发明创造名称：双酰化GLP-1衍生物
外观设计名称：
决定号：189104
决定日：2019-09-05
委内编号：1F253400
优先权日：
申请（专利）号：201410482563.9
申请日：2010-12-16
复审请求人：诺沃—诺迪斯克有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：杨振宇
合议组组长：刘俊香
参审员：唐慧
国际分类号：C07K14/605，A61K38/26，A61P3/10，A61P9/00，A61P1/00，A61P15/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款，专利法第26条第4款
决定要点：在权利要求限定的技术方案与最接近的现有技术存在区别技术特征的情况下，对于本领域的普通技术人员来说，如果现有技术中缺少将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以解决其存在的技术问题的启示，并且引入该区别特征后的技术方案能产生有益的技术效果，则该权利要求所限定的技术方案具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410482563.9，名称为“双酰化GLP-1衍生物”的发明专利申请。申请人为诺沃—诺迪斯克有限公司。本申请为分案申请，分案申请日为2014年09月19日，公开日为2015年02月04日，其母案申请号为201080057056.0，申请日为2010年12月16日，最早优先权日为2009年12月16日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年02月23日以权利要求1-11不具备专利法第22条第3款规定的创造性、权利要求11因保护范围不清楚而不符合专利法第26条第4款的规定为由驳回了本申请，其具体理由是：（1）权利要求1请求保护GLP类似物的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯。对比文件1（WO9943706A1，公开日：1999年09月02日）公开了一些相比GLP-1(7-37)具有更持久的作用时间的GLP-1类似物的衍生物,进一步公开了母肽为Val8Arg34Lys37-GLP-1(7-37)的GLP-1衍生物，还公开了亲脂性基团可通过连接基所含的羧基与GLP-1分子中的一个胺基相连组成酰胺键，从而通过连接基将亲脂性基团与GLP-1分子相连。亲脂性取代基可选自HOOC(CH2)16CO-。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别特征在于：对比文件1没有公开所述（ii）式Chem.5的第一接头元件和式Chem.6的第二接头元件，也没有公开包含所述（i）和（ii）的部分分别连接到K26和K37。基于所述区别特征可知本申请实际解决的技术问题是提供结构更为具体的GLP类似物的衍生物。对于所述区别特征，对比文件2（US2009156478A1,公开日2009年06月18日）公开了在GLP-1类似物的位置26的赖氨酸残基上，用B-U’部分酰化所述的GLP-1类似物，B-U’是即对比文件2公开了包含“chem.1：HOOC-(CH2)x-CO-*，其中x=16”、“权利要求1所述具体结构式的Chem. 5，其中k=1，n=1”和“所示Chem.6”连接至所述GLP-1类似物的位置26的赖氨酸残基上的白蛋白结合残基。基于修饰基团结构的相似性以及修饰目的和效果的相似性，本领域技术人员可以预期用对比文件2所述修饰方法修饰权利要求1所述母肽Val8Arg34Lys37-GLP-1(7-37)也能够获得增加GLP-1类似物在患者中的作用时间的技术效果，同时，本领域技术人员容易想到在位置26和37的赖氨酸残基上进行修饰，所产生的技术效果本领域技术人员参考对比文件1或2所公开的检测方法进行常规试验检测即可获知。关于化合物的口服生物利用度，根据实施例52的记载可以认为落在权利要求1保护范围内的实施例21、25、32所公开的结构式如Chem40、Chem44和Chem51所示的衍生物相比现有技术在口服生物利用度方面取得了预料不到的技术效果，然而本领域技术人员无法预期用权利要求1所述方式限定的除Chem40、Chem44和Chem51以外的其他衍生物是否也能取得所述预料不到的技术效果。因而认为权利要求所限定的这些GLP-1类似物的衍生物均属于本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2的启示以及本领域常规技术手段所进行的常规选择。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。从属权利要求2-9的附加技术特征或被现有技术公开或属于本领域的常规选择，因此在权利要求1不具备创造性的前提下也不具备创造性。对于权利要求10，由于无法预期所述方式限定的除Chem40、Chem44和Chem51所示的衍生物外的其他衍生物的口服生物利用度是否也能取得预料不到的技术效果，因此相类似地，权利要求10属于本领域技术人员可进行的常规选择，也不具备创造性。权利要求11的用途是本领域技术人员在上述对比文件的启示下可以预期和验证的，因此对本领域技术人员而言是显而易见的，不具备创造性。（2）权利要求11限定的“相关疾病”不能明了其指代的具体内容，“例如”限定出不同的保护范围，因此权利要求11的保护范围不清楚，不符合专利法第26条第4款的规定。
驳回决定所依据的文本为分案申请递交日2014年09月19日提交的说明书摘要、说明书第1-1913段（第1-179页）、说明书核苷酸和氨基酸序列表；2017年11月13日提交的权利要求第1-11项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. GLP类似物的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，
其中与GLP-1(7-37)相比，所述GLP-1类似物包含在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置37的位置上的第一K残基，在对应于GLP-1(7-37)的位置26的位置上的第二K残基，和最大10个氨基酸修饰，其中第一K残基称为K37，第二K残基称为K26，
所述衍生物包含分别连接到K26和K37的两个白蛋白结合部分，其中
所述白蛋白结合部分包含
i) 下式Chem. 1的延长部分：
Chem. 1: HOOC (CH2)x-CO-*
其中x是范围在11-18的整数；和
ii) 接头，其含有下式Chem. 5的第一接头元件和下式Chem. 6的第二接头元件：
Chem. 5:
其中k是范围在1-5的整数，n是范围在1-5的整数，
Chem. 6:
。
2. 权利要求1的衍生物，其中x是范围在11-16的整数。
3. 权利要求1-2中任一项的衍生物，其中x是范围在12-14的整数。
4. 权利要求1-3中任一项的衍生物，其中在对应于位置34的位置上的氨基酸是R或Q。
5. 权利要求1-4中任一项的衍生物，其中所述类似物最多具有4个氨基酸修饰。
6. 权利要求1-5中任一项的衍生物，其中与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)相比，所述类似物包含以下氨基酸改变或修饰：i) (34R, 37K)；ii) (8Aib, 34R, 37K)；或iii) (31H, 34Q, 37K)。
7. 权利要求1-6中任一项的衍生物，其中k是1。
8. 权利要求1-7中任一项的衍生物，其中n是1。
9. 权利要求1-8中任一项的衍生物，其中Chem. 5被包括m次，其中m是范围在1-2的整数。
10. 选自以下的GLP-1衍生物：Chem. 22, Chem. 23, Chem. 24, Chem. 25, Chem. 26, Chem. 27, Chem. 28, Chem. 30, Chem. 40, Chem. 43, Chem. 44, Chem. 51, Chem. 53, Chem. 54, Chem. 66或其药学上可接受的盐、酰胺或酯。
11. 权利要求1-10中任一项的衍生物在制备用于以下目的的药物中的用途：治疗和/或预防所有形式的糖尿病和相关疾病，例如进食障碍、心血管疾病、胃肠道疾病、糖尿病并发症、危急病症和/或多囊卵巢综合征；和/或用于改善脂质参数，改善β细胞功能，和/或用于延迟或预防糖尿病进程。”
申请人诺沃—诺迪斯克有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年06月07日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文替换页（共2页9项）。相对于驳回决定所针对的文本，所做修改在于：将权利要求4、7和8合并至权利要求1，并将权利要求1中Chem. 1的“x”进一步限定为8-16，并在从属权利要求中进一步限定了Chem. 1的“x”；增加权利要求7，进一步限定接头的结构；修改了权利要求11中对药物用途的限制；对修改后的权利要求重新编号。复审请求人认为：（1）对比文件1中的Val8,Arg34,Lys37-GLP-1(7-37)仅是罗列出的数百种GLP-1衍生物中的一种，没有证据表明优于其他衍生物；（2）本发明背景技术中的文献提到具有两个白蛋白结合部分的GLP-1衍生物，但基于给出的数据，其不优于仅含有一个白蛋白结合部分的GLP-1衍生物；（3）实施例52所检测的化合物分别与对比文件1、对比文件2以及上述先有文献之间有所区别，本发明化合物之所以具有很高的口服生物利用度，是其各个结构特征的协同作用结果。因此认为权利要求1-9相对于对比文件2和对比文件1具有创造性。复审请求时提交的权利要求书如下：
“1. GLP类似物的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，
其中与GLP-1(7-37)相比，所述GLP-1类似物包含在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置37的位置上的第一K残基，在对应于GLP-1(7-37)的位置26的位置上的第二K残基，和除位置37上的第一K残基外最多3个氨基酸修饰，其中第一K残基称为K37，第二K残基称为K26，
所述衍生物包含分别连接到K26和K37的两个白蛋白结合部分，其中
所述白蛋白结合部分包含
i) 下式Chem. 1的延长部分：
Chem. 1: HOOC (CH2)x-CO-*
其中x是范围在8-16的整数；和
ii) 接头，其含有下式Chem. 5的第一接头元件和下式Chem. 6的第二接头元件：
Chem. 5:
其中k是1，n是1，
Chem. 6:
。
2. 权利要求1的衍生物，其中x是范围在9-16的整数。
3. 权利要求1-2中任一项的衍生物，其中x是范围在10-14的整数。
4. 权利要求1-3中任一项的衍生物，其中在对应于位置34的位置上的氨基酸是R或Q。
5. 权利要求1-3中任一项的衍生物，其中与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)相比，所述类似物包含以下氨基酸改变或修饰：i) (34R, 37K)；ii) (8Aib, 34R, 37K)；或iii) (31H, 34Q, 37K)。
6. 权利要求1-3中任一项的衍生物，其中Chem. 5被包括m次，其中m是范围在1-2的整数。
7. 权利要求1-3中任一项的衍生物，其中Chem. 5被包括2次，Chem. 6被包括1次。
8. 选自以下的GLP-1衍生物：Chem. 22, Chem. 23, Chem. 24, Chem. 25, Chem. 26, Chem. 27, Chem. 28, Chem. 30, Chem. 40, Chem. 43, Chem. 44, Chem. 51, Chem. 53, Chem. 54, Chem. 66或其药学上可接受的盐、酰胺或酯。
9.权利要求1-8中任一项的衍生物在制备用于以下目的的药物中的用途：治疗和/或预防所有形式的糖尿病，以及和糖尿病相关疾病包括进食障碍、心血管疾病、胃肠道疾病、糖尿病并发症、危急病症、和多囊卵巢综合征；改善脂质参数，改善β细胞功能，和延迟或预防糖尿病进程。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年06月15日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对于本申请实施例52所提供口服生物利用度的评价数据，可认为落在权利要求1保护范围内的实施例21、25、32所公开的结构式如Chem40、Chem44和Chem51所示的GLP-1类似物的衍生物相比现有技术所公开的GLP-1类似物的衍生物在口服生物利用度方面取得了预料不到的技术效果。然而，实施例52仅选取了本申请所记载的部分GLP-1衍生物进行了口服生物利用度的评价，未记载进行部分选择的原因，也没有阐述所验证的GLP-1衍生物具有更优的口服生物利用度的机理，因此，无法基于3个化合物的数据预期权利要求1所限定的除Chem.40、Chem.44和Chem.51所示的衍生物外其他所有衍生物或具有复审请求人所述结构共性的化合物在口服生物利用度方面均取得了预料不到的技术效果。此外，尽管本申请在实施例50-58公开了所合成的化合物的体外活性或功效、与GLP-1受体结合、口服生物利用度、对血糖和体重的效应、猪中的半衰期、对葡萄糖介导的胰岛素分泌的影响、对饲料摄取的影响、对肠道酶解的稳定性、大鼠的药物动力学这些方面的实验数据，然而，这些实验数据均笼统地概括了所进行实验的化合物，其中部分相比现有技术取得了较好的技术效果，部分并未取得预料不到的技术效果，依据多个实施例公开的数据无法确定权利要求1所限定的化合物中哪些具体的化合物取得了预料不到的技术效果。因此，不能认可本申请具备创造性，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年02月02日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）对于权利要求1请求保护GLP类似物的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，对比文件1公开了一种具有26位置上的K残基、37位置上的K残基取代以及34位的原始K被替换的GLP-1(7-37)衍生物，并且公开了可在赖氨酸上连接亲脂性基团以获得延长的作用分布。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别特征在于：对比文件1没有公开式Chem.5的第一接头元件和式Chem.6的第二接头元件，也没有公开包含所述Chem.1、5和6的白蛋白结合部分，并分别连接到K26和K37。基于所述区别特征可知本申请实际要解决的技术问题是提供具有改进的药物动力学特征的、结构更为具体的GLP类似物的衍生物。对于所述区别特征，对比文件2提供了用于增加GLP-1类似物在患者中的作用时间的方法，其特征在于在所述GLP-1类似物的位置26的赖氨酸残基上，用B-U’部分酰化所述的GLP-1类似物。其中B-U’是即对比文件2公开了包含“chem.1：HOOC-(CH2)x-CO-*，其中x=16”、“权利要求1所述具体结构式的Chem. 5，其中k=1，n=1”和“所示Chem.6”的连接至所述GLP-1类似物的位置26的赖氨酸残基上的白蛋白结合残基。对比文件2公开了在所述GLP-1类似物的位置26的赖氨酸残基上，用B-U’部分酰化所述的GLP-1类似物，本领域技术人员容易想到在GLP-1类似物的其他的赖氨酸残基上进行修饰，即，可以进行双酰化的修饰。因此，结合对比文件1和2的启示，本领域技术人员容易想到可在各种GLP-1衍生物的两个赖氨酸上连接所述的白蛋白结合部分，得到双酰化的GLP-1衍生物。而将所述GLP类似物的衍生物制备成其药学上可接受的盐、酰胺或酯属于本领域的常规选择，也是本领域技术人员容易想到的。本申请的实施例52表明所测定的所有GLP-1衍生物具有比对照更好的口服生物利用度，但所测衍生物中仅Chem.40、44和51属于权利要求1所限定的GLP类似物范围。仅依据这三种衍生物的效果证据并不能够证明权利要求1所限定的整个范围的GLP类似物都能够取得这样的技术效果。由于权利要求1所请求保护的GLP类似物的衍生物结构是本领域技术人员基于对比文件1和2容易想到的，目前没有证据证明其相对于对比文件1或2具有意想不到效果。基于对比文件1和2，权利要求1的技术方案对于本领域技术人员而言仅是可做出的一般性选择，是显而易见的。因此权利要求1不具备创造性。基于类似的理由，从属权利要求2-8也不具备创造性。在对比文件1和2的启示下，GLP衍生物的所述制药用途对于本领域技术人员而言是显而易见的，由于所引用的衍生物本身不具备创造性，因而权利要求9请求保护的所述衍生物的用途也不具备创造性。（2）权利要求9中所述“以及和糖尿病相关疾病包括进食障碍、心血管疾病、胃肠道疾病、糖尿病并发症、危急病症、和多囊卵巢综合征”未能清楚地表明所述及的范围是指包括所例举的具体病症的所有糖尿病相关疾病，还是指以所列举的具体病症为限的这些具体的糖尿病相关疾病，因而权利要求9限定出了不同的保护范围，导致保护范围不清楚，不符合专利法第26条第4款的规定。
复审请求人于2019年05月16日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求书全文替换页（共2页5项）。相对于复审通知书针对的文本，所做修改在于：将权利要求3、4、6和7合并至权利要求1；将权利要求9的一部分删除，并将删除部分重新撰写为一个新的从属权利要求；删除权利要求2、3、4、6、7；删除权利要求8中的Chem.28和Chem. 30；对修改后的权利要求重新编号。复审请求人认为：实施例52所测定的化合物中，Chem.66也属于权利要求1限定的保护范围。申请人对权利要求1进行了修改，将“接头”修改为封闭式撰写方式，并明确限定了Chem.5和Chem.6元件的个数；将GLP-1类似物第34位的氨基酸限定为R或者Q。申请人相信修改后的权利要求1主张保护的GLP-1衍生物相对于对比文件1和对比文件2是非显而易见的，并且得到说明书实施例的支持。因此，权利要求1和权利要求2-5相对于对比文件2和对比文件1具有创造性。所提交的权利要求书如下：
“1. GLP类似物的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，
其中与GLP-1(7-37)相比，所述GLP-1类似物包含在对应于GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)的位置37的位置上的第一K残基，在对应于GLP-1(7-37)的位置26的位置上的第二K残基，和除位置37上的第一K残基外最多3个氨基酸修饰，其中第一K残基称为K37，第二K残基称为K26，在对应于位置34的氨基酸是R或Q，
所述衍生物包含分别连接到K26和K37的两个白蛋白结合部分，其中
所述白蛋白结合部分包含
i)下式Chem.1的延长部分：
Chem.1:HOOC-(CH2)x-CO-*
其中x是范围在10-14的整数；和
ii)接头，其由两个具有下式Chem.5的第一接头元件和一个具有下式Chem.6的第二接头元件组成：
Chem.5:
其中k是1，n是1，
Chem.6:
。
2. 权利要求1所述的衍生物，其中与GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)相比，所述类似物包含以下氨基酸改变或修饰：i)(34R,37K)；ii)(8Aib,34R,37K)；或iii)(31H,34Q,37K)。
3. 选自以下的GLP-1衍生物：Chem.22, Chem.23, Chem.24, Chem.25, Chem.26, Chem.27, Chem.40, Chem.43, Chem.44, Chem.51, Chem.53, Chem.54, Chem.66或其药学上可接受的盐、酰胺或酯。
4. 权利要求1-3中任一项的衍生物在制备用于以下目的的药物中的用途：治疗和预防所有形式的糖尿病，以及和糖尿病相关疾病；改善脂质参数，改善β细胞功能，和延迟或预防糖尿病进程。
5. 权利要求4所述的用途，其中所述糖尿病相关疾病包括进食障碍、心血管疾病、胃肠道疾病、糖尿病并发症、危急病症、和多囊卵巢综合征。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查的文本
复审阶段中，复审请求人于2019年05月16日提交了权利要求书全文替换页（共2页5项）。经审查，所做修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定，因此本复审请求审查决定所针对的文本为：分案申请递交日2014年09月19日提交的说明书摘要、说明书第1-1913段（第1-179页）、说明书核苷酸和氨基酸序列表；2019年05月16日提交的权利要求第1-5项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
在权利要求限定的技术方案与最接近的现有技术存在区别技术特征的情况下，对于本领域的普通技术人员来说，如果现有技术中缺少将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以解决其存在的技术问题的启示，并且引入该区别特征后的技术方案能产生有益的技术效果，则该权利要求所限定的技术方案具备创造性。
本案中，权利要求1请求保护GLP类似物的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，并限定了其与GLP-1(7-37)相比，所述GLP-1类似物包含在对应于GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)的位置37和26的位置上的第一和第二K残基，和除位置37上的第一K残基外最多3个氨基酸修饰，在对应于位置34的氨基酸是R或Q，所述衍生物包含分别连接到K26和K37的两个白蛋白结合部分；进一步限定了所述白蛋白结合部分的结构，其中限定了Chem.1的结构及其中X在10-14的范围内，接头元件由两个所述式Chem.5的第一接头元件和一个所述式Chem.6的第二接头元件组成。
驳回决定和前置审查意见通知书中认为，由于对比文件1公开了一种所述的母体肽Val8Arg34Lys37-GLP-1(7-37)的GLP-1衍生物，还公开了例如HOOC(CH2)16CO-的亲脂性基团可通过连接基所含的羧基与GLP-1分子中的一个胺基相连组成酰胺键使其具有更持久的作用时间，而对比文件2公开了包含Chem.1、Chem.5和Chem.6的白蛋白结合部分B-U’连接至GLP-1类似物的位置26的赖氨酸残基上，以增加GLP-1类似物在患者中的作用时间。为了延长半衰期，本领域的技术人员容易想到将对比文件2所公开的上述具体结构的B-U’部分连接到对比文件1所述母肽上，并在赖氨酸位置26和37上进行该修饰。由于实施例52所记载的口服生物利用度测试中，落入权利要求1范围内的仅有Chem40、Chem44和Chem51所示的GLP-1类似物的衍生物相比现有技术所公开的GLP-1类似物的衍生物在口服生物利用度方面取得了预料不到的技术效果，而无法预期除此之外的权利要求1所限定的衍生物是否也能取得该技术效果，因而认为权利要求1所限定的衍生物属于本领域技术人员在对比文件1和2的启示以及本领域常规技术手段的基础上所进行的常规选择，因此权利要求1不具备创造性。
复审通知书中指出，结合对比文件1和2的启示，本领域技术人员容易想到可在各种GLP-1衍生物的两个赖氨酸上连接所述的白蛋白结合部分，得到双酰化的GLP-1衍生物。而将所述GLP类似物的衍生物制备成其药学上可接受的盐、酰胺或酯属于本领域的常规选择，也是本领域技术人员容易想到的。实施例52表明所测定的所有GLP-1衍生物具有比对照更好的口服生物利用度，但所测衍生物中仅Chem40、44和51属于权利要求1所限定的GLP类似物范围。仅依据这三种衍生物的效果证据并不能够证明权利要求1所限定的整个范围的GLP类似物都能够取得这样的技术效果。由于权利要求1所请求保护的GLP类似物的衍生物结构是本领域技术人员基于对比文件1和2容易想到的，目前没有证据证明其相对于对比文件1或2具有意想不到效果。基于对比文件1和2，权利要求1的技术方案对于本领域技术人员而言仅是可做出的一般性选择，是显而易见的。因此权利要求1不具备创造性。
对此，合议组认为，修改后的权利要求1进一步增加了对GLP-1位置34的氨基酸突变的限制，限定Chem.1中的X为10-14，并进一步限定了接头由两个Chem.5的第一接头元件和一个式Chem.6的第二接头元件组成。根据本申请说明书的记载，在实施例52中测定了口服生物利用度的GLP-1衍生物Chem.40、44、51和66中，GLP-1衍生物的肽链部分在GLP-1(7-37)母体肽的基础上均含有37和26位置上的K残基，位置34的是R或Q，并包含分别连接到K26和K37的两个白蛋白结合部分；在所述白蛋白结合部分的结构中，Chem.1中的X在10-14的范围内，接头元件都由两个Chem.5元件和一个Chem.6元件组成。基于上述GLP-1衍生物Chem.40、44、51和66所展现的共同的结构特征，本领域技术人员将能够合理地预期，权利要求1所限定的GLP类似物的衍生物也能够展现口服生物利用度提高的技术效果。
对比文件1公开了作为可选的GLP-1衍生物之一的母体肽Val8Arg34Lys37-GLP-1(7-37)，还公开了可以连接例如HOOC(CH2)16CO-的亲脂性基团以使其具有更持久的作用时间。与对比文件1相比，权利要求1的区别技术特征在于：（1）所述GLP-1衍生物包含分别连接到K26和K37的两个白蛋白结合部分，（2）所述白蛋白结合部分包含Chem.1的延长部分，和由两个Chem.5的第一接头元件和一个式Chem.6的第二接头元件组成的接头。基于所述区别特征可知本申请实际解决的技术问题是提供具有改善的口服生物利用度的GLP类似物的衍生物。虽然对比文件2公开了可以将包含Chem.1、Chem.5和Chem.6的白蛋白结合部分B-U’连接至GLP-1类似物的位置26的赖氨酸残基上，以增加GLP-1类似物在患者中的作用时间，但是对比文件2没有直接教导将两个所述的白蛋白结合部分分别连接至位置26和37的赖氨酸上，也没有给出教导表明这样的结构有助于改善GLP-1的口服生物利用度。因此，对于如何提高GLP-1衍生物的口服生物利用度，对比文件2并没有给出应用上述区别技术特征以解决该技术问题的技术启示。同时，本申请的实施例52表明权利要求1的技术方案能够取得口服生物利用度提高的技术效果，即，权利要求1的方案能产生有益的技术效果。由此可见，相对于对比文件1和2，权利要求1的技术方案对于本领域技术人员而言不是显而易见的，并产生了有益的技术效果，因而权利要求1具备突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
由于权利要求1具备创造性，其从属权利要求2也具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。对于权利要求3，其中限定的具体的GLP-1衍生物均属于权利要求1所限定的GLP-1衍生物的范围之内，在权利要求1具备创造性的情况下，权利要求3也具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。在权利要求1-3具备创造性的情况下，权利要求4和5所要求保护的权利要求1-3中任一项的衍生物的用途也具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。
判断一项权利要求的保护范围是否清楚，应当在本领域技术人员所掌握的技术知识基础上进行，如果本领域技术人员根据自身掌握的技术知识，能够清楚地理解权利要求的技术方案，则该权利要求的保护范围是清楚的。
驳回决定中指出，权利要求11涉及的“相关疾病”不能明了其指代的具体内容，“例如”限定出不同的保护范围，因此权利要求11的保护范围不清楚，不符合专利法第26条第4款的规定。复审通知书中指出，权利要求9所述“以及和糖尿病相关疾病包括进食障碍、心血管疾病、胃肠道疾病、糖尿病并发症、危急病症、和多囊卵巢综合征”未能清楚地表明所述及的范围是指包括所例举的具体病症的所有糖尿病相关疾病，还是指以所列举的具体病症为限的这些具体的糖尿病相关疾病，因而权利要求9限定出了不同的保护范围，导致保护范围不清楚，不符合专利法第26条第4款的规定。
修改后的权利要求4删除了“包括进食障碍、心血管疾病、胃肠道疾病、糖尿病并发症、危急病症、和多囊卵巢综合征”的表述，并将上述具体病症在从属权利要求5中作为对糖尿病相关疾病的限定。对此，合议组认为，“糖尿病相关疾病”是本领域中常用的术语，其含义是确定的，是指并发于或继发于糖尿病、在病因学上与糖尿病有关联的一类疾病。修改后的权利要求4和5也已经克服了由“例如”一词导致的保护范围不清楚的问题。因此，权利要求4和5的保护范围清楚，符合专利法第26条第4款的规定。
综上所述，驳回决定、前置审查意见书和复审通知书中指出的关于本申请不符合专利法第22条第3款、专利法第26条第4款的规定的缺陷均已被克服。
基于上述事实和理由，合议组作出以下决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年02月23日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审请求审查决定所针对的文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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