发明创造名称：调节的免疫优势疗法
外观设计名称：
决定号：188776
决定日：2019-09-04
委内编号：1F246808
优先权日：2011-05-26
申请（专利）号：201280037470.4
申请日：2012-05-25
复审请求人：金纽斯生物科技投资有限责任公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王亦然
合议组组长：李金光
参审员：杨莹跃
国际分类号：A61K39/00，A61K39/245，A61K39/29
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：对于权利要求所要求保护的技术方案与最接近的现有技术之间存在的区别技术特征，如果本领域技术人员根据现有技术的教导或启示能够容易地想到将该区别技术特征引入最接近的现有技术从而得到该权利要求的技术方案，而且引入该区别技术特征并没有产生预料不到的技术效果，则应当认为该权利要求的技术方案是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201280037470.4，名称为“调节的免疫优势疗法”的发明专利申请。申请人为金纽斯生物科技投资有限责任公司。本申请的申请日为2012年05月25日，优先权日为2011年05月26日，公开日为2014年07月02日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年11月30日发出驳回决定，以权利要求1-13不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定为由驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为：2014年01月27日提交的说明书第1-192段、说明书附图、说明书摘要、摘要附图、说明书核苷酸和氨基酸序列表和2016年10月17日提交的权利要求第1-13项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 识别至少两种亚优势抗原的培养扩增的T细胞群在制造用于改变患者的免疫优势等级的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中改变免疫优势等级治疗、预防或减缓所述患者的癌症。
3. 权利要求1的用途，其中所述亚优势抗原是对其无法检测到或者仅能以低水平检测到的细胞或体液免疫应答的抗原。
4. 权利要求1的用途，其中所述亚优势抗原包括选自以下的抗原：病毒抗原、感染因子抗原、肿瘤抗原、自身免疫性抗原、过敏抗原、炎症抗原、移植物抗宿主病抗原以及与器官移植排斥反应有关的抗原。
5. 权利要求4的用途，其中所述病毒抗原选自与EBV、HPV、HSV、VZV、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HTLV、CMV、RSV和流感相关的抗原。
6. 权利要求4的用途，其中所述肿瘤抗原选自肿瘤相关抗原、肿瘤特异性抗原和与癌症干细胞相关的抗原。
7. 权利要求1的用途，其中所述改变患者的免疫优势等级包括用调节剂预治疗患者以降低内源T细胞的数目。
8．权利要求7的用途，其中所述调节剂是化学治疗剂。
9．权利要求1的用途，其中改变所述患者的免疫优势等级诱导患者的耐受性。
10. 权利要求9的用途，其中所述诱导耐受性治疗或预防所述患者的自身免疫性疾病、过敏、炎症、器官移植排斥反应或移植物抗宿主病。
11. 权利要求1的用途，其中改变所述患者的免疫优势等级诱导患者的细胞毒性免疫应答。
12. 权利要求11的用途，其中所述诱导的细胞毒性免疫应答治疗或预防患者的癌症或感染。
13. 权利要求1的用途，其中所述亚优势抗原包括选自以下的抗原：
a) EBNA-1
b) EBV
c) LMP1
d) LMP2
e) LLW
f) CLG
g) IED
h) SSC
i) TYG
j) LLS
k) LTA
l) FLY
m) VLK
n) YLL
o) YLQ
p) TLL
q) LLV
r) LLL
s) RLG
t) HBs
u) FLL
v) GLS
w) ILS
x) VWL
y) NY-ESO-1
z) SSX-2
aa) Melan A
bb) gp100
cc) MAGE A4
dd) MAGE A1
ee) 酪氨酸酶，和
ff) 2型胶原。”
驳回决定认为：权利要求1与对比文件1（Bollard Catherine M et al. "Complete resonses of relapsed lymphoma following genetic modification of tumor-antigen presenting cells and T-lymphocyte transfer", Blood, vol.110,no.8, pages 2838-2845，公开日期为：2007年10月15日）相比，区别技术特征在于：所述T细胞识别至少两种亚优势抗原，而对比文件1使用全长的LAMP2蛋白作为抗原来产生T细胞。然而，对比文件1中公开了其选取全长蛋白具有T细胞识别多个蛋白中表位以降低肿瘤逃逸机会的优点，可见，对比文件1教导了使用多个不同表位诱导的免疫性T细胞比针对单一表位更好，本领域技术人员据此容易想到使用来自LMP2的多个不同区域片段代替全长LMP2，同样能获得比单个肽表位更好的效果。因此，在对比文件1的教导下获得本发明的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-13进一步限定亚优势抗原的来源，或改变患者免疫优势等级的具体类型。然而，所述亚优势抗原均是本领域已知的亚优势抗原，相应地改变患者免疫优势等级所涉及的具体疾病为常见疾病，诱导患者免疫应答的效果是T细胞的固有属性，当其引用的权利要求1不具备创造性时，权利要求2-13均不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年03月15日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：对比文件1仅仅涉及单一抗原，没有教导或暗示能识别至少两个亚优势抗原的T细胞群。本申请权利要求1涉及应用能够识别至少两种亚优势抗原的培养扩增的T细胞群改进患者免疫优势等级，实施例证实本发明实现了优异的、治疗各种疾病的临床效果，例如治疗以及预防EBV潜在感染、淋巴瘤、鼻咽癌、肝炎、肝细胞癌、类风湿关节炎和黑色素瘤。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年03月29日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月14日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1相比，区别技术特征在于权利要求1限定了所述T细胞识别至少两种亚优势抗原，而对比文件1的T细胞识别一种亚优势抗原LAMP2。基于此，权利要求1实际解决的技术问题是：提供一种针对一个以上亚优势抗原具有免疫响应能力的T细胞群的制药用途。在对比文件1的基础上结合本领域公知常识，通过逻辑分析即可获得权利要求1的技术方案，权利要求1的用途不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。针对复审请求人的意见合议组指出：具备逻辑分析能力的本领域技术人员可以从对比文件1所述识别单一亚优势抗原的T细胞群的应用显而易见的想到识别一个以上亚优势抗原的T细胞群同样可以用于相同应用。
复审请求人于2019年06月27日提交了意见陈述书和权利要求书全文替换页（共1页9项）。其修改在于，删除原权利要求4-6，将原权利要求13的部分技术特征合并入权利要求1，并调整部分权利要求文字描述和引用关系。
修改后的权利要求书如下：
“1. 识别一种或多种亚优势抗原的培养扩增的T细胞群在制造用于改变患者的免疫优势等级的药物中的用途，其中所述一种或多种亚优势抗原包含选自以下的抗原：HBs、NY-ESO-1、SXX-2、Melan A和2型胶原。
2. 权利要求1的用途，其中改变免疫优势等级治疗、预防或减缓所述患者的癌症。
3. 权利要求1的用途，其中所述亚优势抗原是对其无法检测到或者仅能以低水平检测到的细胞或体液免疫应答的抗原。
4. 权利要求1的用途，其中改变所述患者的免疫优势等级包括用调节剂预治疗患者以降低内源T细胞的数目。
5. 权利要求4的用途，其中所述调节剂是化学治疗剂。
6. 权利要求1的用途，其中改变所述患者的免疫优势等级诱导患者的耐受性。
7. 权利要求6的用途，其中所述诱导的耐受性治疗或预防所述患者的自身免疫性疾病、过敏、炎症、器官移植排斥反应或移植物抗宿主病。
8. 权利要求1的用途，其中改变所述患者的免疫优势等级诱导所述患者的细胞毒性免疫应答。
9. 权利要求8的用途，其中所述诱导的细胞毒性免疫应答治疗或预防所述患者的癌症或感染。”
复审请求人认为：对比文件1完全不涉及肝炎感染、肝细胞癌或关节炎的治疗，更没有记载如权利要求1所述的T细胞群，因此，对比文件1没有提供针对靶标以治疗肝炎感染、肝细胞癌或关节炎的亚优势抗原的任何指导。本发明的所述卓越的治疗效果包括：清除患者的肝炎感染、完全消除患者的肝细胞癌、完全清除IV期癌症患者肺部的转移和在小鼠关节炎模型中显著降低关节炎的发病率、严重程度，并且所述卓越的治疗效果是本领域技术人员基于对比文件1无法事先预期的。因此，目前的权利要求1-9相对于对比文件1具有创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审程序中，复审请求人于2019年06月27日提交了权利要求书全文替换页（共1页9项），因此，本复审决定所针对的文本为：2014年01月27日提交的说明书第1-192段、说明书附图1-31、说明书摘要、摘要附图、说明书核苷酸和氨基酸序列表第1-9页和2019年06月27日提交的权利要求第1-9项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
对于权利要求所要求保护的技术方案与最接近的现有技术之间存在的区别技术特征，如果本领域技术人员根据现有技术的教导或启示能够容易地想到将该区别技术特征引入最接近的现有技术从而得到该权利要求的技术方案，而且引入该区别技术特征并没有产生预料不到的技术效果，则应当认为该权利要求的技术方案是显而易见的，不具备创造性。
本案中，权利要求1请求保护识别一种或多种亚优势抗原的培养扩增的T细胞群在制造用于改变患者的免疫优势等级的药物中的用途，其中所述一种或多种亚优势抗原包含选自以下的抗原：HBs、NY-ESO-1、SXX-2、Melan A和2型胶原。对比文件1公开了利用基因修饰的肿瘤抗原呈递细胞和T淋巴细胞针对复发淋巴瘤取得了彻底免疫响应的研究内容，具体地，其公开了一种特异性识别LMP2的细胞毒性T淋巴细胞CTL（即T细胞）及其制备过程，所述T细胞经过体外培养扩增，再转入患者体内后，使得原本针对优势抗原（EBNA）的免疫应答转为针对亚优势抗原LMP2（参见对比文件1第2838页右栏第2段，第2839页右栏第1行、第2843页右栏第2-5段），即改变了患者的免疫优势等级，并使得肿瘤得到抑制。可见，对比文件1公开了识别一种亚优势抗原的培养扩增的T细胞群在制造改变所述患者的免疫优势等级的药物中的用途。
权利要求1的用途与对比文件1相比，区别技术特征在于权利要求1限定了所述T细胞识别一种或多种选自HBs、NY-ESO-1、SXX-2(根据原申请文件的记载，应为SSX-2)、Melan A和2型胶原的亚优势抗原，而对比文件1的T细胞识别一种亚优势抗原LAMP2。基于此，权利要求1实际解决的技术问题是：提供一种针对一个或多个特定亚优势抗原具有免疫响应能力的T细胞群的制药用途。
对此，合议组认为：首先，权利要求1与对比文件1均属于已知的细胞过继免疫治疗领域，即将供体或自体的免疫活性细胞例如自体T细胞经体外扩增后输入患者体内，使其发挥免疫响应作用从而实现治疗效果。这种疗法发挥作用的机理已具备基本统一的认识，且所属领域技术人员能够认识到相应抗原及抗原上存在的表位、T细胞群和疾病等元素内在的免疫学关联，即，激发T细胞针对已知抗原（具体为抗原上的表位）产生的特异性响应并扩增获得该T细胞群，再输注回患者，可以在体内获得相应的免疫应答从而产生治疗效果，因此，对比文件1与权利要求1所述识别一种或多种亚优势抗原的T细胞的制药用途均采用上述过继免疫治疗的方式，所述T细胞群体的制药用途并不会因亚优势抗原的数量而产生质的变化，本领域技术人员通过逻辑分析就可以推知：可以使用识别一种或多种亚优势抗原的T细胞群用于制造改变所述患者的免疫优势等级的药物；而且在免疫治疗时，为了获得针对同一个病原体或多种病原体的广泛性免疫响应的这种普遍性需求（联合疫苗、多价疫苗应该就是由于这种需求而产生），在免疫组合物中选择使用针对同一种病原体/肿瘤的多种抗原，或者针对多种病原体/肿瘤的抗原进行组合是基于实际临床需要所进行的常规选择。其次，对比文件1公开的选择全长蛋白教导了多表位更有优势。对比文件1解释了为何选取全长蛋白LMP2，优点如下：①T细胞识别该蛋白中的多个表位，可以降低肿瘤逃逸的机会；② CD4 和CD8 表位均能够被呈递从而获得了两种类型的效应细胞，有利于随后的转移细胞的持续扩增和根除已建立的淋巴瘤（参见第2843页右栏第5段），优点①即可解读为相应靶标的增多可以更好的降低负面因素，使得免疫系统针对抗原产生更多形式的免疫响应，优点②也表明了T细胞所引发的免疫响应类型的丰富也有利于治疗效果，所述靶标和免疫响应类型均与抗原直接相关。可见，在对比文件1基础上，由多个亚优势表位也可进一步想到使用多个亚优势抗原。综上，本领域技术人员根据对比文件1的记载内容可以容易想到识别一个或多个亚优势抗原的T细胞的相应制药用途，至于权利要求1所限定的特定抗原种类，所述的亚优势抗原均是本领域已知的抗原(例如参见《临床免疫诊断学》，郎江明主编，广东科技出版社，第35、744页，2003年；“Potential target antigens for immunotherapy in human pancreatic cancer”, Schmitz-Winnenthal等，Cancer Letters，第252卷第2期, 2007年)，在现有技术已经知晓识别亚优势抗原的T细胞的治疗作用后，选择这些抗原属于本领域的常规选择，因此，在对比文件1的基础上结合本领域公知常识，通过逻辑分析和常规实验即可获得权利要求1的技术方案，权利要求1的用途不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2-9进一步限定亚优势抗原的性质，改变患者免疫优势等级的具体类型、调节剂及所涉及的疾病类型等。然而，上述均属于本领域的常规选择，例如改变患者免疫优势等级所涉及的具体疾病也为常见的可通过免疫响应治疗的疾病（对比文件1即公开了淋巴瘤疾病），诱导患者免疫应答的效果是T细胞的固有属性等，当其引用的权利要求1不具备创造性时，权利要求2-9均不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
合议组认为：首先，对比文件1公开了识别一种亚优势抗原的T细胞以及该T细胞用于治疗淋巴瘤患者的技术方案，即已公开了识别亚优势抗原的T细胞用于改变患者体内免疫优势等级从而达到治疗效果的内容，因此在相同的治疗机理的指引下，本领域技术人员有动机采用其他的本领域已知的一种或多种抗原刺激T细胞后获得相应T细胞群，并可预期或通过常规实验来证实所述识别该抗原的T细胞群对于免疫系统的作用。其次，权利要求中并未具体限定疾病的类型为请求人所主张的具有良好效果的肝炎感染、肝细胞癌、关节炎等疾病，仅限定了用于改变患者免疫优势等级的制药用途，而该制药用途特征已被对比文件1公开，因此，相应制药用途的技术方案基于现有技术不具备创造性，复审请求人的意见陈述无法克服创造性缺陷。
基于以上事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年11月30日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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