发明创造名称：包含水难溶性药剂和抗微生物剂的组合物
外观设计名称：
决定号：188973
决定日：2019-09-05
委内编号：1F250139
优先权日：
申请（专利）号：201410319045.5
申请日：2006-08-30
复审请求人：阿布拉科斯生物科学有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：雷耀龙
合议组组长：李晓林
参审员：韦轶
国际分类号：A61K45/00,A61K31/337,A61K47/42,A61K47/18,A61K47/12,A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果发明与现有技术相比，虽然存在区别技术特征，但本领域技术人员根据现有技术的启示，有动机将该区别特征应用到最接近的现有技术的技术方案中以解决发明所要解决的技术问题，则该发明不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410319045.5，名称为“包含水难溶性药剂和抗微生物剂的组合物”的发明专利申请。本申请是申请号为200680038771.3的发明专利申请的分案申请，申请人为阿布拉科斯生物科学有限公司。本申请的申请日为2006年08月30日，最早优先权日为2005年08月31日，公开日为2014年12月10日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年01月23日发出驳回决定，以权利要求1-22不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本发明专利申请，驳回决定中引用了如下对比文件：
对比文件1：WO0071079A2, 公开日：2000年11月30日；
对比文件2：CN1331582A,公开日：2002年01月16日；
对比文件3：US6120805A, 公开日：2000年09月19日。
驳回决定指出：（1）对比文件1公开了一种紫杉醇白蛋白颗粒的分散液，权利要求1与其相比，区别技术特征是：权利要求1的组合物中还包括乙二胺四乙酸盐；其中所述组合物或所述组合物的重建的悬浮液中的乙二胺四乙酸盐的浓度小于0.02mg/ml；包含蔗糖；组合物在20至25℃范围内的温度下，暴露于10-103个菌落形成单位，在24小时的时期内具有不超过10倍的微生物生长增加。其实际解决的技术问题是提供一种能够显著抑制微生物生长的组合物。然而，对比文件2公开了乙二胺四乙酸盐是唯一广谱防腐剂，其可在水相中发挥抗菌作用，对比文件3公开了一种紫杉醇白蛋白颗粒，在制成的溶液中加入5%的甘露醇，将乳液进行冻干。由此可见，对比文件2和对比文件3分别给出了可在药物制剂的溶液中加入乙二胺四乙酸盐和蔗糖的启示。乙二胺四乙酸盐在重建悬浮液中的浓度也是通过有限的实验就可以得到，所述组合物的抑菌效果也是在对比文件1公开内容的基础上可以容易地预期得到，因此权利要求1不具备创造性。基于相同的理由，权利要求22同样不具备创造性。（2）权利要求2-19所进一步限定的附加技术特征或者已被对比文件1或2所公开，或者通过本领域的常规技术手段就可得到，在其所引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求2-19同样不具备创造性。（3）在权利要求1-19的组合物不具备创造性的基础上，将所述组合物应用于治疗癌症对所属领域的技术人员来说是显而易见的，因此权利要求20-21不具备创造性。
驳回决定所依据的文本为：分案申请提交日2014年07月04日提交的说明书第1-169段（即第1-42页），说明书摘要；2017年03月08日提交的权利要求1-22项 。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 组合物，其包括a)包含水难溶性药剂和白蛋白的纳米颗粒、b)乙二胺四乙酸盐、和c)蔗糖，其中所述组合物或所述组合物的重建的悬浮液中的乙二胺四乙酸盐的浓度小于0.02mg/ml，并且其中所述组合物在20至25℃范围内的温度下，暴露于10-103个菌落形成单位，在24小时的时期内具有不超过10倍的微生物生长增加。
2. 权利要求1的组合物，其中所述组合物中白蛋白与所述水难溶性药剂的重量比是18:1或更低。
3. 权利要求1的组合物，其中所述组合物包括包覆有白蛋白的所述水难溶性药剂的纳米颗粒。
4. 权利要求3的组合物，其中所述组合物中白蛋白与所述水难溶性药剂的重量比是18:1或更低。
5. 权利要求3的组合物，其中所述组合物中的所述纳米颗粒具有不大于200nm的平均直径。
6. 权利要求5的组合物，其中所述组合物是无菌可滤过的。
7. 权利要求1的组合物，其中所述组合物是浓度为0.1至20mg/ml的所述水难溶性药剂的水悬浮液。
8. 权利要求1的组合物，其中所述组合物是冻干组合物，其可以被重建为0.1至20mg/ml浓度的所述水难溶性药剂的水悬浮液。
9. 权利要求1的组合物，其中所述组合物适合肠胃外施用。
10. 权利要求1的组合物，其中所述组合物不含聚氧乙基化蓖麻油。
11. 权利要求1-10中任一项的组合物，其中当所述组合物被施用给个体时，所述组合物中乙二胺四乙酸盐的量不引起毒理效应。
12. 权利要求1-10中任一项的组合物，其中所述乙二胺四乙酸盐是EDTA。
13. 权利要求1-10中任一项的组合物，其中所述组合物进一步包括柠檬酸盐。
14. 权利要求13的组合物，其中所述组合物包含200mM柠檬酸盐和EDTA。
15. 权利要求12的组合物，其中所述蔗糖的浓度是20-100mg/mL。
16. 权利要求1-10中任一项的组合物，其中所述水难溶性药剂选自紫杉醇、多西紫杉醇、ortataxel或其它紫衫烷、格尔德霉素、17-烯丙基氨基格尔德霉素、硫代秋水仙碱二聚体、雷帕霉素、环孢菌素、埃坡霉素、根赤壳霉素、和考布他汀。
17. 权利要求16的组合物，其中所述水难溶性药剂是紫衫烷。
18. 权利要求17的组合物，其中所述水难溶性药剂是紫杉醇。
19. 权利要求12的组合物，其中所述水难溶性药剂是紫杉醇。
20. 根据在先的权利要求中任一项所述的组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述水难溶性药剂是抗肿瘤剂。
21. 权利要求20的用途，其中当所述组合物被施用给个体时，所述组合物中抗微生物剂的量不引起毒理效应。
22. 保存抵抗显著的微生物生长的组合物的方法，所述组合物包括 a)包含水难溶性药剂和白蛋白的纳米颗粒、和b)蔗糖，所述方法包括向所述组合物添加如此量的乙二胺四乙酸盐：其有效抑制在20至25℃范围内的温度下，暴露于10-103个菌落形成单位，在24小时的时期内超过10倍的微生物生长增加，其中所述组合物或所述组合物的重建的悬浮液中的乙二胺四乙酸盐的浓度小于0.02mg/ml。”
申请人阿布拉斯科生物科学有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年04月24日向国家知识产权局提出了复审请求。复审请求人认为：（1）由于本申请权利要求中的白蛋白/药物纳米颗粒制剂与对比文件2中的水包油乳剂之间的显著差异，对比文件2完全没有提到在含蔗糖的白蛋白／药物纳米颗粒组合物中使用乙二胺四乙酸盐，也没有提供乙二胺四乙酸盐在这类组合物中可用作抗微生物剂的暗示或指导。（2）本领域的普通技术人员基于对比文件1-3的教导也没有动机使用权利要求1中如此低浓度（小于0.02mg/ml）的乙二胺四乙酸盐。（3）由于现有技术（具体请参见Wolin,J. Bacteriology,1996,91（5）:1781-1786，尤其是第1782页右栏第10-13行）已经显示蔗糖抑制EDTA的抗微生物活性，而甘露醇没有这种效果，此外，对比文件3也没有关于使用蔗糖替换甘露醇的教导。因此，本领域技术人员将不会有动机在包括乙二胺四乙酸盐的组合物中使用蔗糖替换甘露醇。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月07日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，首先，对比文件2给出了乙二胺四乙酸盐具有抗菌作用的启示，且其作用与在本发明中的作用相同，因此本领域技术人员想到加入乙二胺四乙酸盐是容易的；其次，对比文件2明确记载EDTA的浓度0.0025%是重量百分比浓度，而且本申请也记载了对乙二胺四乙酸盐的浓度范围并没有特殊的限制的内容，在已知乙二胺四乙酸盐具有抗菌作用的情况下，所述适宜的浓度范围是本领域技术人员完全可以根据需要获得；最后，结合对比文件3和本领域公知常识，本领域技术人员在紫杉醇白蛋白混悬液中加入蔗糖也是容易想到的，而蔗糖抑制EDTA的抗微生物活性也与蔗糖和EDTA具体的使用浓度、组合物成分或使用环境等多种因素有关，并没有证据表明在紫杉醇白蛋白纳米颗粒存在的情况下，蔗糖还具有抑制EDTA的抗微生物活性的效果。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年02 月02 日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求1与对比文件1相比，其区别技术特征在于：权利要求1的组合物中还包括乙二胺四乙酸盐；并且所述组合物或所述组合物的重建的悬浮液中的乙二胺四乙酸盐的浓度小于0.02mg/ml；包含蔗糖；所述组合物在20至25℃范围内的温度下，暴露于10-103个菌落形成单位，在24小时的时期内具有不超过10倍的微生物生长增加。由此可见，其实际解决的技术问题是如何获得新的微生物生长被显著抑制组合物。然而，首先，对比文件2实际上也给出了乙二胺四乙酸盐在含水制剂中同样具有防腐抗菌作用的启示。此外，所属领域公知常识是，如果含水液体制剂中还含有糖、蛋白质等营养物，则非常容易被微生物污染而发生霉变（具体请参见：张强，武凤兰主编，《药剂学》，北京大学医学出版社，2005年1月第1版第1次印刷，第45页）。因此，所属领域的技术人员在对比文件1所公开内容的基础上，结合对比文件2所公开的内容以及本领域的公知常识，为了达到防止微生物生长的目的，有动机向所述组合物中加入广谱防腐剂乙二胺四乙酸盐。而其在所述组合物或所述组合物的重建的悬浮液中的浓度，也是根据具体情况结合常规实验即可选择得出的。其次，将蔗糖用作药物冻干组合物保护剂是本领域技术人员所熟知的常规技术手段，此外，对比文件1还指出，可以向制剂中添加常规的冷冻保护剂，所述常规的冷冻保护剂可以使用甘露醇、蔗糖、甘氨酸等（参见说明书第23页第18-26行）。因此，在对比文件1所公开内容的基础上，结合本领域的公知常识，所属领域的技术人员有动机将蔗糖加入到本发明的组合物中。最后，对比文件2也已经公开了“明显抑制微生物的生长”是指对于在温度范围为20至25℃，约10-103个菌落形成单位/mL下，具有不超过10倍增加的微生物的生长，因此，所属领域的技术人员在对比文件2公开内容的基础上，也能够容易地确定加入乙二胺四乙酸盐后所述组合物具有在温度范围为20至25℃，约10-103个菌落形成单位/mL下，具有不超过10倍增加的微生物的生长的技术特征。综上所述，权利要求1不具备创造性。基于相同的理由，权利要求22同样不具备创造性。（2）权利要求2-19所进一步限定的附加技术特征或者被对比文件1所公开，或者是本领域的公知常识，在其所引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求2-19同样不具备创造性。（3） 权利要求20要求保护权利要求1-19任一项所述的组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，并限定所述水难溶性药物是抗肿瘤剂。对比文件1已经公开了所述的水难溶性药剂是紫杉醇，并且公开了所述包含紫杉醇的组合物可治疗癌症。因此，在其引用权利要求不具备创造性的基础上，权利要求20也不具备创造性。权利要求21所进一步限定的剂量范围是本领域技术人员结合常规实验即可选择得到，在其所引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求21同样不具备创造性。
复审请求人于2019 年05月15日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求书的全文替换页（共3页22项权利要求）。其所作修改为，将原权利要求1和22中的“蔗糖”修改为“柠檬酸盐”，将原权利要求13中的“柠檬酸盐”修改为“蔗糖”，删去了原权利要求14中的“EDTA”，还修改了权利要求14和15的引用关系。复审请求人新修改的权利要求如下：
“1. 组合物，其包括a)包含水难溶性药剂和白蛋白的纳米颗粒、b)乙二胺四乙酸盐、和c)柠檬酸盐，其中所述组合物或所述组合物的重建的悬浮液中的乙二胺四乙酸盐的浓度小于0.02mg/ml，并且其中所述组合物在20至25℃范围内的温度下，暴露于10-103个菌落形成单位，在24小时的时期内具有不超过10倍的微生物生长增加。
2. 权利要求1的组合物，其中所述组合物中白蛋白与所述水难溶性药剂的重量比是18:1或更低。
3. 权利要求1的组合物，其中所述组合物包括包覆有白蛋白的所述水难溶性药剂的纳米颗粒。
4. 权利要求3的组合物，其中所述组合物中白蛋白与所述水难溶性药剂的重量比是18:1或更低。
5. 权利要求3的组合物，其中所述组合物中的所述纳米颗粒具有不大于200nm的平均直径。
6. 权利要求5的组合物，其中所述组合物是无菌可滤过的。
7. 权利要求1的组合物，其中所述组合物是浓度为0.1至20mg/ml的所述水难溶性药剂的水悬浮液。
8. 权利要求1的组合物，其中所述组合物是冻干组合物，其可以被重建为0.1至20mg/ml浓度的所述水难溶性药剂的水悬浮液。
9. 权利要求1的组合物，其中所述组合物适合肠胃外施用。
10. 权利要求1的组合物，其中所述组合物不含聚氧乙基化蓖麻油。
11. 权利要求1-10中任一项的组合物，其中当所述组合物被施用给个体时，所述组合物中乙二胺四乙酸盐的量不引起毒理效应。
12. 权利要求1-10中任一项的组合物，其中所述乙二胺四乙酸盐是EDTA。
13. 权利要求1-10中任一项的组合物，其中所述组合物进一步包括蔗糖。
14. 权利要求1-10中任一项的组合物，其中所述组合物包含200mM柠檬酸盐。
15. 权利要求13的组合物，其中所述蔗糖的浓度是20-100mg/mL。
16. 权利要求1-10中任一项的组合物，其中所述水难溶性药剂选自紫杉醇、多西紫杉醇、ortataxel或其它紫衫烷、格尔德霉素、17-烯丙基氨基格尔德霉素、硫代秋水仙碱二聚体、雷帕霉素、环孢菌素、埃坡霉素、根赤壳霉素、和考布他汀。
17. 权利要求16的组合物，其中所述水难溶性药剂是紫衫烷。
18. 权利要求17的组合物，其中所述水难溶性药剂是紫杉醇。
19. 权利要求12的组合物，其中所述水难溶性药剂是紫杉醇。
20. 根据在先的权利要求中任一项所述的组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述水难溶性药剂是抗肿瘤剂。
21. 权利要求20的用途，其中当所述组合物被施用给个体时，所述组合物中抗微生物剂的量不引起毒理效应。
22. 保存抵抗显著的微生物生长的组合物的方法，所述组合物包括 a)包含水难溶性药剂和白蛋白的纳米颗粒、和b)柠檬酸盐，所述方法包括向所述组合物添加如此量的乙二胺四乙酸盐：其有效抑制在20至25℃范围内的温度下，暴露于10-103个菌落形成单位，在24小时的时期内超过10倍的微生物生长增加，其中所述组合物或所述组合物的重建的悬浮液中的乙二胺四乙酸盐的浓度小于0.02mg/ml。”
复审请求人认为：首先，合议组没有提供柠檬酸及其盐具有防腐抗菌功能、以及添加柠檬酸盐属于公知常识的相关证据，而且对比文件1没有为权利要求1所要求保护的组合提供任何启示以及合理的成功预期。其次，由于对比文件2公开的水包油乳剂和本申请权利要求所要求保护包含的纳米颗粒的组合物在组成上的差异，因此其可以影响组合物的其他组分并受其影响，而且对比文件2教导喷替酸是水包油乳剂药物组合物中的优选的防腐剂，基于对比文件2的教导，本领域普通技术人员没有动机使用权利要求1中如此低浓度的乙二胺四乙酸盐。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年05月15日提交复审无效宣告程序意见陈述书的同时提交了权利要求全文替换页（共3页22项权利要求），经审查，所述修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本决定所依据的审查文本如下：分案申请提交日2014年07月04日提交的说明书第1-169段（即第1-42页），说明书摘要，以及2019年05月15日提交的权利要求第1-22项。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该规定，如果发明与现有技术相比，虽然存在区别技术特征，但本领域技术人员根据现有技术的启示，有动机将该区别特征应用到最接近的现有技术的技术方案中以解决发明所要解决的技术问题，则该发明不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
具体到本案，权利要求1要求保护一种组合物，其包括a)包含水难溶性药剂和白蛋白的纳米颗粒、b)乙二胺四乙酸盐、和c)柠檬酸盐，其中所述组合物或所述组合物的重建的悬浮液中的乙二胺四乙酸盐的浓度小于0.02mg/ml，并且其中所述组合物在20至25℃范围内的温度下，暴露于10-103个菌落形成单位，在24小时的时期内具有不超过10倍的微生物生长增加。
对比文件1公开了一种紫杉醇白蛋白纳米颗粒，其制备方法如下：将225mg紫杉醇(属于水难溶性药剂)溶于2.7ml氯仿和0.3ml乙醇，溶液中加入97ml的3％w/v人血清白蛋白(即载体蛋白，其中白蛋白与紫杉醇的重量比换算后约为13:1，落入重量比为18:1或更低的数值范围)，高压均质乳化，除去氯仿后，得到的分散液为半透明状，其中紫杉醇颗粒直径140-160nm（落入不大于200nm的平均粒径范围内），分散液通过0.22微孔滤膜过滤，其混浊度和颗粒的大小无明显改变，由此得到无菌的紫杉醇分散剂。将上述无菌分散剂在无菌条件下分装到无菌玻璃小瓶冷冻干燥，不加任何防冻剂，即可得到饼块。将无菌水或生理盐水加入所得饼块中，即可使其复原到原来的分散剂，复原后颗粒大小与冷冻燥干前一样。（参见说明书第46页实施例6）。权利要求1与对比文件1相比，其区别技术特征是：（1）权利要求1的组合物中还包括乙二胺四乙酸盐和柠檬酸盐；（2）所述组合物或所述组合物的重建的悬浮液中的乙二胺四乙酸盐的浓度小于0.02mg/ml；（3）所述组合物在20至25℃范围内的温度下，暴露于10-103个菌落形成单位，在24小时的时期内具有不超过10倍的微生物生长增加。由此可见，本发明实际解决的技术问题是如何获得新的微生物生长被显著抑制组合物。
然而，首先，对比文件2公开了乙二胺四乙酸盐是唯一广谱防腐剂，其可在水相中发挥抗菌作用（参见说明书第1页第22-25行），既然乙二胺四乙酸盐能够在水相中发挥广谱防腐抗菌作用，可见对比文件2实际上给出了乙二胺四乙酸盐在含水制剂中同样具有防腐抗菌作用的启示。此外，所属领域公知常识是，如果含水液体制剂中还含有糖、蛋白质等营养物，则非常容易被微生物污染而发生霉变（具体请参见：《药剂学》，张强，武凤兰主编，北京大学医学出版社，2005年01月第1版第1次印刷，第45页）。此外，柠檬酸盐具有防腐的作用，其与EDTA同属于螯合剂，螯合剂能抑制革兰氏阳性菌和阴性菌，二者配合使用效果非常好（具体请参见：《化工有机原料深加工》，洪仲苓 主编，化学工业出版社，1997年06月第1版第1次印刷，第413-414页；《食品防腐与食品防腐剂》，万素英、李琳、王慧君编著，中国轻工业出版社，1998年03月第1版第1次印刷，第143-145页）。因此，所属领域的技术人员在对比文件1所公开内容的基础上，结合对比文件2所公开的内容以及本领域的公知常识，为了达到防止微生物生长的目的，有动机向所述组合物中加入广谱防腐剂乙二胺四乙酸盐和柠檬酸盐。其次，乙二胺四乙酸盐在所述组合物或所述组合物的重建的悬浮液中的浓度，也是本领域的技术人员根据其对不同细菌的有效防腐浓度范围，以及组合物中其他成分的用量，结合常规实验即可选择得出。最后，对比文件2也已经公开了“明显抑制微生物的生长”是指对于在温度范围为20至25℃，约10-103个菌落形成单位/mL下，具有不超过10倍增加的微生物的生长（参见说明书第2页第18-21段），因此，所属领域的技术人员在对比文件2公开内容的基础上，也能够容易地预期到加入乙二胺四乙酸盐和柠檬酸盐后，所述组合物具有在温度范围为20至25℃，约10-103个菌落形成单位/mL下，具有不超过10倍增加的微生物的生长。
综上所述，所属领域技术人员在对比文件1所公开内容的基础上，结合对比文件2和本领域的公知常识，可以显而易见的得到权利要求1的技术方案，而且该技术方案所取得的效果也是可以预料得到的，因此权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求2和权利要求4进一步限定了所述组合物中白蛋白与所述水难溶性药剂的重量比，权利要求3和权利要求5进一步限定了所述纳米颗粒的结构和直径，权利要求6限定了所述组合物是可无菌过滤的，权利要求9限定了所述组合物适合肠胃外施用。由于对比文件1已经公开了白蛋白包覆于水难溶性药剂的颗粒上，并且纳米颗粒的平均直径也小于200nm，所述组合物也是无菌过滤的，并且所述组合物可以肠胃外施用（参见权利要求12，说明书第8页第9-12行，第6页实施例6），由此可见，权利要求2-6、9进一步限定的附加技术特征均被对比文件1公开。因此，在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-6、9也不符合专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求7和8分别进一步限定了所述组合物的剂型及其所包含的水难溶性药剂的含量。然而，对比文件1的实施例6公开了所述紫杉醇白蛋白悬浮液，经换算可知，所述冻干组合物中紫杉醇的浓度为2.3mg/ml，落入了权利要求7的保护范围之内，而且该组合物的最终形式即为冻干形式，且指出重建后与复原颗粒大小与冻干前相同，因此，所属领域技术人员能够容易地确定对比文件1的包含紫杉醇白蛋白纳米颗粒的冻干组合物可以被重建为紫杉醇的浓度为0.1至20mg/ml的水悬浮液。因此，在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求7-8也不符合专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求10进一步限定了组合物基本上不含聚氧乙基化蓖麻油，然而，对比文件1实施例6中公开的具体组合物中也未添加聚氧乙烯蓖麻油，对比文件1还指出，现有技术中聚氧乙烯蓖麻油等组分会给患者带来过敏等副作用，该发明将紫杉醇等药物活性成分在组合物中以未修饰的方式传递，且不因额外添加乳化剂和溶剂等而引起过敏反应（参见说明书第4页第12,17行，第7页第20-23行）。由此可见，对比文件1给出了可以在所述组合物中不添加聚氧乙烯蓖麻油的技术启示，因此，在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求10也不符合专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求11进一步限定了当所述组合物被施用给个体时，所述组合物中乙二胺四乙酸盐的量不引起毒理效应。引入乙二胺四乙酸盐是为了抑制微生物的生长，然而在用量过高时，其必然会对个体产生不良作用，这是本领域技术人员所熟知的，因此，本领域技术人员会根据组合物的特性通过常规选择即可得出不引起毒理效应的乙二胺四乙酸盐的用量。因此，在权利要求1-10不具备创造性的基础上，权利要求11也不符合专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求12进一步限定了所述乙二胺四乙酸盐是EDTA，然而EDTA是常见的乙二胺四乙酸盐，为达到抑菌的作用在紫杉醇白蛋白悬浮液中加入EDTA是容易想到的。因此，在其引用权利要求1-10不具备创造性的基础上，权利要求12也不符合专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求13进一步限定了组合物包含蔗糖，权利要求15进一步限定了组合物中蔗糖的浓度。然而，对比文件1还指出，可以向该发明的制剂中添加常规的冷冻保护剂，所述常规的冷冻保护剂可以使用甘露醇、蔗糖、甘氨酸等（参见说明书第23页第18-26行）。而且蔗糖作为药物冻干组合物常用的保护剂是本领域技术人员所熟知的公知常识，因此，在对比文件1所公开内容的基础上，结合本领域的公知常识，为了使得所述组合物具有更好的重建特性、滤过特性或稳定性，所属领域的技术人员有动机将蔗糖加入到本发明的组合物中。权利要求15中的蔗糖浓度也是通过合理的预期并结合常规的实验就可以获得，由于其所引用的权利要求不具备创造性，因此权利要求13和15也不符合专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求14进一步限定了柠檬酸盐的摩尔浓度，然而柠檬酸盐的摩尔浓度同样是通过所属领域的技术人员的合理预期并结合常规实验获得。在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求14也不符合专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求16进一步限定组合物中的水难溶性药剂，然而对比文件1实施例6公开的技术方案中水难溶性药剂为紫衫醇，同时对比文件1还教导了所述水难溶性药剂种类可选择抗肿瘤药剂紫杉醇、多西紫杉醇、紫衫烷等，免疫抑制剂乳环孢霉素等（参见说明书第25页第19-26行，第26页第3行），而本申请权利要求16中所列举的ortataxel等其他的药物也是常见的水难溶性药物，这些具体药物通过所属领域技术人员结合公知常识即可选择得到，因此，在引用的权利要求1-10不具备创造性的基础上，权利要求16也不具备专利法第22条第3款规定创造性的规定。
权利要求17-19进一步限定了组合物中水难溶性药物为紫杉烷或紫杉醇，然而结合权利要求16的评述可知，上述药物已经被对比文件1公开。因此，在引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求17-19也不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求20要求保护权利要求1-19任一项所述的组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，并限定所述水难溶性药物是抗肿瘤剂。对比文件1已经公开了所述的水难溶性药剂是紫杉醇（一种常规的抗肿瘤药），并且公开了所述包含紫杉醇的组合物可治疗癌症（参见说明书第36页第10行-第37页第3行）。因此，在其引用权利要求不具备创造性的基础上，权利要求20也不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
权利要求21进一步限定了当所述组合物被施用给个体时，所述组合物中抗微生物剂的量不引起毒理效应。结合对权利要求11的评述可知，这种剂量范围是本领域技术人员结合常规实验即可选择得到，由于其所引用的权利要求20不具备创造性，权利要求21也不符合专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求22要求保护保存抵抗显著的微生物生长的组合物的方法，然而根据权利要求1评述的同样理由，权利要求22不具备突出的实质性特点和显著地进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
三、对复审请求人意见陈述的答复
对于复审请求人的意见陈述，合议组认为，首先，正如公知常识证据所示，柠檬酸盐和EDTA同属于螯合剂，并且二者合用显示了更好的效果。其次，本申请权利要求1的组合物并不等同于包含水难溶性药剂和白蛋白的纳米颗粒本身，包含水难溶性药剂和白蛋白的纳米颗粒仅仅是权利要求1所请求保护的组合物中的一个成分而已，对于本申请所述的组合物来说，白蛋白显然是其中的一个组分。乙二胺四乙酸盐和柠檬酸盐并非应用在包含水难溶性药剂和白蛋白的纳米颗粒中，而是应用在所述组合物中，其目的是防止包含白蛋白的组合物中的微生物生长。因此，虽然本申请的白蛋白/药物纳米颗粒制剂与对比文件2中的水包油乳剂不同，但是对所述组合物来说，由于白蛋白纳米颗粒的存在，因此其实际上也是包含蛋白质的水性组合物。而基于与评述权利要求1相同的理由，当所属领域的技术人员在面对含有蛋白质的含水制剂时（无论该含水制剂是何种制剂形式），为了更好达到防止微生物生长的目的，有动机向所述组合物中加入广谱的防腐剂乙二胺四乙酸盐和柠檬酸盐。最后，无论对比文件2所公开的乙二胺四乙酸盐的最低抑菌浓度是多少，根据本申请说明书实施例记载，EDTA是和柠檬酸盐一起使用才完全抑制nab-多西紫杉醇中大肠杆菌的生长，并没有任何单独使用乙二胺四乙酸盐的浓度小于0.02mg/ml时就完全抑制微生物生长的证据，因此，该浓度范围是所属领域的技术人员根据乙二胺四乙酸盐的防腐有效浓度范围以及其他防腐剂成分例如柠檬酸盐的使用，通过合理预期并结合常规实验就可以得到，其所达到的防腐效果也是可以预料得到的。综上所述，复审请求人的意见陈述不具备说服力，本申请仍然不具备创造性。
基于上述理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018 年01 月23日 对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
