特征；（3）权利要求1采用局部滴注输送药物，而对比文件1采用注射方式。基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题在于提供一种适合临床实际应用的具体组成的热可逆凝胶。但是聚乙二醇是本领域制备凝胶中的常规辅料，并且对比文件1实施例1中第12个具体方案中也公开了20%的泊洛沙姆407和10%的聚乙二醇的凝胶组合（参见对比文件1说明书第12页）。也就是本领域技术人员有动机在制备凝胶中加入聚乙二醇，其用量及泊洛沙姆与羟丙甲基纤维素用量也其属于本领域的一般性选择；根据本领域公知常识，羟丙甲基纤维素是常用黏膜黏附剂（参见傅超美等主编，《药用辅料学》，中国中医药出版社，第327页，公开日为2008年10月31日），也就是凝胶具有黏膜吸附性是由加入的辅料羟丙甲基纤维素带来的；另外，当以局部滴注来输送药物时维持及/或增进缓释治疗膀胱疾病的药物活性剂的疗效属于药物的使用行为，其对权利要求1的制备方法不产生影响。当所述凝胶选用其他组合(i)、(ii)、(iv)、(v)、(vi)时，由于所述的环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物，柠檬酸-柠檬酸盐缓冲液，羧甲基纤维素等都是制备凝胶时的常用辅料，本领域技术人员能够根据实际应用中的需要对凝胶的具体组成及组分含量、其中包含的可逆热成胶剂的具体种类、黏膜吸附性促进剂和增稠剂的具体种类，以及进一步可包含的辅料组成及用量进行选择与调整，其属于本领域的一般性选择，并且本申请说明书中只记载了凝胶（iii）的技术效果，没有记载上述组合的技术效果，也就是在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识得到权利要求1所要求保护的技术方案，对所属技术领域的技术人员而言是显而易见的，因此，权利要求1所要求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-8的附加技术特征或是本领域一般性选择或是被对比文件公开，因此权利要求2-8不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求9请求保护一种组成物在制备用以当以局部滴注来输送药物时治疗膀胱疾病的药物中的用途，其中组成物的评述如上所述，另外局部滴注属于一种药物的使用行为，其对组合物的制药用途不产生影响，其中使用的辅料的具体种类及其用量等料也属于本领域的一般性选择。因此，权利要求9的技术方案也是显而易见的，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求10-15的附加技术特征或是本领域一般性选择或是被对比文件公开，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求10-15也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年05月13日提交了意见陈述书，并提交了修改后的权利要求书第1-15项（共4页）。其中删除权利要求1和9中有关凝胶(i)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)和(viii)的技术方案，保留凝胶(ii)和(iii)的技术方案，并且将其序号重新调整为新的凝胶(i)和(ii)。
复审请求人认为：（1）对比文件1仅组合物12公开使用聚乙二醇即PEG，仅组合物25公开使用了羟丙基甲基纤维素即HPMC,并没有教导将两种共同使用。（2）不同于对比文件1公开PEG浓度为10%，HPMC浓度为2%，本申请限定的浓度更低，PEG最高浓度为1.8%，HPMC最高为0.3%，并且实验证明二者浓度是不可预测的方式影响黏度，对比文件1没有公开本申请在10-33℃黏度之间黏度小于200帕斯卡*秒，37℃黏度大于3000帕斯卡*秒的技术方案，这对于降低所要治疗的器官内的制剂溶出率非常重要。故本申请具备创造性。
请求人还提交了如下附件：
附件1：Marina Konorty，Declaratin of Marina Konorty. 英文复印件，共7页， 2019年05月02日。
修改后的新的独立权利要求1和9为：
“1. 一种制备一生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶用于当以局部滴注来输送药物时维持及/或增进缓释治疗膀胱疾病的药物活性剂的疗效的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：取得所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶；以及掺入一用于治疗膀胱疾病的药物活性剂于所述生物相容黏膜吸附性热可逆凝胶，其中掺入所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶中的药物活性剂选自于肉毒杆菌素A、肉毒杆菌素B、肉毒杆菌素C1、肉毒杆菌素D、肉毒杆菌素E、肉毒杆菌素F及肉毒杆菌素G组成的群组；其中所述取得生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶的步骤更包括：取得一凝胶，所述凝胶包括：(i)介于20％至30％的环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物；介于0.1％至0.3％的羟丙基甲基纤维素；介于0.1％至1.8％的聚乙二醇；以及余量为水；或 (ii)27％的泊洛沙姆407；0.2％的羟丙基甲基纤维素；1％的聚乙二醇；以及余量为水；其中所述取得生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶的步骤更包括：取得特征如下的生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶：在一预定温度10℃至33℃之间时具有一黏度小于200帕斯卡·秒，以及于37℃时具一黏度大于3000帕斯卡·秒。
9. 一种组成物在制备用以当以局部滴注来输送药物时治疗膀胱疾病的药物中的用途，其特征在于，所述组成物为一生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶组成物，其中加入一药物活性剂，其中所述药物活性剂选自于肉毒杆菌素A、肉毒杆菌素B、肉毒杆菌素C1、肉毒杆菌素D、肉毒杆菌素E、肉毒杆菌素F及肉毒杆菌素G组成的群组；其中，所述组成物于一预定温度10℃至33℃之间时具有一黏度小于200帕斯卡·秒，以及于37℃时具一黏度大于3000帕斯卡·秒；其中所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶组成物包括：一生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶，其包含：(i)介于20％至30％的环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物；介于0.1％至0.3％的羟丙基甲基纤维素；介于0.1％至1.8％的聚乙二醇；以及余量为水；或 (ii)27％的泊洛沙姆407；0.2％的羟丙基甲基纤维素；1％的聚乙二醇；以及余量为水。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年05月13日提出复审请求时提交了权利要求书的修改替换页（共4页15项），所做修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审决定针对的文本为：2014年12月08日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文说明书第1-95段（即1-25页）、说明书附图图1、2A、2B、3A、3B，说明书摘要，摘要附图和2019年05月13日提交的权利要求第1-15项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较，以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，则该发明不具备创造性。
具体到本案, 权利要求1请求保护一种制备一生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶用于当以局部滴注来输送药物时维持及/或增进缓释治疗膀胱疾病的药物活性剂的疗效的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：取得所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶；以及掺入一用于治疗膀胱疾病的药物活性剂于所述生物相容黏膜吸附性热可逆凝胶，其中掺入所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶中的药物活性剂选自于肉毒杆菌素A、肉毒杆菌素B、肉毒杆菌素C1、肉毒杆菌素D、肉毒杆菌素E、肉毒杆菌素F及肉毒杆菌素G组成的群组；其中所述取得生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶的步骤更包括：取得一凝胶，所述凝胶包括：(i)介于20％至30％的环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物；介于0.1％至0.3％的羟丙基甲基纤维素；介于0.1％至1.8％的聚乙二醇；以及余量为水；或(ii)27％的泊洛沙姆407；0.2％的羟丙基甲基纤维素；1％的聚乙二醇；以及余量为水；其中所述取得生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶的步骤更包括：取得特征如下的生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶：在一预定温度10℃至33℃之间时具有一黏度小于200帕斯卡·秒，以及于37℃时具一黏度大于3000帕斯卡·秒。对比文件1公开了一种热可逆性、热塑性药物组合物及其制备方法，其包含肉毒毒素和生物相容的泊洛沙姆，所述的肉毒毒素选自A、B、C1、D、E、F和G型肉毒毒素，所述的泊洛沙姆为泊洛沙姆407（参见权利要求1-3以及说明书摘要），其还公开了每一种都包括20重量%的泊洛沙姆407的26种不同的热可逆性泊洛沙姆制剂。其中具体方案25为：20％泊洛沙姆407与2％羟丙甲基纤维素。其制备方法为：将泊洛沙姆407在大离心管中与水或者盐水合并，用磁力搅拌棒混合直至完全溶解，置于4到约15°下储存，然后通过注射器向含有A型肉毒毒素中注入冷溶液将毒素重溶。同时对比文件1还公开了将肉毒毒素-泊洛沙姆407制剂用于治疗具有失禁并患有膀胱过动症的患者，具有良好的治疗效果（参加对比文件1说明书11-13页实施例1和实施例5）。当凝胶具体为方案（ii）时，即27％的泊洛沙姆407；0.2％的羟丙基甲基纤维素；1％的聚乙二醇；以及余量为水。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的技术内容相比，其区别技术特征为：（1）权利要求1中加入了1%聚乙二醇，对泊洛沙姆407与羟丙甲基纤维素的占比与对比文件1不同；（2）权利要求1的凝胶具有黏膜吸附性，对比文件1未公开该特征；（3）权利要求1采用局部滴注输送药物，而对比文件1采用注射方式。
基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题在于提供一种适合临床实际应用的具体组成的热可逆凝胶。但是聚乙二醇是本领域制备凝胶中的常规辅料，并且对比文件1实施例1中第12个具体方案中也公开了20%的泊洛沙姆407和10%的聚乙二醇的凝胶组合（参见对比文件1说明书第12页）。也就是本领域技术人员有动机在制备凝胶中加入聚乙二醇，其用量及泊洛沙姆与羟丙甲基纤维素用量也其属于本领域的一般性选择；根据本领域公知常识，羟丙甲基纤维素是常用黏膜黏附剂（参见傅超美等主编，《药用辅料学》，中国中医药出版社，第327页，公开日为2008年10月31日），也就是凝胶具有黏膜吸附性是由加入的辅料羟丙甲基纤维素带来的；另外，当以局部滴注来输送药物时维持及/或增进缓释治疗膀胱疾病的药物活性剂的疗效的限定属于药物的使用行为，其对权利要求1的制备方法不产生影响。当所述凝胶选用其他组合(i)，由于所述的环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物是制备凝胶时的常用辅料，本领域技术人员能够根据实际应用中的需要对凝胶的具体组成及组分含量、其中包含的可逆热成胶剂的具体种类、黏膜吸附性促进剂和增稠剂的具体种类，以及进一步可包含的辅料组成及用量进行选择与调整，其属于本领域的一般性选择，并且本申请说明书中只记载了凝胶（ii）的技术效果，没有记载上述组合的技术效果，也就是在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识得到权利要求1所要求保护的技术方案，对所属技术领域的技术人员而言是显而易见的，因此，权利要求1所要求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2限定掺入治疗膀胱疾病的药物活性剂于所述生物相容黏膜吸附性热可逆凝胶中的步骤于施用所述药物活性剂前被立即进行，该技术特征属于药物的使用行为，对制备方法的主题不产生影响，在其引用的权利要求不具备创造性前提下，权利要求2也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求3限定包括掺入0.2-20单位/公斤体重的肉毒杆菌素，对比文件1公开了包含肉毒毒素的组合物，如上所述，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，该技术特征也属于本领域的常规选择，没有产生预料不到的技术效果，导致权利要求3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求4-5进一步对疾病种类作了限定，然而对比文件1已经公开了将肉毒毒素-泊洛沙姆407制剂用于治疗具有失禁并患有膀胱过动症的患者，具有良好的治疗效果（参见对比文件1的实施例5）。在此基础上本领域技术人员有动机将包含肉毒毒素的制剂进一步应用于治疗其他膀胱疾病，在其引用的权利要求不具备创造性时，该从属权利要求4-5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求6-8对所述凝胶的滴注温度、凝胶点温度作了限定，对比文件1已经教导了泊洛沙姆在组合物中的含量多少会进一步影响组合物的粘度和温度相关参数，基于此本领域技术人员为了获得临床应用过程中所需要的黏度特征，能够想到通过调整组合物中泊洛沙姆的含量来做出相应的调整，同时对其滴注温度、凝胶点温度等进行测定也属于本领域的一般性选择。因此在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，从属权利要求6-8不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求9请求保护一种组成物在制备用以当以局部滴注来输送药物时治疗膀胱疾病的药物中的用途，其特征在于，所述组成物为一生物兼 容黏膜吸附性热可逆凝胶组成物，其中加入一药物活性剂，其中所述药物活性剂选自于肉毒杆菌素A、肉毒杆菌素B、肉毒杆菌素C1、肉毒杆菌素D、肉毒杆菌素E、肉毒杆菌素F及肉毒杆菌素G组成的群组；其中，所述组成物于一预定温度10℃至33℃之间时具有一黏度小于200帕斯卡·秒，以及于37℃时具一黏度大于3000帕斯卡·秒；其中所述生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶组成物包括：一生物兼容黏膜吸附性热可逆凝胶，其包含：(i)介于20％至30％的环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物；介于0.1％至0.3％的羟丙基甲基纤维素；介于0.1％至1.8％的聚乙二醇；以及余量为水；(ii)27％的泊洛沙姆407；0.2％的羟丙基甲基纤维素；1％的聚乙二醇；以及余量为水。对比文件1公开了一种热可逆性、热塑性药物组合物及其制备方法和用途，其包含肉毒毒素和生物相容的泊洛沙姆，所述的肉毒毒素选自A、B、C1、D、E、F和G型肉毒毒素，所述的泊洛沙姆为泊洛沙姆407（参见权利要求1-3以及说明书摘要），其还公开了每一种都包括20重量%的泊洛沙姆407的26种不同的热可逆性泊洛沙姆制剂。其中具体方案25为：20％泊洛沙姆407与2％羟丙甲基纤维素。其制备方法为：将泊洛沙姆407在大离心管中与水或者盐水合并，用磁力搅拌棒混合直至完全溶解，置于4到约15°下储存，然后通过注射器向含有A型肉毒毒素中注入冷溶液将毒素重溶。同时对比文件1还公开了将肉毒毒素-泊洛沙姆407制剂用于治疗具有失禁并患有膀胱过动症的患者，具有良好的治疗效果（参加对比文件1说明书11-13页实施例1和实施例5）。当凝胶具体为方案（ii）时，即27％的泊洛沙姆407；0.2％的羟丙基甲基纤维素；1％的聚乙二醇；以及余量为水。权利要求9请求保护的技术方案与对比文件1公开的技术内容相比，其区别技术特征的评述如对权利要求1的评述中所述。
基于上述区别技术特征，权利要求9实际解决的技术问题在于提供一种适合临床实际应用的具体组成的热可逆凝胶的制药用途。但是聚乙二醇是本领域制备凝胶中的常规辅料，并且对比文件1实施例1中第12个具体方案中也公开了20%的泊洛沙姆407和10%的聚乙二醇的凝胶组合（参见对比文件1说明书第12页）。也就是本领域技术人员有动机在制备凝胶中加入聚乙二醇，其用量及泊洛沙姆与羟丙甲基纤维素用量也其属于本领域的一般性选择；根据本领域公知常识，羟丙甲基纤维素是常用黏膜黏附剂（参见傅超美等主编，《药用辅料学》，中国中医药出版社，第327页，公开日为2008年10月31日），也就是凝胶具有黏膜吸附性是由加入的辅料羟丙甲基纤维素带来的；另外局部滴注属于一种药物的使用行为，其对组合物的制药用途不产生影响。当其凝胶选用其他组合(i)时，由于所述的环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物是制备凝胶时的常用辅料，本领域技术人员能够根据实际应用中的需要对凝胶的具体组成及组分含量、其中包含的可逆热成胶剂的具体种类、黏膜吸附性促进剂和增稠剂的具体种类，以及进一步可包含的辅料组成及用量进行选择与调整，其属于本领域的一般性选择。并且本申请说明书中只记载了凝胶（ii）的技术效果，没有记载上述组合的技术效果，也就是在对比文件1的基础上结合本领域的普通技术手段以获得权利要求9所要求保护的技术方案，对所属技术领域的技术人员而言是显而易见的，因此该权利要求9所要求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求10-11进一步对疾病种类作了限定，然而对比文件1已经公开了将肉毒毒素-泊洛沙姆407制剂用于治疗具有失禁并患有膀胱过动症的患者，具有良好的治疗效果（参见对比文件1的实施例5）。在此基础上本领域技术人员有动机将包含肉毒毒素的制剂进一步应用于治疗其他膀胱疾病，在其引用的权利要求不具备创造性时，该从属权利要求10-11也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求12限定包括掺入0.2-20单位/公斤体重的肉毒杆菌素，对比文件1公开了包含肉毒毒素的组合物，如上所述，在其引用的权利要求不具备创造性前提下，权利要求12也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求13-15分别对所述凝胶的滴注温度、凝胶点温度作了限定，对比文件1已经教导了泊洛沙姆在组合物中的含量多少会进一步影响组合物的粘度和温度相关参数，基于此本领域技术人员为了获得临床应用过程中所需要的黏度特征，能够想到通过调整组合物中泊洛沙姆的含量来做出相应的调整，同时对其滴注温度、凝胶点温度等进行测定也属于本领域的一般性选择。没有带来预料不到的技术效果。因此在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，从属权利要求13-15不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3.针对复审请求人意见陈述的答复
针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：
关于（1），对比文件1的实施例1制备了26种不同的热可逆性泊洛沙姆制剂，其中一种是：20％泊洛沙姆407与2％羟丙甲基纤维素，聚乙二醇是本领域制备凝胶中的常规辅料，并且对比文件1实施例1中第12个具体方案中也公开了20%的泊洛沙姆407和10%的聚乙二醇的凝胶组合（参见对比文件1说明书第12页）。同时对比文件1中也公开了其是具有热可逆性、热塑性药物组合物，即对比文件1已经教导了所述热可逆凝胶具有缓释效果也就是本领域技术人员有动机在制备凝胶中加入聚乙二醇，属于本领域的一般性选择。
关于（2），虽然本申请的说明书中记载了组合物在10-33℃黏度之间黏度小于200帕斯卡*秒，37℃黏度大于3000帕斯卡*秒的技术方案，并且在意见陈述中提交相应的试验数据证明其产生了预料不到的技术效果，但是这些试验数据（例如表2-5的内容）并没有记载在原始说明书中，并且没有证据表明它们在本申请最早的优先权日之前完成，因此，不能用于证明本申请的创造性。另外，如上所述，本申请说明书中只记载了凝胶（ii）的技术效果，没有记载（i）组合的技术效果，而本申请要求保护的技术方案既涉及(i)，也涉及(ii)，因此，也不能进一步证明本申请的创造性。
综上，复审请求人证明本申请具备创造性的意见陈述不具备说服力。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年03月14日日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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