发明创造名称：基于唾液糖蛋白糖链鉴别肝系列病的凝集素芯片及其应用
外观设计名称：
决定号：201259
决定日：2019-09-06
委内编号：1F232154
优先权日：
申请（专利）号：201480058936.8
申请日：2014-01-08
复审请求人：深圳格道糖生物技术有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：陈中伟
合议组组长：陈莹
参审员：马秋娟
国际分类号：C12Q1/68、G01N33/68
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在判断一项权利要求是否具备创造性时，首先要将该权利要求的技术方案与现有技术中最接近的技术方案进行对比分析，确定二者之间的区别技术特征，随后判断现有技术整体上是否给出将这些区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术存在这种启示，则该方案不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480058936.8，名称为“基于唾液糖蛋白糖链鉴别肝系列病的凝集素芯片及其应用”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为深圳格道糖生物技术有限公司（于2019年10月23日由李铮，刘力伟，胡军祥变更而来）。本申请的申请日为2014年01月08日，公开日为2016年08月10日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年07月25日发出驳回决定，以权利要求1-6不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为: 本申请于2016年04月20日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文文本的说明书第1-43段（即第1-15页）、说明书附图第1页、按照专利合作条约第28条或者第41条提交的修改的权利要求第1-6项以及2016年06月15日提交的说明书摘要和摘要附图。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种基于唾液糖蛋白糖链鉴别肝系列病的凝集素芯片，包括测试凝集素探针组，其特征在于：该凝集素探针组由两部分组成，其中一部分为Jacalin、GSL-II、PTL-I、SJA、GSL-I、LCA、Con-A、PTL-II、DSA、VVA、GNA、PHA-E L、MAL-II、AAL、PSA、WGA以及UEA-I凝集素探针的组合，其中另一部分为WFA、LTL、LEL、EEL以及PWM凝集素探针的组合或者PHA-E、PNA、MPL、DBA、NPA、BS-I以及SNA凝集素探针的组合中的一种组合。
2. 一种基于唾液糖蛋白糖链鉴别肝系列病的凝集素芯片，包括测试凝集素探针组和对照探针，其特征在于：所述测试凝集素探针组由I、II及III组构成，所述I、II及III组分别是Jacalin、GSL-II、PTL-I、SJA、GSL-I、LCA、Con-A、PTL-II、DSA、VVA、GNA、PHA-E L、MAL-II、AAL、PSA、WGA以及UEA-I凝集素探针的组合，WFA、LTL、LEL、EEL以及PWM凝集素探针的组合以及PHA-E、PNA、MPL、DBA、NPA、BS-I以及SNA凝集素探针的组合。
3. 一种权利要求1所述凝集素芯片的应用，其特征在于：用于检测唾液中糖蛋白糖链的变化。
4. 一种权利要求2所述凝集素芯片的应用，其特征在于：用于检测唾液中糖蛋白糖链的变化。
5. 一种利用权利要求1所述凝集素芯片制备检测唾液中糖蛋白糖链的变化的试剂盒。
6. 一种利用权利要求2所述凝集素芯片制备检测唾液中糖蛋白糖链的变化的试剂盒。”
驳回决定认为，权利要求1包括两个技术方案，权利要求1中的方案（一）或方案（二）与对比文件1（朱珉之，健康人和肝癌患者唾液糖蛋白糖链谱的研究，中国优秀硕士学位论文全文数据库（医药卫生专辑），2011年第8期，E072-186，公开日为2011年08月15日）公开的芯片相比，区别仅在于：对比文件1的芯片上有37种凝集素探针，而权利要求1的方案（一）、（二）的芯片分别使用了其中的22种或24种凝集素探针（部分重合，共29种）。对比文件1中已经明确教导肝系列病不同阶段出现特有的糖蛋白链结构，本领域技术人员知道肝硬化也是肝病发展过程中的一个阶段，肝硬化与肝纤维化紧密相关是肝纤维化发展的后果，本领域技术人员根据上述教导和公知常识很容易想到使用对比文件1中公开的方法对其中所公开的凝集素探针进行验证。鉴别其中哪些凝集素探针能够识别肝炎、肝硬化、肝癌患者唾液中特有糖蛋白链，将分别与肝炎、肝硬化、肝癌相关的凝集素探针分组制备芯片。因此在对比文件1的基础上结合公知常识得到权利要求1中的方案（一）或方案（二）是显而易见。因此权利要求1不具备创造性。权利要求2请求保护的凝集素芯片包括凝集素探针组和对照探针，而对比文件1公开的凝集素芯片也设置有对照探针，权利要求2中的29种凝集素探针就是将权利要求1中方案（一）和方案（二）中的所有探针放置在同一芯片上，基于权利要求1相同的考虑，权利要求2不具备创造性。权利要求3-6的附加技术特征或被对比文件1公开，或根据常识容易想到，因此，在权利要求1-2不具备创造性的情况下，权利要求3-6也不具备创造性。
申请人深圳格道糖生物技术有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2017年09月13日向国家知识产权局提出了复审请求，未对申请文件进行修改。复审请求人认为：对比文件1公开的37种凝集素探针只能检测肝癌，仅研究老年肝癌患者与健康志愿者之间的糖链类型差异，并不涉及肝炎与肝硬化的异常糖链研究，无法用于肝炎或者肝硬化疾病的检测。3种疾病之间的糖链结构如何变化并不是本领域的公知常识，根据公知常识无法得知在患有肝炎、肝硬化、肝癌时，三种疾病之间的糖链会如何改变。而权利要求1要解决的技术问题是检测肝病患者具体为乙肝、肝硬化、肝癌中的哪一种疾病，权利要求1所述的凝集素探针组合，汇总了肝炎、肝硬化、肝癌之间的差异凝集素，能够检测出患者具体为肝炎、肝硬化、肝癌中的哪一种疾病，产生了预料不到的技术效果。因此，权利要求1具备创造性，基于同样的理由，权利要求2-6也具有创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2017年10月20日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件1公开了所有凝集素探针，根据对比文件1中的教导，本领域技术人员足以想到使用对比文件1中公开的方法对其中所公开的凝集素探针进行验证，鉴别其中哪些凝集素探针能够识别肝炎、肝硬化、肝癌患者唾液中特有糖蛋白链。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年04月01日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1涉及两个并列技术方案，方案（一）中凝集素探针组的两部分是探针组I（Jacalin、…UEA-I等17种凝集素探针组合）和探针组II（WFA、…PWM等5种凝集素探针组合）；方案（二）中凝集素探针组的两部分则是上述探针组I和探针组III（PHA-E、…SNA等7种凝集素探针的组合）。权利要求1的方案（一）或方案（二）与对比文件1公开的凝集素芯片相比，区别技术特征在于：权利要求1限定芯片上的凝集素探针组由两部分组成，一部分为Jacalin、…UEA-I等17种凝集素探针的组合，另一部分为WFA、…PWM等5种凝集素探针组合或PHA-E、…SNA等7种凝集素探针组合。基于上述区别技术特征，本申请实际解决的技术问题是对凝集素探针进行选择和分组以便于肝系列病的鉴别。对于上述区别技术特征，对比文件1还给出了肝病的炎症、纤维化、癌变等肝系列病不同阶段均有糖蛋白糖链结构的变化以及凝集素芯片可以检测糖蛋白糖链的教导。本领域公知，肝硬化也是肝病发展过程中的一个阶段，肝硬化与肝纤维化紧密相关，肝纤维化是肝硬化的前期病变，肝硬化是肝纤维化进一步发展的结果，肝纤维化和肝硬化是连续的发展过程，两者不易截然分开；我国大多数肝硬化是由慢性乙肝发展而来的。因此，本领域技术人员根据对比文件1的上述教导容易想到使用对比文件1中公开的方法采用凝集素芯片对乙肝、肝硬化患者的唾液样品进行检测并结合对比文件1中关于肝癌与健康志愿者的唾液样品的检测结果分析那些与健康者相比在乙肝、肝硬化、肝癌患者唾液中识别的糖蛋白糖链的表达有差异的凝集素探针，并将分别与乙肝、肝硬化、肝癌相关的凝集素探针分组制备芯片。本申请权利要求1的方案（一）、方案（二）也是通过分析那些与健康者相比在乙肝、肝硬化、肝癌患者唾液中识别的糖蛋白糖链的表达有差异的凝集素探针并进行分组的，因此，本申请权利要求1的方案（一）、方案（二）是在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识和有限次试验容易获得的。对于疾病的检测和区分而言，是否能够准确检测和区分疾病是关键。虽然本申请的说明书提供了乙肝、肝硬化和肝癌患者的唾液中的糖蛋白糖链表达与健康志愿者相比的差异情况并根据该糖蛋白糖链表达的差异情况选择凝集素探针并分组，但是，本申请和对比文件1均针对肝癌提供了肝癌患者的唾液中的糖蛋白糖链表达与健康志愿者相比的差异情况，而检测结果有很大差异，例如本申请的检测结果是LTL识别的糖蛋白糖链在肝癌患者唾液中低表达（参见本申请说明书的表3、表4、图3C），相反，对比文件1的检测结果是LTL识别的糖蛋白糖链在肝癌患者唾液中高表达（参见对比文件1第44页的表3-5，第45页倒数第2段）；此外，本申请的检测结果是WFA、AAL识别的糖蛋白糖链在肝癌患者唾液中低表达，GSL-I、Con-A、PTL-II、DSA、VVA、GNA识别的糖蛋白糖链在肝癌患者唾液中高表达（参见本申请说明书的表3、表4），相反，对比文件1的检测结果是WFA、AAL识别的糖蛋白糖链在肝癌患者唾液中高表达，GSL-I、Con-A、PTL-II、DSA、VVA、GNA识别的糖蛋白糖链在肝癌患者唾液中低表达（参见对比文件1第44页的表3-5，第45页倒数第2段）。在本申请和对比文件1均是针对肝癌患者唾液采用同样的凝集素探针进行检测而结果差异却如此大的情况下，本领域技术人员无法认定本申请能够实现乙肝、肝硬化和肝癌的准确检测和准确区分的技术效果。因此，权利要求1相对于对比文件1不具有突出的实质性特点和显著地进步，不具备创造性。权利要求2请求保护的凝集素芯片与权利要求1相比，权利要求2的凝集素芯片还包括对照探针组，此外，权利要求1分别涉及探针组I和II组成的方案（一）、探针组I和III组成的方案（二），而权利要求2的探针组则由探针组I、II、III组成。对比文件1公开了凝集素芯片上设置有阴性质控BSA（即权利要求2所述对照探针）。此外，将分别与不同肝系列病相关的凝集素探针分组并设置在同一芯片上，也是本领域技术人员根据需要容易选择的凝集素探针设置方式。因此，结合上文对权利要求1的评述理由，权利要求2不具备创造性。权利要求3-6的附加技术特征或被对比文件1公开，或根据常规技术容易获得，因此，在权利要求1、2不具备创造性的情况下，权利要求3-6不具备创造性。
复审请求人于2019年04月19日提交了意见陈述书，未修改申请文件。复审请求人认为：（1）虽然权利要求1中的22种探针组I和24种探针组II包含在对比文件1公开的37种凝集素探针中，但根据本申请说明书表4，可见本申请探针组I的22种组合或者探针组II的24种组合能够通过检测患者与健康人的Fold-change比值准确判断患者具体为肝炎、肝硬化和肝癌中的哪一种。而对比文件1无法实现该功能，对比文件1公开的37种凝集素探针只能检测肝癌，仅研究老年肝癌患者与健康志愿者之间的糖链类型差异，并不涉及肝炎与肝硬化的异常糖链研究，无法实现通过Fold-change比值判断出患者是否患有肝炎或者肝硬化，无法用于肝系列疾病的动态检测。对于不同的疾病，其糖蛋白糖链结构复杂，之间存在巨大的差异，并无规律可循，且无法揣测，不同病种之间的糖链如何发生变化，也并不能从病理的发展过程中推断出来，所以能识别这些差异糖链的凝集素探针组合并不相同。而对比文件1中公开的37种凝集素探针形成的组合数据量庞大无比，无法通过有限次试验对比得到肝炎、肝硬化和肝癌的差异糖链对应的本申请权利要求1所述的探针组合，权利要求1的探针组合是申请人付出创造性劳动得到的成果，并非简单对比得到的。而采用权利要求1所述的凝集素探针组合，汇集了肝炎、肝硬化和肝癌的差异糖链对应的凝集素，能够检测出患者具体为肝炎、肝硬化、肝癌中的哪一种疾病，产生了预料不到的技术效果。（2）对于疾病的检测和区分而言，是否能够准确检测区分疾病确实是关键。因为研究过程中用到的临床样本是动态变化的，正常情况是样本量越大，结果越准确。本申请涉及的数据是基于已确诊的乙肝患者36例，乙肝后肝硬化患者27例和肝癌患者27例以及20例健康志愿者得出的实验结果。相较于对比文件1中的7例肝癌患者唾液的实验结果，本申请较多临床样本得出的实验结果更可信。提供LTL识别的唾液糖链在健康志愿者（HV）、乙肝患者（HB），乙肝后肝硬化患者（HC）和肝癌（HCC）中的分布图以说明凝集素识别的糖链结构在患者唾液中是离散的，如果样本量偏少，得出的结果相对来说可能就有偏差。关于2018107903197中说明书第10页中LTL是高表达的，因为该专利是动态检测肝系列疾病的第二代产品，其临床样本量已扩大到700多例，经过检测，该专利的凝集素减少到了14种，制备出了14探针小规模凝集素芯片，具体包括凝集素MAL-11、UEA-1、PTL-1、LTL、RCA120、DSA、CNA、PHA-E＋L、EEL、AAL、STL、ACA、WGA、MAL-1，而且结果的判读也是基于凝集素的组合，并非单一凝集素就能给出检测结果，所以，该专利中LTL的数据与本发明中并不冲突。本申请可以说是通过唾液检测用于区分肝炎、肝硬化和肝癌的第一代产品，其特点是区分肝炎、肝硬化和肝癌患者，其最终结果不是基于某一个凝集素，而是多个凝集素的组合。因此，权利要求1具备创造性。基于同样的理由，权利要求2具备创造性。在权利要求1和2具有创造性的前提下，权利要求3-6也具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在复审阶段未对申请文件进行修改，本复审决定所针对的文本与驳回决定相同，即：本申请于2016年04月20日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文文本的说明书第1-43段（即第1-15页）、说明书附图第1页、按照专利合作条约第28条或者第41条提交的修改的权利要求第1-6项以及2016年06月15日提交的说明书摘要和摘要附图。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，在判断一项权利要求是否具备创造性时，首先要将该权利要求的技术方案与现有技术中最接近的技术方案进行对比分析，确定二者之间的区别技术特征，随后判断现有技术整体上是否给出将这些区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术存在这种启示，则该方案不具备创造性。
本申请中，权利要求1请求保护一种基于唾液糖蛋白糖链鉴别肝系列病的凝集素芯片，包括测试凝集素探针组，其特征在于：该凝集素探针组由两部分组成，其中一部分为Jacalin、GSL-II、PTL-I、SJA、GSL-I、LCA、Con-A、PTL-II、DSA、VVA、GNA、PHA-E L、MAL-II、AAL、PSA、WGA以及UEA-I凝集素探针的组合，其中另一部分为WFA、LTL、LEL、EEL以及PWM凝集素探针的组合或者PHA-E、PNA、MPL、DBA、NPA、BS-I以及SNA凝集素探针的组合中的一种组合。
权利要求1涉及两个并列技术方案，方案（一）中凝集素探针组的两部分是探针组I（Jacalin、…UEA-I等17种凝集素探针组合）和探针组II（WFA、…PWM等5种凝集素探针组合）；方案（二）中凝集素探针组的两部分则是上述探针组I和探针组III（PHA-E、…SNA等7种凝集素探针的组合）。对比文件1公开了一种凝集素芯片，该芯片上有Jacalin、GSL-II、PTL-I、SJA、GSL-I、LCA、ConA、PTL-II、DSA、VVA、GNA、PHA-E L、MAL-II、AAL、PSA、WGA、UEA-I 、WFA、LTL、LEL、EEL、PWM、PHA-E、PNA、MPL、DBA、NPA、BS-I、SNA…等37种凝集素探针，采用该凝集素芯片检测并分析比较肝癌患者唾液与同年龄段同性别的健康人唾液中糖蛋白糖链的结构差异，为肝癌（即一种肝系列病）早期诊断提供简单便捷的诊断工具（参见对比文件1第34-48页，图3-1、图3-5、表3-5）。对比文件1凝集素芯片上的37种凝集素探针包含了权利要求1的方案（一）和方案（二）中所有的凝集素探针。权利要求1的方案（一）或方案（二）与对比文件1公开的凝集素芯片相比，区别技术特征在于：权利要求1限定芯片上的凝集素探针组由两部分组成，一部分为Jacalin、…UEA-I等17种凝集素探针的组合，另一部分为WFA、…PWM等5种凝集素探针组合或PHA-E、…SNA等7种凝集素探针组合。基于上述区别技术特征，本申请实际解决的技术问题是对凝集素探针进行选择和分组以便于肝系列病的鉴别。对于上述区别技术特征，对比文件1还公开了肝病的炎症、纤维化、癌变的过程中均有糖蛋白糖链结构和功能的改变；如在病理状态下，由于糖代谢酶类活力的改变和缺陷，可使糖蛋白上的糖链数量和结构发生异常；凝集素芯片可以快速、准确、高通量的检测样本糖蛋白糖链谱（参见对比文件1第34页最后一段，第46页最后一段）。由此可见，对比文件1给出了肝病的炎症、纤维化、癌变等肝系列病不同阶段均有糖蛋白糖链结构的变化以及凝集素芯片可以检测糖蛋白糖链的教导。本领域公知，肝硬化也是肝病发展过程中的一个阶段，肝硬化与肝纤维化紧密相关，肝纤维化是肝硬化的前期病变，肝硬化是肝纤维化进一步发展的结果，肝纤维化和肝硬化是连续的发展过程，两者不易截然分开；我国大多数肝硬化是由慢性乙肝发展而来的。因此，本领域技术人员根据对比文件1的上述教导容易想到使用对比文件1中公开的方法采用凝集素芯片对乙肝、肝硬化患者的唾液样品进行检测并结合对比文件1中关于肝癌与健康志愿者的唾液样品的检测结果分析那些与健康者相比在乙肝、肝硬化、肝癌患者唾液中识别的糖蛋白糖链的表达有差异的凝集素探针，并将分别与乙肝、肝硬化、肝癌相关的凝集素探针分组制备芯片。本申请权利要求1的方案（一）、方案（二）也是通过分析那些与健康者相比在乙肝、肝硬化、肝癌患者唾液中识别的糖蛋白糖链的表达有差异的凝集素探针并进行分组的，因此，本申请权利要求1的方案（一）、方案（二）是在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识和有限次试验容易获得的。对于疾病的检测和区分而言，是否能够准确检测和区分疾病是关键。虽然本申请的说明书提供了乙肝、肝硬化和肝癌患者的唾液中的糖蛋白糖链表达与健康志愿者相比的差异情况并根据该糖蛋白糖链表达的差异情况选择凝集素探针并分组，但是，本申请和对比文件1均针对肝癌提供了肝癌患者的唾液中的糖蛋白糖链表达与健康志愿者相比的差异情况，而检测结果有很大差异，例如本申请的检测结果是LTL识别的糖蛋白糖链在肝癌患者唾液中低表达（参见本申请说明书的表3、表4、图3C），相反，对比文件1的检测结果是LTL识别的糖蛋白糖链在肝癌患者唾液中高表达（参见对比文件1第44页的表3-5，第45页倒数第2段）；此外，本申请的检测结果是WFA、AAL识别的糖蛋白糖链在肝癌患者唾液中低表达，GSL-I、Con-A、PTL-II、DSA、VVA、GNA识别的糖蛋白糖链在肝癌患者唾液中高表达（参见本申请说明书的表3、表4），相反，对比文件1的检测结果是WFA、AAL识别的糖蛋白糖链在肝癌患者唾液中高表达，GSL-I、Con-A、PTL-II、DSA、VVA、GNA识别的糖蛋白糖链在肝癌患者唾液中低表达（参见对比文件1第44页的表3-5，第45页倒数第2段）。在本申请和对比文件1均是针对肝癌患者唾液采用同样的凝集素探针进行检测而结果差异却如此大的情况下，本领域技术人员无法认定本申请能够实现乙肝、肝硬化和肝癌的准确检测和准确区分的技术效果。因此，权利要求1相对于对比文件1不具有突出的实质性特点和显著地进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2请求保护一种基于唾液糖蛋白链鉴别肝系列疾病的凝集素芯片，与权利要求1相比，权利要求2的凝集素芯片还包括对照探针组，权利要求1分别涉及探针组I和II组成的方案（一）、探针组I和III组成的方案（二），而权利要求2的探针组则由探针组I、II、III组成。对比文件1的凝集素芯片上设置有阴性质控BSA（即权利要求2所述对照探针）（参见对比文件1第37页第2段，图3-1），将分别与不同肝系列病相关的凝集素探针分组并设置在同一芯片上，也是本领域技术人员根据需要容易选择的凝集素探针设置方式。因此，结合上文对权利要求1的评述理由，权利要求2不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求3、4分别请求保护权利要求1、2所述凝集素芯片用于检测唾液中糖蛋白糖链变化的应用。对比文件1公开了利用凝集素芯片检测唾液糖蛋白糖链的变化（见对比文件1第45-46页），因此，在权利要求1、2所述凝集素芯片不具备创造性的情况下，权利要求3、4所述应用也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求5、6分别请求保护利用权利要求1、2所述凝集素芯片制备检测唾液中糖蛋白糖链的变化的试剂盒。对比文件1公开了利用凝集素芯片检测唾液糖蛋白糖链的变化（见对比文件1第45-46页），将芯片制成试剂盒以便于检测是本领域的常规技术。因此，在权利要求1、2所述凝集素芯片不具备创造性的情况下，权利要求5、6不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、关于复审请求人的意见
关于复审请求人的意见，合议组认为，（1）对比文件1公开肝病的炎症、纤维化、癌变的过程中均有糖蛋白糖链结构和功能的改变（参见对比文件1第34页最后一段），因此，在对比文件1利用凝集素芯片检测并分析比较肝癌患者唾液与同年龄段同性别的健康人唾液中糖蛋白糖链的结构差异的基础上，本领域技术人员有动机对其他肝系列病如乙肝、肝硬化等也采用类似的检测和分析，并汇总肝炎、肝硬化、肝癌之间的差异凝集素，3种疾病之间的糖链结构变化容易通过对比文件1提供的凝集素芯片检测方法获知。对于疾病的检测和区分而言，是否能够准确检测和区分疾病是关键。本申请和对比文件1均针对肝癌提供了肝癌患者的唾液中的糖蛋白糖链表达与健康志愿者相比的差异情况，有一些凝集素探针的检测结果两者相似（如MAL-II、WGA），但也有很多凝集素探针的检测结果有很大差异，甚至相反。本申请唯一提供结果验证数据的凝集素是LTL，其检测结果是LTL识别的糖蛋白糖链在肝癌患者唾液中低表达（参见本申请说明书的图3C），该结果与本申请说明书中的表3、表4一致。但是，与之相反，对比文件1的检测结果是LTL识别的糖蛋白糖链在肝癌患者唾液中高表达（参见对比文件1第44页的表3-5，第45页倒数第2段）。此外，本申请的检测结果是WFA、AAL识别的糖蛋白糖链在肝癌患者唾液中低表达，GSL-I、Con-A、PTL-II、DSA、VVA、GNA识别的糖蛋白糖链在肝癌患者唾液中高表达（参见本申请说明书的表3、表4），与之相反，对比文件1的检测结果是WFA、AAL识别的糖蛋白糖链在肝癌患者唾液中高表达，GSL-I、Con-A、PTL-II、DSA、VVA、GNA识别的糖蛋白糖链在肝癌患者唾液中低表达（参见对比文件1第44页的表3-5，第45页倒数第2段）。对比文件1检测发现不同年龄、不同性别的健康志愿者的唾液糖蛋白糖链结构存在差异（参见对比文件1第19-33页），因此，对比文件1采用肝癌患者与同年龄段同性别的健康志愿者进行对比分析，从而避免年龄、性别因素对检测结果造成影响。而本申请将每组的所有样本混合（参见本申请说明书第35段），并且未提供健康志愿者的男女比例情况。实际检测时通常不会对多个患者按男女比例混合后的样品进行检测，实际检测通常需要针对一个具体患者进行检测。对比文件1避免了性别的影响，采用同年龄段同性别（60岁以上男性）进行检测，因此，在本申请将男女样本混和后的检测结果与对比文件1采用同年龄段同性别（60岁以上男性）的检测结果差异较大的情况下，本领域技术人员可以合理得出本申请至少在60岁以上男性的肝癌检测方面的检测结果未必准确。而且，复审请求人在意见陈述书中提供的LTL识别的唾液糖链在健康志愿者（HV）、乙肝患者（HB），乙肝后肝硬化患者（HC）和肝癌（HCC）中的分布图（参见意见陈述书第4页）也显示LTL识别的唾液糖链在HCC中相对于HV普遍高表达，该结果与对比文件1披露的“LTL识别的糖蛋白糖链在肝癌患者唾液中高表达”这一检测结果相符，而与本申请将男女样本混和后的检测结果“LTL识别的糖蛋白糖链在肝癌患者唾液中低表达”相反。本申请采用凝集素LTL进行结果验证时，虽然检测结果是LTL与7例肝癌唾液样本中识别糖链的结合强度明显低于其与其它样本的结合（参见本申请说明书第15页最后一段，图3C），然而，根据复审请求人在意见陈述书中提供的LTL识别的唾液糖链在健康志愿者（HV）、乙肝患者（HB），乙肝后肝硬化患者（HC）和肝癌（HCC）中的分布图可以看出，LTL识别的唾液糖链在HCC中相对于HV普遍是高表达的，低表达仅是少数情况。而本申请未提供7例肝癌患者的年龄性别情况，也无法判断本申请在何种情形下能够得到准确结果。通过上述分布图可以推知，以LTL识别的唾液糖链相对于HV低表达作为肝癌的判断标准之一，在大多数情况下实际上是不准确的。本申请仅针对凝集素探针LTL进行了结果验证，而对于其他凝集素探针并未进行结果验证，尤其在存在众多本申请与对比文件1检测结果相反的凝集素探针（如WFA、AAL、GSL-I、Con-A、PTL-II、DSA、VVA、GNA）的情况下，本领域技术人员不能认定本申请能够对肝系列病进行准确鉴别。综上所述，本领域技术人员有动机对肝系列病采用对比文件1的凝集素探针进行检测和分析，并汇总肝炎、肝硬化、肝癌之间的差异凝集素以及对凝集素探针进行分组，同时，本申请在采用凝集素探针组合鉴别患者具体为肝炎、肝硬化、肝癌中的哪一种疾病时也并没有获得预料不到的准确鉴别的技术效果。
（2）复审请求人认为，样本量越大，结果越准确，由于本申请的样本量大于对比文件1的样本量，因此本申请的实验结果更可信。基于此，由于复审请求人在意见陈述书第4页提供的LTL识别的唾液糖链在健康志愿者（HV）、乙肝患者（HB），乙肝后肝硬化患者（HC）和肝癌（HCC）中的分布图的样本量大于本申请的样本量，因而该分布图应当比本申请的结果可信。而该分布图显示LTL识别的唾液糖链在HCC中相对于HV普遍高表达，这与对比文件1的检测结果相符，但与本申请的检测结果“LTL识别的糖蛋白糖链在肝癌患者唾液中低表达”相反，据此，本领域技术人员无法认定本申请的结果准确。此外，申请号为2018107903197的中国专利文件CN108982856A（公开日为2018年12月11日）的第一发明人即本申请的申请人和第一发明人，其采用的肝癌患者和健康志愿者中均有男性和女性，样本量包括健康志愿者（HV）51例、乙肝引起的慢性肝炎患者（HB）51例、慢性肝硬化患者（HC）68例、肝癌患者（HCC）45例，大于本申请的样本量（乙肝患者36例，乙肝后肝硬化患者27例和肝癌患者27例以及20例健康志愿者），而其检测结果是LTL识别的糖蛋白糖链在HCC（即肝癌）患者唾液中高表达（参见CN108982856A的说明书第42-71段），即CN108982856A采用比本申请更多的样本量获得的结果也与本申请的检测结果相反。此外，对于本申请的凝集素探针组合，除了凝集素探针LTL外，还存在众多本申请与对比文件1检测结果相反的凝集素探针（如WFA、AAL、GSL-I、Con-A、PTL-II、DSA、VVA、GNA），在这种情况下，本领域技术人员不能认定本申请的凝集素探针组合能够对肝系列病进行准确鉴别。如上所述，本领域技术人员有动机对肝系列病采用对比文件1的凝集素探针进行检测和分析，并汇总肝炎、肝硬化、肝癌之间的差异凝集素以及对凝集素探针进行分组，而在探针组合的效果方面，如上分析可知，本申请说明书提供的探针检测结果存在不准确的情况，这使得本申请的特定探针组合没有带来更准确的效果，相反，还可能增大不准确性。因此，本申请的探针组合相对于现有技术并没有带来更好的检测效果。综上所述，复审请求人的意见陈述不具有说服力。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下复审决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年07月25日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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