发明创造名称：一种以胰岛素脂质体为原料制备的口服舌下含片
外观设计名称：
决定号：191099
决定日：2019-09-05
委内编号：1F254725
优先权日：
申请（专利）号：201510664562.0
申请日：2015-10-16
复审请求人：孙民富
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：傅晶
合议组组长：何瑜
参审员：周倩
国际分类号：A61K9/20,A61K9/127,A61K9/51,A61K9/14,A61K38/28,A61P3/10
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在创造性的判断中，判断发明是否具有突出的实质性特点，就是要判断对于本领域的技术人员来说，要求保护的发明相对于现有技术是否显而易见。如果发明是所属技术领域的技术人员在现有技术的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验可以得到的，并且由此获得的技术效果也是能够预期的，则该发明是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510664562.0，名称为“一种以胰岛素脂质体为原料制备的口服舌下含片”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为孙民富，申请日为2015年10月16日，公开日为2015年12月30日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月03日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-4不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为2017年07月04日提交的说明书摘要、说明书第1-4页和2018年01月31日提交的权利要求第1-4项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种以胰岛素脂质体为原料制备的口服舌下含片，其特征在于，由如下原料组成：
(1)胰岛素脂质体的液体或冻干粉1000—3500U
(2)环糊精500—2000mg
(3)甘露醇200—1200mg
(4)聚乙二醇500—1500mg
(5)薄荷醇200—1200mg
(6)烷基糖苷200—1000mg；
所述口服舌下含片的制备方法，包括：
将环糊精分散于水中,再加入甘露醇、聚乙二醇3000—20000、薄荷醇和烷基糖苷，充分搅拌后或成液体状态，或冷冻干燥成粉，然后，或缓慢加入胰岛素脂质体液体，或研细后加入胰岛素脂质体冻干粉，充分搅拌均匀后，或温度控制在30℃以内过筛制粒烘干，或调节干粉含水量，压制成片，
其中，所述胰岛素脂质体为各种材料通过不同工艺制备的，粒径小、分布均匀、包封率高、活性好的液体或冻干粉，所述胰岛素原料是六聚体、二聚体或单体；
胰岛素脂质体的制备要求：粒径不大于200nm，粒径分布均匀度不高于0.20，包封率不低于90％，生物活性要高于90％。
2. 根据权利要求1所述的口服舌下含片，其特征在于，由如下原料组成：
(1)胰岛素脂质体的液体或冻干粉(其中，冻干粉重量为100mg，每mg含胰岛素0.35mg)504U
(2)β-环糊精(20％) 1000mg
(3)聚乙二醇6000(20％) 1000mg
(4)甘露醇(20％) 1000mg
(5)薄荷醇(20％) 1000mg
(6)烷基糖苷(APG0810)(18％) 900mg；
所述口服舌下含片的制备方法，包括：
将β-环糊精1000mg分散于12ml水中，再加入甘露醇1000mg、聚乙二醇6000 1000mg、薄荷醇1000mg和烷基糖苷900mg，充分搅拌后或成液体状态或冷冻干燥成粉，然后，或缓慢加入胰岛素脂质体液体，或加入胰岛素脂质体冻干粉，充分搅拌均匀后，或温度控制在30℃以内过筛制粒烘干，或调节干粉含水量，压制成片。
3. 根据权利要求1或2所述的口服舌下含片，其特征在于，所述胰岛素脂质体舌下含片，也可以制成舌下粘膜、颊部贴片和粘膜、鼻腔粘膜及滴丸。
4. 根据权利要求1或2所述的口服舌下含片，其特征在于，所述胰岛素舌下含片的压片材料既有压片的粘结性，也有黏膜吸收促进和抑制酶解的多重性，它们的组合有效的促进了胰岛素舌下黏膜的吸收而不会对舌下黏膜造成损坏。”
驳回决定认为：权利要求1请求保护一种以胰岛素脂质体为原料制备的口服舌下含片。对比文件5（WO2005112882 A2，公开日：2005年12月01日）公开了一种胰岛素磷脂微粒组合物，由以下方法制成：将包括二棕榈酰卵磷脂、磷脂酰甘油、胰岛素和水的混悬液喷雾干燥，得到将胰岛素包封在由二棕榈酰卵磷脂和磷脂酰甘油制成的壳体内的微粒（参见说明书第15页最后一段）。本领域技术人员由上述记载可以知晓该微粒为胰岛素脂质体。根据本领域公知常识，胰岛素活性形式为单体，常见形式为二聚体和六聚体。权利要求1与对比文件5的区别技术特征在于：（1）选择活性成分原料为胰岛素脂质体的液体或冻干粉，为各种材料通过不同工艺制备的，粒径小、分布均匀、包封率高、活性好，限定其具体指标；（2）选择脂质体制备的具体剂型是舌下含片，其组成还有辅料环糊精、甘露醇、聚乙二醇3000-20000、薄荷醇和烷基糖苷；（3）限定各成分的含量以及舌下含片的制备方法。基于上述区别技术特征确定发明实际解决的技术问题是提供一种具体的能够全身吸收的胰岛素脂质体给药形式。然而，对区别技术特征（1），对比文件5已经公开了上述胰岛素脂质体在喷雾干燥前是混悬液，此外，还公开了通常制备此类干燥磷脂微粒组合物的方法是冷冻干燥法（参见说明书第8页最后一段），因而胰岛素脂质体是液体或冻干粉是本领域技术人员容易作出选择的。至于脂质体的质量特点，对比文件5也已经公开了干颗粒的直径介于0.5 和20微米之间，优选介于0.5 和5微米之间，最好是介于0.5 和2微米之间（参见权利要求16），胰岛素可以被磷脂的包封所保护（参见说明书第6页最后一段），即公开了粒径小和活性好的特征，而且脂质体的粒径小、分布均匀、包封率高、活性好是本领域技术人员熟知的关于脂质体及其包封的药物的质量要求，其具体指标容易根据口腔粘膜的生理特性并基于常规技术手段选择，权利要求1也没有对如何得到这样的脂质体的方法进行限定。对区别技术特征（2），对比文件5公开该脂质体可经舌下、鼻腔和颊部等部位的黏膜、腔等给药，剂型可为干粉雾剂（参见说明书第4页第3段），容易对舌下给药途径作出选择。舌下含片是舌下给药途径的常规剂型，容易对剂型为舌下含片作出一般选择。本领域技术人员公知脂质体对药物透过皮肤黏膜的能力有一定的改善作用，但通常经皮或经黏膜给药制剂都需加入透皮吸收促进剂进一步改善药物透过能力。对比文件2（US20060046962 A1，公开日为2006年03月02日）公开了烷基糖苷可促进舌下给药时胰岛素的吸收（参见说明书第9段），本领域技术人员容易在此教导下选择采用烷基糖苷作为吸收促进剂。此外，薄荷醇也是经皮透过促进剂，具有清凉作用，而且起效快、毒副作用小（参见崔福德，《药剂学》，人民卫生出版社，2014年11月第7版，第457页，下称公知常识证据1），β-环糊精和聚乙二醇用于在皮肤及口腔黏膜给药中作为吸收促进剂，而且皮肤促透剂也可能适用于口腔（参见陆彬，《药物新剂型与新技术 第2版》，人民卫生出版社，2005年07月第2版，第517-518、634页，下称公知常识证据2），容易想到进一步选择薄荷醇、β-环糊精和聚乙二醇作为吸收促进剂，增加药物的吸收，而且对口腔产生舒适的清凉效果。分子量3000-20000范围内的聚乙二醇公知呈固态，因而容易选择其用于制备固体制剂。甘露醇是本领域技术人员熟知的片剂辅料，尤其适合作为口腔溶解片的稀释剂。对区别技术特征（3），本领域技术人员容易根据胰岛素的有效剂量、舌下含片的剂型、对胰岛素的促透效果以及辅料溶解性和其在制剂中的作用，并基于常规技术手段在常规范围内对胰岛素脂质体液体或冻干粉和各具体辅料的用量作出选择。对比文件5公开了喷雾干燥前先将组合物中需要的任何成分都制成水溶液或混悬液（参见说明书第9页第4段），在此基础上的具体步骤和制备过程的调整都是常规选择可得的。因此在对比文件5的基础上结合对比文件2和本领域公知常识得到权利要求1的技术方案是显而易见的。因此，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。从属权利要求2-3进一步限定的附加技术特征在对比文件5及常规技术手段的教导下是容易选择的。从属权利要求4进一步限定的压片粘结性根据聚乙二醇、甘露醇、β-环糊精的公知性质（参见上海医药工业研究院药物制剂研究中心，药物制剂国家工程研究中心编，《药用辅料应用技术》，中国医药科技出版社，2001年07月第2版，第65-66页，下称公知常识证据5）是可预料的；进一步限定的抑制酶解作用是脂质体制剂的固有属性（参见上述公知常识证据2）；在已经限定了药物和辅料组成的情况下，上述附加技术特征以及“它们不会对舌下黏膜造成损坏”的限定均不能影响舌下含片的化学结构和组成，对药物组合物不能起到实质性的限定作用。因此权利要求2-4也不具备创造性。
驳回决定还进一步指出：根据公知常识证据6（梅兴国，《微载体药物递送系统》，华中科技大学出版社，2009年11月第1版，第120-122页）、公知常识证据7（陆彬，《药物新剂型与新技术 第2版》，人民卫生出版社，2005年07月第2版，第124、121页）和公知常识证据8（陆彬，《中药新剂型与新技术》，化学工业出版社，2008年01月第1版，第222页）可知对比文件5中的二棕榈酰卵磷脂（即二棕榈酰磷脂酰胆碱）、磷脂酰甘油、胰岛素能够在水中自发形成胰岛素脂质体，经喷雾干燥后形成干燥的胰岛素脂质体。根据公知常识证据9（陆彬，《药物新剂型与新技术 第2版》，人民卫生出版社，2005年07月第2版，第788-789页）和公知常识证据10（陆彬，《药物新剂型与新技术 第2版》，人民卫生出版社，2005年07月第2版，第792页）容易想到脂质体粒径为纳米级；纳米脂质体的粒径可控（参见陆彬，《药物新剂型与新技术 第2版》，人民卫生出版社，2005年07月第2版，第184页，下称公知常识证据11）；因而权利要求1限定的质量要求及其具体指标是容易根据常规技术手段作出选择的。舌下给药避免胰岛素被代谢失活是本领域技术人员能够预见到的技术效果。本领域公知常识教导口腔黏膜给药需要合适的促透剂，而对比文件2和本领域公知常识教导了权利要求1的各种促透剂和适用于舌下含片的填充剂具有与在本申请中相同的作用，给出了解决其技术问题的启示。本领域公知常识也教导了，如果促透剂对口腔粘膜中药物透过的影响可以因停药而逐渐减弱，直至消失，那么，长期使用促透剂将不会引起粘膜透过性不可逆的变化（参见陆彬，《药物新剂型与新技术 第2版》，人民卫生出版社，2005年07月第2版，第634页，下称公知常识证据12），申请人既没有提供胰岛素通过黏膜吸收造成不可逆的黏膜破坏的证据，也没有在说明书和意见陈述中提供任何有证明力的试验性证据对本发明是否造成黏膜破坏进行证明，只在说明书中陈述了本发明避免黏膜破坏，因此该观点不能被采信。本申请药物组合物的技术效果根据对比文件5及公知常识的结合是可预见的，本申请的说明书及意见陈述没有提供任何试验证据证明本申请取得了意料不到的技术效果。申请人的其他已授权专利也采用了聚乙二醇并不能证明本申请组合物取得了意料不到的技术效果。因而本申请不具备创造性。申请人孙民富（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年06月22日向国家知识产权局提出了复审请求，未对申请文件进行修改，但提交了复审请求书和附件1-9，具体如下：
附件1：国家知识产权局对本申请进行实质审查的全部3次审查意见通知书和3次意见陈述书以及驳回决定（复印件1份，共81页）；
附件2：复审请求人曾获得的发明专利CN1666751A（复印件1份，共13页）；
附件3：“西药的专利保护和开发策略”（PPT，赵喜元）及“专利申请中实验数据的重要性”，吴顺华，《中国发明与专利》，2006年第10期，第30-32页（复印件1份，共5页）；
附件4：《药物新剂型与新技术》，陆彬，第31、117页，人民卫生出版社，公开日为1998年04月30日（复印件1份，共3页）；
附件5：“口服胰岛素纳米脂质体的制备及其降血糖作用”，张磊等，《中国药科大学学报》，第32卷第01期，第25-29页，公开日2001年12月31日（复印件1份，共4页）；
附件6：“胰岛素口腔喷雾剂在正常人口腔黏膜的吸收和生物学效应”，赵维纲等，《中华内分泌代谢杂志》，第19卷第04期，第275页，公开日2003年08月31日（复印件1份，共1页）；
附件7：“申请发明专利时必须要给出实验证据吗？”，李林合，新浪博客，公开日2016年04月29日（复印件1份，共2页）；
附件8：“促透剂对药物透过口腔黏膜吸收的影响”，潘晓娇，浙江大学药学院硕士学位论文；以及“口腔黏膜促透剂研究进展”，柳国霞等，《中国药业》，第23卷第10期，第90-92页，公开日为2014年05月20日（复印件1份，共5页）；
附件9：“舒胸舌下片制备与促透剂的配方”，盛芳芳等，《中国老年学杂志》，第34卷，第6096页，公开日为2014年11月30日；“天然促透剂促皮吸收研究进展”，敢小双等，《研究与应用》，第82-87页；“口腔黏膜的给药的研究及应用现状”（复印件1份，共10页）。
复审请求人认为：1）对比文件5的干燥颗粒状磷脂组合物不是胰岛素脂质体，本申请限定的脂质体粒径在200纳米以内，而对比文件5的颗粒大小一般在1-100微米之间，粒径过大无法透过舌下黏膜被吸收。2）没有记载实验数据不应成为驳回原因。根据附件7的观点，本申请未记载实验数据也仍符合专利法第26条第3款的规定，未记载实验数据的原因是受附件3的启发而有意为之。3）组方选用无毒材料，附件1的审查意见充分证明了组分的安全性和有效性。尤其是促透剂，根据附件8和附件9，目前较多的黏膜促进剂都有毒性，而本申请选用的主要促透剂是天然的、安全的，见附件4和附件9，精心选择无毒材料是本申请的关键之一。4）在先已获得的专利中已经对聚乙二醇、甘露醇的组合进行了临床试验并获得国家批准，充分证明了其安全性和有效性。5）在世界范围内检索没有发现胰岛素舌下含片产品，必然表明具备创造性。本申请作为组合发明，取得了意料不到的技术效果。由此认为本申请具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月03日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为争议焦点已在驳回决定中进行引证分析和回应，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年11月30日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1请求保护的技术方案与对比文件5公开的内容相比区别技术特征在于：（1）权利要求1限定活性成分原料为胰岛素脂质体的液体或冻干粉；（2）权利要求1限定剂型是舌下含片，其组成还有辅料环糊精、甘露醇、聚乙二醇3000-20000、薄荷醇和烷基糖苷，并限定各原料的含量；（3）权利要求1限定了舌下含片的制备方法，以及限定胰岛素脂质体为各种材料通过不同工艺制备的，粒径小、分布均匀、包封率高、活性好，其中的胰岛素是六聚体、二聚体或单体，并限定了粒径、粒径分布均匀度、包封率、生物活性的具体指标。基于上述区别技术特征，确定本申请实际解决的技术问题是：提供一种粒径小、分布均匀、包封率高、具有促黏膜吸收、抑制酶解的胰岛素舌下含片。然而，对于上述区别技术特征1），对比文件5还公开了当处于含水环境并被正确处理时，磷脂将自发形成脂质体或胶束。如果这些磷脂脂质体或胶束是在其他物质存在下形成的，其他物质能够被包封入脂质体或胶束中（参见其说明书第6页第2段）。由此，本领域技术人员能够明白当对比文件5中的胰岛素磷脂微粒组合物处于水中并被正确处理时，能够形成胰岛素被磷脂包封的脂质体液体。此外，对比文件5也教导了制备干燥的磷脂微粒组合物的方法之一是冷冻干燥（参见其说明书第8页最后1段），由此可以想到还能采用冻干粉。对于上述区别技术特征2），对比文件5还公开了该磷脂组合物的可选施用方式包括经舌下、鼻腔和颊部等部位的黏膜、腔等给药（参见说明书第4页第3段），由此给出了舌下给药的技术启示，而舌下含片是舌下给药途径的常规剂型。此外，通常经皮或经黏膜给药制剂都需加入透皮吸收促进剂以改善药物透过能力。对比文件2公开了烷基糖苷可促进舌下给药时胰岛素的吸收（参见其说明书第9段），在此教导下容易选择采用烷基糖苷作为吸收促进剂。而根据本领域技术人员的公知常识，薄荷醇也是经皮透过促进剂，具有清凉作用，而且起效快、毒副作用小（参见公知常识证据1），β-环糊精和聚乙二醇用于在皮肤及口腔黏膜给药中作为吸收促进剂，而且皮肤促透剂也可能适用于口腔（参见公知常识证据2），在上述公知常识的教导下容易想到进一步选择薄荷醇、β-环糊精和聚乙二醇作为吸收促进剂以增加药物的吸收，以及对口腔产生舒适的清凉效果。分子量3000-20000范围内的聚乙二醇呈固态，因而容易选择其用于制备固体制剂。甘露醇是熟知的片剂辅料，尤其适合作为口腔溶解片的稀释剂。本领域技术人员能够根据胰岛素的有效剂量、舌下含片的剂型特点、对胰岛素的促透效果以及辅料溶解性和其在制剂中的作用，基于常规技术手段对胰岛素脂质体液体或冻干粉和各辅料的用量作出调整和选择。对于上述区别技术特征3），对比文件5公开了将包括二棕榈酰卵磷脂、磷脂酰甘油、胰岛素和水的混悬液喷雾干燥的制备方法，在此基础上，将各种其他辅料成分通过各种顺序并充分混合成液体，或将物料冷冻干燥成粉，然后缓慢加入胰岛素脂质体液体，或研细后加入胰岛素脂质体冻干粉，以及选择低温烘干温度和压制片剂的具体方法，例如湿法制粒过筛烘干后压片、或者粉末直接压片，并且在此过程中调节干粉含水量，这些都是本领域技术人员基于片剂的通用制备工艺而容易做到的。根据本领域技术人员掌握的公知常识，在溶液中，胰岛素一般以单体、二聚体或六聚体形式存在（参见公知常识证据3：《药理学》，李学军等，第四军医大学出版社，第368页，公开日为2012年11月30日）同时，本领域知晓脂质体的粒径大小、粒度分布、包封率等可直接影响脂质体在体内的分布与代谢，需要特殊控制其粒径及分布、包封率（参见公知常识证据4：《工业药剂学》，潘卫三，中国医药科技出版社，第464页，公开日为2015年08月31日），因此出于对脂质体质量控制的普遍需求而提出相应的粒径、粒径分布均匀度、包封率、生物活性的具体指标，以确保胰岛素脂质体的质量达标是通过本领域常规手段可得的。在对比文件5的基础上根据对比文件2和本领域公知常识获得启示，从而得到权利要求1的技术方案是显而易见的。权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。从属权利要求2-3进一步限定的附加技术特征在对比文件5及常规技术手段的教导下是容易选择的。从属权利要求4进一步限定的压片粘结性根据聚乙二醇、甘露醇、β-环糊精的公知性质（参见公知常识证据5）是可预料的。对比文件5还公开了磷脂脂质体可以有效掩盖和保护包封于其中的物质，在活性成分为肽、例如胰岛素的情况下，用磷脂组合物进行包封显著提升了递送效率（参见其说明书第6页第2段和第7页第4段），因此可预期脂质体对胰岛素的掩盖和保护作用能够抑制胰岛素的酶解。在已经限定了药物和辅料组成的情况下，上述附加技术特征以及“它们不会对舌下黏膜造成损坏”的限定均不能影响舌下含片的化学结构和组成，对药物组合物不能起到实质性的限定作用。因此权利要求2-4也不具备创造性。
针对复审请求人的意见陈述，复审通知书还指出：1）根据公知常识证据6、7及对比文件5的教导获得本申请的胰岛素脂质体溶液或冻干粉是容易的。2）“粒径过大无法透过舌下黏膜”的意见与本领域通常认识不符。对比文件5的颗粒选择在1-100微米之间是为了适于肺部吸入，而本领域通常认为喷雾剂雾粒粒径较大不适用于肺部吸入时，尚能用于舌下给药（参见公知常识证据13：《药剂学》，常忆凌，中国医药科技出版社，第284页，公开日为2008年05月31日），即舌下给药的粒径可以大于吸入给药，因此对比文件5的颗粒范围可以合理预期同样能透过舌下黏膜，而在此基础上进一步选择更小粒径仅是对脂质体质量控制的普遍需求。3）本申请的驳回理由不涉及专利法第26条第3款，未记载实验数据的具体原因并不能表明本申请相对于对比文件非显而易见。4）选用安全性较高的辅料是确保用药安全的普遍需求，在对比文件5教导了舌下给药的基础上，本领域技术人员有动机选择本领域已知的安全、无毒辅料来制备舌下用药的适宜剂型。5）先前已授权专利与本申请的活性成分不同、是否存在脂质体不同、是否为舌下含片不同、其他辅料不同，因此之前申请被授权也无法证明本申请具有创造性。6）胰岛素舌下含片早已有之（参见公知常识证据14：《药物临床应用撷萃》，倪根珊，第689页，八一出版社，公开日为1994年08月31日，其中公开了胰岛素含片，供舌下含化）。为保护胰岛素的生物活性而用磷脂包封已由对比文件5给出技术启示，各种辅料的选择在对比文件2和公知常识证据1-2的教导下是容易选择的。综上，复审请求人关于本申请具有创造性的意见不具有说服力。
复审请求人于2018年12月12日提交了意见陈述书及上述公知常识证据14的复印件（共1份2页），但未修改申请文件。复审请求人认为：1）对比文件5的胰岛素颗粒在粒径、包封等各方面都不能胜任真正的胰岛素脂质体。2）本申请是典型的组合发明，应按照“组合发明的每个技术特征本身是否完全公知和部分公知不影响创造性”，“具有突出的技术性特点，具有创造性”，“取得了预料不到的技术效果”等规定为本申请定性。3）本申请由于创造性地采用了聚乙二醇、薄荷醇等科学组合，达到了前所未有的奇特效果。4）公知常识证据14的胰岛素含片与本申请的胰岛素脂质体含片大相径庭，胰岛素不是胰岛素脂质体。
复审请求人于2019年04月04日再次提交了意见陈述书，并提交了权利要求书的修改替换页（共1份2页），同时提交了如下附件：
附件10：专利申请201010137435.2的受理通知书及申请文件全文（复印件1份，共8页）；
附件11：专利申请201210137674.7的公布文本（复印件1份，共5页）；
附件12：专利申请201010137432.9的受理通知书及申请文件全文（复印件1份，共7页）；
附件13：中关村高新技术企业证书（复印件1份，共1页）；
附件14：复审请求人的名片复印件（复印件1份，共1页）；
附件15：胰岛素柔性脂质体动物实验总结（复印件1份，共5页）；
附件16：信函（1页）
附件17：《药剂学》，常忆凌，中国医药科技出版社，第284页，公开日为2008年05月31日（复印件1份，共3页）；
附件18：《药剂学》，常忆凌，中国医药科技出版社，公开日为2011年08月31日（复印件1份，共3页）；
附件19：企业法人营业执照（复印件1份，共1页）；
附件20：唐安II型糖尿病患者健康手册（复印件1份，共22页）；
附件21：烟台康达尔药业有限公司宣传材料（复印件1份，共1页）；
附件22：国家食品药品监督管理局国产保健食品变更批件（复印件1份，共1页）；
附件23：科学技术成果鉴定证书（复印件1份，共12页）；
复审请求人此次提交的陈述意见包括：1）尽管对比文件5有可能在合适的条件下形成某种原始状态的脂质体，但在制备工艺上相差甚远，达不到基本的实用要求，其粒径只能达到1-100微米，与本申请权利要求所限定的不大于200纳米相差甚远，对比文件5自始至终并没有把自己称之为“胰岛素脂质体”，而一再强调自己是“胰岛素颗粒”。对比文件5没有减小胰岛素的粒径、没有添加必需的促透剂、没有按照公知常识证据4控制其粒径分布、包封率，不会起到胰岛素脂质体应有的功能。本申请的粒径和包封率是胰岛素脂质体的关键因素，非此不能应用。2）对比文件5没有新颖性、创造性，没有获得专利授权，在对比文件5之前有更早期的类似论文和研究报告。3）对比文件5的微米级胰岛素微粒主要用于肺部吸入，没有可能有效透过舌下黏膜。4）胰岛素脂质体舌下含片的瓶颈在于：一、安全性，由于绝大部分必需的促透剂含有有毒成分，胰岛素通过舌下黏膜吸收的不可逆性，会造成黏膜破坏短期内无法修复；二、简单把胰岛素融入磷脂和水中包封的脂质体粒径达不到所需的纳米标准，难以迅速穿透舌下黏膜发挥应有作用；三、不采取措施大幅度提高包封率，就无法达到应用的最低标准；四、舌下含片的制作需要材料同时具备压片的粘结性和黏膜吸收的促透性、缓控性并抑制酶解。基于本申请的区别技术特征，本申请突破了口服胰岛素肠胃酶解及肝脏首过效应的难题，安全有效，缓释可控，稳定性好，降糖效果佳，完全可以代替胰岛素注射剂。5）本申请是在几个重大发明专利的基础上，寻求不同种类促透剂的最佳配伍，极大改善了口腔黏膜的通透性。聚乙二醇被用于附件20的唐安舌下含片中，达到了缓控释、舌下黏膜促透的显著效果，间接验证了本申请的科学性。聚乙二醇还具有诱导细胞融合的独一无二的作用，并非常规选择。其他的促透剂对舌下黏膜都有不同程度的不可逆的损伤，唯有薄荷醇独善其身。在本申请组方中采用聚乙二醇和薄荷醇从根本上避免了毒副作用，获得了突出的效果。6）对于舌下给药的粒径，公知常识证据13再版时删除了相关论述，见附件17和附件18的对比。7）尽管没有公布本申请的实验数据，但在发明人另外一个相似的关于EGF的专利申请中，在高新技术公司曾经做过接近两年的实验验证（见附件10-15、19）。而舌下含片的生产技术在上市的唐安含片（见附件20-23）中获得成熟的生产技术经验。因此不能以实验数据作为唯一的评判标准。由此认为本申请具备创造。
复审请求人提交的修改后的权利要求书如下：
“1. 一种以胰岛素脂质体为原料制备的口服舌下含片，其特征在于，由如下原料组成：
(1)胰岛素脂质体的液体或冻干粉1000—3500U
(2)环糊精500—2000mg
(3)甘露醇200—1200mg
(4)聚乙二醇500—1500mg
(5)薄荷醇200—1200mg
(6)烷基糖苷200—1000mg；
所述口服舌下含片的制备方法，包括：
将环糊精分散于水中,再加入甘露醇、聚乙二醇3000—20000、薄荷醇和烷基糖苷，充分搅拌后或成液体状态，或冷冻干燥成粉，然后，或缓慢加入胰岛素脂质体液体，或研细后加入胰岛素脂质体冻干粉，充分搅拌均匀后，或温度控制在30℃以内过筛制粒烘干，或调节干粉含水量，压制成片，
其中，所述胰岛素脂质体为各种材料通过不同工艺制备的，粒径小、分布均匀、包封率高、活性好的液体或冻干粉，所述胰岛素原料是六聚体、二聚体或单体；
胰岛素脂质体的制备要求：粒径不大于200nm，粒径分布均匀度不高于0.20，包封率不低于90％，生物活性要高于90％。
2. 根据权利要求1所述的口服舌下含片，其特征在于，由如下原料组成：
(1)胰岛素脂质体的液体或冻干粉(其中，冻干粉重量为100mg，每mg含胰岛素0.35mg)504U
(2)β-环糊精(20％) 1000mg
(3)聚乙二醇6000(20％) 1000mg
(4)甘露醇(20％) 1000mg
(5)薄荷醇(20％) 1000mg
(6)烷基糖苷(APG0810)(18％) 900mg；
所述口服舌下含片的制备方法，包括：
将β-环糊精1000mg分散于12ml水中，再加入甘露醇1000mg、聚乙二醇6000 1000mg、薄荷醇1000mg和烷基糖苷900mg，充分搅拌后或成液体状态或冷冻干燥成粉，然后，或缓慢加入胰岛素脂质体液体，或加入胰岛素脂质体冻干粉，充分搅拌均匀后，或温度控制在30℃以内过筛制粒烘干，或调节干粉含水量，压制成片。每片重量根据需要确定。
3. 根据权利要求1或2所述的口服舌下含片，其特征在于，所述胰岛素舌下含片的压片材料既有压片的粘结性，也有黏膜吸收促进和抑制酶解的多重性，它们的组合有效的促进了胰岛素舌下黏膜的吸收而不会对舌下黏膜造成损坏。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年04月04日提交了权利要求的修改替换页，相对于驳回决定针对的权利要求书，修改在于：权利要求2中新增了“每片重量根据需要确定”，删除原权利要求3，将原权利要求4作为新的权利要求3。经审查，所述修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。
本复审请求审查决定针对的文本为：2017年07月04日提交的说明书摘要、说明书第1-4页和2019年04月04日提交的权利要求第1-3项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，在创造性的判断中，判断发明是否具有突出的实质性特点，就是要判断对于本领域的技术人员来说，要求保护的发明相对于现有技术是否显而易见。如果发明是所属技术领域的技术人员在现有技术的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验可以得到的，并且由此获得的技术效果也是能够预期的，则该发明是显而易见的，不具备创造性。
具体到本申请，权利要求1要求保护一种以胰岛素脂质体为原料制备的口服舌下含片。对比文件5公开了一种胰岛素磷脂微粒组合物，由以下方法制成：将包括二棕榈酰卵磷脂、磷脂酰甘油、胰岛素和水的混悬液喷雾干燥，得到将胰岛素包封在由二棕榈酰卵磷脂和磷脂酰甘油制成的壳体内的微粒（参见说明书第14页最后1段至第15页第1段）。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件5公开的内容相比，区别技术特征在于：（1）权利要求1限定活性成分原料为胰岛素脂质体的液体或冻干粉；（2）权利要求1限定剂型是舌下含片，其组成还有辅料环糊精、甘露醇、聚乙二醇3000-20000、薄荷醇和烷基糖苷，并限定各原料的含量；（3）权利要求1限定了舌下含片的制备方法，以及限定胰岛素脂质体为各种材料通过不同工艺制备的，粒径小、分布均匀、包封率高、活性好，其中的胰岛素是六聚体、二聚体或单体，并限定了粒径、粒径分布均匀度、包封率、生物活性的具体指标。基于上述区别技术特征，确定本申请实际解决的技术问题是：提供一种粒径小、分布均匀、包封率高、具有促黏膜吸收、抑制酶解的胰岛素舌下含片。然而，对于上述区别技术特征1），对比文件5还公开了当处于含水环境并被正确处理时，磷脂将自发形成脂质体或胶束。如果这些磷脂脂质体或胶束是在其他物质存在下形成的，其他物质能够被包封入脂质体或胶束中（参见其说明书第6页第2段）。由此，本领域技术人员能够明白当对比文件5中的胰岛素磷脂微粒组合物处于水中并被正确处理时，能够形成胰岛素被磷脂包封的脂质体液体。此外，对比文件5也教导了制备干燥的磷脂微粒组合物的方法之一是冷冻干燥（参见其说明书第8页最后1段），由此可以想到还能采用冻干粉。对于上述区别技术特征2），对比文件5还公开了该磷脂组合物的可选施用方式包括经舌下、鼻腔和颊部等部位的黏膜、腔等给药（参见说明书第4页第3段），由此给出了舌下给药的技术启示，而舌下含片是舌下给药途径的常规剂型。此外，通常经皮或经黏膜给药制剂都需加入透皮吸收促进剂以改善药物透过能力。对比文件2公开了烷基糖苷可促进舌下给药时胰岛素的吸收（参见其说明书第9段）。本领域技术人员容易在对比文件2的教导下选择采用烷基糖苷作为吸收促进剂。而根据本领域技术人员的公知常识，薄荷醇也是经皮透过促进剂，具有清凉作用，而且起效快、毒副作用小（参见公知常识证据1），β-环糊精和聚乙二醇用于在皮肤及口腔黏膜给药中作为吸收促进剂，而且皮肤促透剂也可能适用于口腔（参见公知常识证据2），在上述公知常识的教导下容易想到进一步选择薄荷醇、β-环糊精和聚乙二醇作为吸收促进剂以增加药物的吸收，以及对口腔产生舒适的清凉效果。本领域技术人员公知分子量3000-20000范围内的聚乙二醇呈固态，因而容易选择其用于制备固体制剂。甘露醇是本领域技术人员熟知的片剂辅料，尤其适合作为口腔溶解片的稀释剂。本领域技术人员能够根据胰岛素的有效剂量、舌下含片的剂型特点、对胰岛素的促透效果以及辅料溶解性和其在制剂中的作用，基于常规技术手段对胰岛素脂质体液体或冻干粉和各辅料的用量作出调整和选择。对于上述区别技术特征3），对比文件5公开了将包括二棕榈酰卵磷脂、磷脂酰甘油、胰岛素和水的混悬液喷雾干燥的制备方法，在此基础上，将各种其他辅料成分通过各种顺序并充分混合成液体，或将物料冷冻干燥成粉，然后缓慢加入胰岛素脂质体液体，或研细后加入胰岛素脂质体冻干粉，以及选择低温烘干温度和压制片剂的具体方法，例如湿法制粒过筛烘干后压片、或者粉末直接压片，并且在此过程中调节干粉含水量，这些都是本领域技术人员基于片剂的通用制备工艺而容易做到的。根据本领域技术人员掌握的公知常识，在溶液中，胰岛素一般以单体、二聚体或六聚体形式存在（参见公知常识证据3）。同时，本领域知晓脂质体的粒径大小、粒度分布、包封率等可直接影响脂质体在体内的分布与代谢，需要特殊控制其粒径及分布、包封率（参见公知常识证据4），因此出于对脂质体质量控制的普遍需求而提出相应的粒径、粒径分布均匀度、包封率、生物活性的具体指标，以确保胰岛素脂质体的质量达标是通过本领域常规手段可得的。因此，对本领域技术人员来说，在对比文件5的基础上，从对比文件2和本领域公知常识获得启示，从而得到权利要求1的技术方案是显而易见的。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
从属权利要求2引用权利要求1，对脂质体中胰岛素含量、各辅料成分含量和部分辅料型号以及制备方法、每片重量进行了进一步的限定。然而，本领域技术人员容易根据胰岛素的有效剂量、舌下含片的剂型、对胰岛素的促透效果以及辅料溶解性和其在制剂中的作用，并基于常规技术手段在常规范围内对胰岛素脂质体液体或冻干粉和各具体辅料的用量、辅料型号作出常规选择。所述制备方法也是本领域技术人员在对比文件5的教导下容易基于常规技术手段作出的选择。根据需要确定每片重量是通常做法。因此，权利要求2也不具备创造性。
从属权利要求3引用权利要求1或2，进一步限定所述胰岛素舌下含片的压片材料既有压片的粘结性，也有黏膜吸收促进和抑制酶解的多重性，它们的组合有效的促进了胰岛素舌下黏膜的吸收而不会对舌下黏膜造成损坏。对其压片粘结性来说，本领域技术人员公知聚乙二醇是常用的片剂粘合剂，甘露醇作为常用稀释剂具有改善药物的压缩成形性的作用，β-环糊精也可作为片剂粘合剂（参见公知常识证据5），其带来压片黏结性的技术效果是可以预见的；对其促吸收作用，由于所述环糊精、聚乙二醇、薄荷醇和烷基糖苷均有促吸收作用，它们的组合具有促吸收作用也是本领域技术人员可以预料的。对比文件5还公开了磷脂脂质体可以有效掩盖和保护包封于其中的物质，在活性成分为肽、例如胰岛素的情况下，用磷脂组合物进行包封显著提升了递送效率（参见其说明书第6页第2段和第7页第4段），因此可预期脂质体对胰岛素的掩盖和保护作用能够抑制胰岛素的酶解。而且在权利要求1和2已经限定了药物和辅料组成的情况下，上述附加技术特征以及“它们不会对舌下黏膜造成损坏”的性能或效果限定均不能影响舌下含片的化学结构和组成，因而对药物组合物不能起到实质性的限定作用。因此，在权利要求1和2不具备创造性的情况下，权利要求3也不具备创造性。
针对复审请求人意见陈述的评述
对于复审请求人的意见，合议组认为：1）对比文件5公开了“当处于含水环境并被正确处理时，磷脂将自发形成脂质体”，以及公开了该磷脂组合物的可选施用方式包括经舌下给药，即给出了将该胰岛素磷脂组合物经舌下给药的技术教导。在此教导下对自发形成的胰岛素脂质体进一步改进以提高技术效果是根据公知手段如公知常识证据4而容易想到的。本申请虽然限定了对胰岛素脂质体的粒径、包封率的具体范围，但提高包封率、提高生物活性、使粒径分布尽量一致均是对脂质体制剂的普遍追求；本申请没有记载粒径范围确定的过程和依据，没有关于粒径范围选择的对比实验证据，难以证明粒径小于200nm属于“关键因素”。2）本申请的技术效果均是在现有技术和公知常识的基础上推理而得的，并没有提供实验数据证实其不可预期性，因此其技术效果未超出本领域可预期的范围。3）针对复审请求人指出的“对比文件5没有新颖性、创造性，没有获得专利授权”，对比文件不要求必须具备新颖性和创造性。4）对比文件5明确公开了该磷脂组合物的可选施用方式包括经舌下给药，即对比文件5的磷脂组合物可以通过舌下黏膜给药，没有合理理由和证据能够表明上述技术内容不成立。5）安全性是药物制剂的必然要求，包封率和适宜的粒径是脂质体制剂的一般指标，压片的粘结性、黏膜吸收的促透性是制备舌下含片的普遍追求，本申请的区别技术特征都是为了满足本领域对脂质体和舌下含片的普遍需要而根据公知常识证据可得的。“突破了口服胰岛素肠胃酶解及肝脏首过效应的难题”的技术问题已被对比文件5所解决，“稳定性好，降糖效果佳，完全可以代替胰岛素注射剂”的技术效果则未在本申请中予以证明。6）附件10-15、19提及的EGF制剂和附件20-23提及的唐安含片均与本申请技术方案存在较大差别，且聚乙二醇的作用已在公知常识证据2和5中公开，薄荷醇的作用已在公知常识证据1中公开。本申请并未证明上述组分在功能上彼此支持并取得了新的技术效果，也未证明组合后的技术效果比每个组分效果的总和更优越。因此，复审请求人的意见不具备说服力。
根据以上事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年04月03日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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