发明创造名称：治疗肾疾病和其它病症的方法
外观设计名称：
决定号：189625
决定日：2019-09-06
委内编号：1F256299
优先权日：
申请（专利）号：201480026988.7
申请日：2014-03-14
复审请求人：扎夫根股份有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王冬
合议组组长：许钧钧
参审员：董海鹏
国际分类号：
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果所请求保护的技术方案的技术效果需要实验数据加以验证，但申请说明书没有记载任何效果实验数据来证明所述技术效果，而且也无法通过现有技术预期所述技术效果，则所述技术效果不能作为确定其实际解决的技术问题的依据。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480026988.7，名称为“治疗肾疾病和其它病症的方法”的发明专利申请。申请人为扎夫根股份有限公司。本申请的申请日为2014年03月14日，最早优先权日为2013年03月14日，公开日为2016年01月06日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月16日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-12相对于对比文件2（WO2012075020A1，公开日为2012年06月07日）和对比文件1（WO2006010498A2，公开日为2006年02月02日）不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：申请人于2015年11月12日提交的说明书第1-70段（第1-18页）、说明书附图图1-图5、说明书摘要以及2017年06月21日提交的权利要求第1-12项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. MetAP2抑制剂在制备用于在患者中治疗、减少或改善选自由对肾的缺血性肾损伤和缺血-再灌注肾损伤组成的组的肾损伤的药物中的用途，其包括向所述患者施用有效量的所述药物，其中所述MetAP2抑制剂是O-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂酰基)烟曲霉醇和其药学上可接受的盐。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中所述患者是肥胖的、患糖尿病的、需要肾透析和/或患有葡萄糖代谢紊乱。
3. 根据权利要求1或2所述的用途，其中在施用所述药物之后，所述患者具有显著较高的sRAGE血浆水平。
4. 根据权利要求1或2所述的用途，其中所述有效量基本上不调节或抑制血管生成。
5. 根据权利要求1或2所述的用途，其中肠胃外或非肠胃外施用所述药物。
6. 根据权利要求1或2所述的用途，其包括每周2次或3次向所述患者肠胃外施用药学上有效量的所述药物。
7. 根据权利要求6所述的用途，其中肠胃外施用为皮下施用。
8. 根据权利要求1或2所述的用途，其包括施用0.001至0.049mg/kg的所述药物。
9. 根据权利要求1或2所述的用途，其包括施用0.005至0.9mg/kg的所述药物。
10. 根据权利要求1或2所述的用途，其中在施用所述药物之后，所述患者具有显著较高的脂联素血浆水平。
11. 根据权利要求10所述的用途，其中所述脂联素为高分子量脂联素。
12. 根据权利要求1或2所述的用途，其中在施用所述药物之后，所述患者具有显著较低的血栓调节蛋白血浆水平。”
驳回决定认为：（1）对比文件2公开了使用6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐治疗肥胖症或减少体重，所述化合物属于MetAP2抑制剂的下位概念。权利要求1与对比文件2相比，区别在于：权利要求1限定的用途为治疗、减少或改善选自由对肾的缺血性肾损伤和缺血-再灌注肾损伤组成的组的肾损伤。基于上述区别技术特征，可以确定本申请实际解决的技术问题是扩展化合物及其药学上可接受的盐的用途。对比文件1给出了MetAP2抑制剂用于多种具体疾病的技术启示。本领域技术人员在对比文件2技术方案基础上，结合对比文件1的内容，有动机由心血管缺血性疾病、肾损伤等疾病想到治疗肾的缺血性肾损伤和缺血-再灌注肾损伤组成的组的肾损伤。并且，本申请说明书中并没有记载化合物针对缺血性肾损伤和缺血-再灌注肾损伤的药理实验数据，因而没有取得预料不到的技术效果。因此，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。（2）权利要求2-12直接或间接引用权利要求1，其附加技术特征或为对比文件2或对比文件1公开、或为常规选择，在权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2-12不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年07月18日向国家知识产权局提出了复审请求，提交了权利要求书修改文本（共12项，2页）和说明书修改替换页（第3、10、11、14页），根据说明书第8页和第18页相关记载，将权利要求1的术语“O-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂酰基)烟曲霉醇”修改为“6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰基烟曲霉醇”，并对说明书第3、10、11和14页进行了适应修改。修改后的权利要求1为：
“1. MetAP2抑制剂在制备用于在患者中治疗、减少或改善选自由对肾的缺血性肾损伤和缺血-再灌注肾损伤组成的组的肾损伤的药物中的用途，其包括向所述患者施用有效量的所述药物，其中所述MetAP2抑制剂是6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰基烟曲霉醇和其药学上可接受的盐。”
复审请求人认为：根据本申请说明书第2页第2段以及图1内容，基于6-O-（4-二甲基氨基乙氧基）肉桂酰基烟曲霉醇引起患者血清中sRAGE水平的升高，本领域技术人员能够合理建立所要求保护的化合物与治疗肾损伤之间的关联，确切知晓权利要求1的技术方案。对比文件1和对比文件2均没有公开或暗示权利要求1的技术方案。因此权利要求1具备创造性。在此基础上，权利要求2-12也具备专利法第22条第3款规定的创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月26日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，复审请求人的意见不具备说服力，基于驳回决定的意见，坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年01月25 日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-12相对于对比文件2和对比文件1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年04 月19日提交了意见陈述书，没有对申请文件进行修改。
复审请求人认为：（1）实施例1已经证明了要求保护的化合物对sRAGE、脂联素和血栓蛋白的调节是有效的，因此能够将其用于治疗肾病，本申请说明书第4页第2段有关化合物可治疗所述疾病的记载进一步支持了请求人的论点。另外肥胖患者可能患有肾病，本领域技术人员会期望所述化合物可能应用于患有肾病的人。因此，本申请提供了足够数据证明所述化合物对肾病的作用。至于合议组有关发烧测量的生理指标变化的例子，正是由于化合物控制了发热的重要指标变化，当然可以得出所述化合物能够治疗发热的结论。（2）对比文件1没有提及MetAP2抑制剂治疗所述疾病，也没有提供足够实验证据，对比文件2也没有弥补该缺陷。本领域技术人员根据对比文件1和对比文件2无法获得权利要求1的技术方案，并且具有有益的技术效果，因而权利要求1具备专利法第22条第3款规定的创造性，在此基础上，权利要求2-12也具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2018年07月18日提出复审请求时，提交了权利要求书修改文本（共12项2页）和说明书修改替换页（第3、10、11、14页），经审查，所做修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定，因此本决定针对的审查文本为：复审请求人于2015年11月12日提交的国际申请中文文本的说明书第1-2、4-9、12-13、15-18页、说明书附图图1-图5、说明书摘要以及2018年07月18日提交的权利要求第1-12项、说明书第3、10、11和14页。
2、专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
如果所请求保护的技术方案的技术效果需要实验数据加以验证，但申请说明书没有记载任何效果实验数据来证明所述技术效果，而且也无法通过现有技术预期所述技术效果，则所述技术效果不能作为确定其实际解决的技术问题的依据。
权利要求1请求保护MetAP2抑制剂在制备用于在患者中治疗、减少或改善选自由对肾的缺血性肾损伤和缺血-再灌注肾损伤组成的组的肾损伤的药物中的用途，其包括向所述患者施用有效量的所述药物，其中所述患者施用有效量的所述的药物，其中所述MetAP2抑制剂是6-O-（4-二甲基氨基乙氧基）肉桂酰基烟曲霉醇和其药学上可接受的盐。
对比文件2公开了一种用于在有需要的患者中治疗肥胖症或减少体重的方法，所述方法包括以少于每天一次的方式向所述患者施用一剂制剂，所述制剂包含治疗有效量的化合物6-0-(4-二甲基氨基乙氧基）肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐，所述方法包括每星期两次向所述患者施用一个单剂量的所述制剂，所述治疗有效量是约0.5mg/m2至约3mg/m2、约0.9mg/m2、约1.25mg/m2、约2mg/m2、约3mg/m2、约1.8mg、2.Omg、2.5mg、3mg或者4mg、每千克所述患者的过量体重至少约20μg，施用后所述患者的脂联素水平相对于施用前所述患者脂联素水平增大了至少50%，其中所述患者的初始BMI是27kg/m2并且罹患一种或多种共病，所述共病每种选自由高血压、2型糖尿病、血脂异常或中心型肥胖组成的组，所述的方法其中施用包括皮下施用（参见对比文件2权利要求1、6、14-20、31、35、39)。对比文件2中的6-0-(4-二甲基氨基乙氧基）肉桂酰烟曲霉醇属于MetAP2抑制剂的下位概念，并且也就是权利要求1中的6-O-（4-二甲基氨基乙氧基）肉桂酰基烟曲霉醇。
权利要求1的技术方案与对比文件2相比，区别在于：权利要求1限定的用途为治疗、减少或改善选自由对肾的缺血性肾损伤和缺血-再灌注肾损伤组成的组的肾损伤，对比文件2是将所述活性成分用于治疗肥胖症或减少体重。
本申请说明书中有关技术效果的实施例仅为实施例1。实施例1题为“sRAGE研究”，其是将化合物用于治疗肥胖患者，施用后引起患者血清中sRAGE(可溶性糖化终末产物受体）水平的升高、脂联素的升高和血栓调节蛋白浓度的平均组变化，所述的患者并未明确具有缺血性肾损伤或者缺血-再灌注肾损伤。sRAGE、脂联素和血栓调节蛋白与疾病有关的记载可见于本申请说明书背景技术以及发明概述部分，即说明书第0003段至0012段。特别是在sRAGE有关的部分，见于本申请说明书第0007段，其内容如下：
“近期研究已证明在血液透析（HD)患者的血浆、皮肤和淀粉样纤维中晚期糖基化终产物（AGE)水平的显著升高，暗示升高sRAGE的治疗将是治疗上有益的。重要的是，sRAGE可用作此类炎性病症、肾病症或其它病症（其中低的sRAGE可预示不好的结果）的生物标志物。这对于需要器官或其它移植的候选者，和可能被要求具有升高的sRAGE水平以适宜进行此类移植过程的此类患者是重要的。此外，肥胖和在一定程度上超重的患者可能处在此类炎性和/或肾疾病的较高风险之中，并且对于此类患者而言减轻体重以及升高sRAGE可能是可取的。此外，患有确定的炎性微血管疾病（诸如发生在糖尿病人身上的那些）的患者可能处在差的组织修复（包括伤口愈合）的升高的风险之中，并且对于此类患者而言升高sRAGE以改善微血管功能可能是可取的。”
根据这些内容记载可知，sRAGE存在于血液透析患者中，在炎性病症、肾病症和其他病症、乃至器官移植、微血管疾病中均存在，并且存在水平高低的变化，可用作炎性病症、肾病症或其他病症的生物标志物。对于本领域技术人员来说，生物标志物一般是指可供客观测定和评价的一个普通生理或病理或治疗过程中的某种特征性的生化指标，通过对它的测定可以获知机体当前所处的生物学过程中的进程，其并不等于疾病发生的原因，例如确定发烧时需要测定的血常规中的白细胞计数、中性粒细胞比率、淋巴细胞比率，仅仅是调节这些生理指标的变化并不能有效治疗发烧，需要根据这些指标确定发烧的原因，即是由病毒还是细菌引起，采取适当的治疗措施才能治疗疾病。因此对于本领域技术人员来说，依据说明书的上述记载仅仅能够确定在所述疾病，例如肾病中存在生物标志物sRAGE水平的变化，并不能确定sRAGE是导致缺血性肾损伤或者缺血-再灌注肾损伤发生的原因还是疾病发生的结果，更无法仅通过sRAGE水平的变化就能够预见可以治疗缺血性肾损伤或者缺血-再灌注肾损伤。并且本申请也没有提供实验数据证明6-O-（4-二甲基氨基乙氧基）肉桂酰基烟曲霉醇通过升高sRAGE水平治疗了缺血性肾损伤或者缺血-再灌注肾损伤。
因此，根据以上内容分析，在所述效果缺乏验证的情况下，权利要求1仅是提出了一种将已知活性成分的制药用途扩展到技术效果未得到验证的病症的设想，未实际解决任何技术问题。
对比文件1公开了MetAP2抑制剂可用于治疗心血管疾病、肾脏疾病、代谢疾病等，其中心血管疾病包括心律不齐、缺血性疾病、肾高压等高血压血管病、外周血管病、动脉粥样硬化等，肾脏疾病如肾动脉狭窄、肾损伤等，代谢疾病包括肥胖等（参见对比文件1第42页第5-22行、第43页第22-24行、第52页第2行）。
在对比文件2和对比文件1的基础上，将6-O-（4-二甲基氨基乙氧基）肉桂酰基烟曲霉醇和其药学上可接受的盐的治疗用途扩展至技术效果未经验证的病症仅是本领域技术人员的设想，无需付出创造性劳动，由此获得权利要求1的技术方案是显而易见的，其并没有对现有技术做出贡献，因此不具备创造性。
权利要求2-12直接或间接引用权利要求1，并做出进一步限定。对比文件2已经公开了患者为肥胖并患有糖尿病等共病（即公开了权利要求2的部分技术特征），每星期两次施用药物（即权利要求6的部分技术特征）、施用所述药物之后患者具有显著较高的脂联素水平（即权利要求10的全部技术特征），以及使用皮下施用的胃肠外施用方式（即权利要求7的全部技术特征）（参见本申请权利要求1的评述）。另外，本领域技术人员为了将药物施用于不同的患者，可以根据对比文件2中公开的有效量进行随意的调整和换算，更换为其它常规施用形式如非胃肠外施用，以及调整用药频率和用药剂量，即容易获得权利要求5、6、8、9的技术方案。并且根据对比文件1公开的疾病种类，本领域技术人员可以将化合物用于需要肾透析和/或患有葡萄糖代谢紊乱的患者，即获得权利要求2的部分技术方案。另外，在对比文件2技术方案基础上，本领域技术人员知晓脂联素以低分子量、中分子量和高分子量3种多聚体形式存在于血浆中，其多聚体形式特别是高分子量多聚体所占的比例决定其功能，高分子量脂联素也是主要的活性形式，因此本领域技术人员可以考察高分子量脂联素的水平，容易获得权利要求11的技术方案。另外，在对比文件2技术方案基础上，本领域技术人员知晓与肥胖和糖尿病进展有关的常规指标还包括sRAGE、血栓调节蛋白等，可用于预示肥胖和糖尿病进展（参见权利要求1的评述），在结合对比文件1将6-O-（4-二甲基氨基乙氧基）肉桂酰基烟曲霉醇和其药学上可接受的盐任意扩展至治疗肥胖、患糖尿病、肾损伤等的前提下，本领域技术人员可以验证该肥胖/糖尿病患者给药前后相关指标的变化，将对于sRAGE水平较高的患者应用相应化合物，从而容易获得权利要求3、12的技术方案。并且对比文件2或对比文件1均未提及化合物或者MetAP2抑制剂对于血管生成的作用，本领域技术人员不会认为所述化合物及其盐在所述用量下的使用能够调节或抑制血管生成，即容易得到权利要求4的技术方案。因此，在所引用的权利要求1不具备创造性的前提下，权利要求2-12同样缺乏相应的数据予以验证，所述区别特征只能视为本领域技术人员在现有技术教导下的任意选择，不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
3、对复审请求人相关意见的评述
合议组认为：如上所述，实施例1题为“sRAGE研究”仅证明了将化合物用于治疗肥胖患者，施用后引起患者血清中sRAGE(可溶性糖化终末产物受体）水平的升高、脂联素的升高和血栓调节蛋白浓度的平均组变化，但是所述的患者并未明确具有缺血性肾损伤或者缺血-再灌注肾损伤。sRAGE、脂联素和血栓调节蛋白与疾病有关的记载可见于本申请说明书背景技术以及发明概述部分，这些记载只能够说明sRAGE可用作炎性病症、肾病症或其他病症的生物标志物。对于本领域技术人员来说，生物标志物一般是指可供客观测定和评价的一个普通生理或病理或治疗过程中的某种特征性的生化指标，通过对它的测定可以获知机体当前所处的生物学过程中的进程，其并不等于疾病发生的原因，例如确定发烧时需要测定的血常规中的白细胞计数、中性粒细胞比率、淋巴细胞比率，仅仅是调节这些生理指标的变化并不能有效治疗发烧，需要根据这些指标确定发烧的原因，即是由病毒还是细菌引起，采取适当的治疗措施杀灭病毒或者细菌才能治疗疾病，这些指标的变化仅仅是结果，而不是疾病发生的病因。因此对于本领域技术人员来说，依据说明书的上述记载仅仅能够确定在所述疾病，例如肾病中存在生物标志物sRAGE水平的变化，并不能确定sRAGE是导致缺血性肾损伤或者缺血-再灌注肾损伤发生的原因还是疾病发生的结果，更无法仅通过sRAGE水平的变化就能够预见可以治疗缺血性肾损伤或者缺血-再灌注肾损伤。并且本申请也没有提供实验数据证明6-O-（4-二甲基氨基乙氧基）肉桂酰基烟曲霉醇通过升高sRAGE水平治疗了缺血性肾损伤或者缺血-再灌注肾损伤。因此，权利要求1仅是提出了一种将所述活性成分的治疗用途扩展到技术效果未得到验证的病症的设想。
基于以上所述，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年04月16 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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