发明创造名称：苯达莫司汀环多糖组合物
外观设计名称：
决定号：189109
决定日：2019-09-02
委内编号：1F252764
优先权日：2009-02-25
申请（专利）号：201210407623.1
申请日：2010-02-24
复审请求人：索芙特凯莫药品公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：豆波建
合议组组长：盛倩
参审员：张恺佳
国际分类号：A61K31/4184,A61K47/40,A61P35/00,A61P35/02
外观设计分类号：
法律依据：专利法实施细则第43条第1款
决定要点
：如果修改后技术方案能够从原说明书和权利要求书记载的内容直接地、毫无疑义地确定，则所作修改就是允许的。
全文：
本复审请求涉及申请号为201210407623.1，名称为“苯达莫司汀环多糖组合物”的发明专利申请，其为申请号为201080018301.7的分案申请。原申请人为休普拉特克药品有限公司，2017年07月05日变更为索芙特凯莫药品公司。本申请的申请日为2010年02月24日，优先权日为2009年02月25日，公开日为2013年02月20日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年02月12日发出驳回决定，以本分案申请的权利要求1-9不符合专利法实施细则第43条第1款为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为分案申请递交日2012年10月23日提交的说明书摘要、说明书第1-318段，2017年09月27日提交的权利要求第1-9项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种均质并平衡的水性溶液，其包含(a)苯达莫司汀；和(b)磺丁基醚β-环糊精，其中苯达莫司汀与磺丁基醚β-环糊精的重量比在1:12,500和1:25之间。
2. 权利要求1的均质并平衡的水性溶液，其中苯达莫司汀与磺丁基醚β-环糊精的重量比在1:5000和1:50之间。
3. 权利要求2的均质并平衡的水性溶液，其中苯达莫司汀与磺丁基醚β-环糊精的重量比在1:2500和1:75之间。
4. 权利要求3的均质并平衡的水性溶液，其中苯达莫司汀与磺丁基醚β-环糊精的重量比在1:1500和1:100之间。
5. 权利要求1-4任一项的均质并平衡的水性溶液，其中所述均质并平衡的水性溶液含有至少4％的磺丁基醚β-环糊精。
6. 权利要求1-4任一项的均质并平衡的水性溶液，其中所述均质并平衡的水性溶液含有至少10％的磺丁基醚β-环糊精。
7. 冷冻干燥粉末，其从权利要求1-6任一项所述的均质并平衡的水性溶液制备。
8. 权利要求1-6任一项所述的均质并平衡的水性溶液在制备用于制备包含(a)苯达莫司汀、(b)磺丁基醚β-环糊精和(c)稳定剂的组合物的用途，其中所述稳定剂是阴离子剂或多阴离子聚合物。
9. 根据权利要求1-6一项所述的均质并平衡的水性溶液在用于制备治疗人癌症药物中的用途。”
驳回决定指出，权利要求1的技术方案在修改后并没有限定水性溶液的用途和制备方法，以及采用“包含”的开放式的撰写方式，其可以为任意用途的还可以含有任意成分的水性溶液，如其它的活性成分或者辅料等，以及采用任意的方法制备得到的水性溶液。该内容在本分案申请的原申请中没有记载，且也无法从原申请文件中直接地、毫无疑义地确定。因此，权利要求1超出了原申请文件记载的范围，不符合专利法实施细则第43条第1款的规定。同理，权利要求2-6和权利要求8-9也不符合专利法实施细则第43条第1款的规定。权利要求7请求保护的“冷冻干燥粉末”也无法从原申请文件中直接地、毫无疑义地确定，也不符合专利法实施细则第43条第1款的规定。
申请人索芙特凯莫药品公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年05月25日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文替换页(共1页，10项权利要求)，所作修改主要是在权利要求1中增加了“和任选地（c）甘露醇”，增加了新的权利要求7，将原权利要求7的“冷冻干燥粉末”修改为“冷冻干燥的组合物”。复审请求人认为：对权利要求书的修改依据为本申请公开文本的说明书第36-36段、第28-30段、第60-61段（实施例8）、第65-69段（实施例9）、第190-191段（组合物25A）；第303-317段。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种均质并平衡的水性溶液，其由(a)苯达莫司汀、(b)磺丁基醚β-环糊精和任选地(c)甘露醇，其中苯达莫司汀与磺丁基醚β-环糊精的重量比在1:12,500和1:25之间。
2. 权利要求1的均质并平衡的水性溶液，其中苯达莫司汀与磺丁基醚β-环糊精的重量比在1:5000和1:50之间。
3. 权利要求2的均质并平衡的水性溶液，其中苯达莫司汀与磺丁基醚β-环糊精的重量比在1:2500和1:75之间。
4. 权利要求3的均质并平衡的水性溶液，其中苯达莫司汀与磺丁基醚β-环糊精的重量比在1:1500和1:100之间。
5. 权利要求1-4任一项的均质并平衡的水性溶液，其中所述均质并平衡的水性溶液含有至少4％的磺丁基醚β-环糊精。
6. 权利要求1-4任一项的均质并平衡的水性溶液，其中所述均质并平衡的水性溶液含有至少10％的磺丁基醚β-环糊精。
7. 权利要求1-6任一项的均质并平衡的水性溶液，其中通过将组分(a)、(b)和任选地(c)溶解于水中产生所述溶液。
8. 冷冻干燥的组合物，其从权利要求1-7任一项所述的均质并平衡的水性溶液制备。
9. 权利要求1-7任一项所述的均质并平衡的水性溶液在制备用于制备包含(a)苯达莫司汀、(b)磺丁基醚β-环糊精和(c)稳定剂的组合物的用途，其中所述稳定剂是阴离子剂或多阴离子聚合物。
10. 根据权利要求1-7任一项所述的均质并平衡的水性溶液在用于制备治疗人癌症药物中的用途。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年06月05日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：修改后的权利要求1中并没有限定水性溶液的制备方法，在本分案申请的原申请（申请号：201080018301.7）仅记载了所述水性溶液的特定制备方法，不同的制备方法得到的水性溶液不同，例如简单混合，原申请文件中记载的是剧烈搅拌任选超声，其影响着水性溶液中是否形成了苯达莫司汀环糊精复合物。修改前后的水性溶液是不同的。可见，对权利要求1-10的修改超出了原申请文件的范围，不符合专利法实施细则第43条第1款的规定，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年02月15日向复审请求人发出复审通知书，指出：1.根据权利要求1的表述“其由…”，无法得出权利要求1对于该组合物的限定是开放式还是封闭式，表述不清，导致保护范围不清楚，不符合专利法第26条第4款的规定。2.基于将权利要求1的表述修改为“封闭式权利要求”，根据原申请说明书第3页第34-35段的记载，可知本发明组合物在制备过程中按照所述方法制备得到了“中间体”—“均质并平衡的水性溶液”；根据原申请说明书第3页第28-29段，可知赋形剂可以为甘露醇；根据原申请说明书第5页第58-59段的记载以及在说明书第5页第64-65段的记载，可知本发明的目的是制备包含具体(a)、(b)和(c)三种组分的本发明组合物，在制备过程中制备了包含特定含量的盐酸苯达莫司汀、甘露醇和磺丁基醚β-环糊精钠的溶液，并采用超声波浴温育进行均质化；根据原申请说明书第13页第190、192-193段的记载，可知组合物25A实质上是为了证明“包含SBECD的苯达莫司汀组合物（本发明的组合物）中LMWP的存在显著提高了BM在血浆中的半衰期时间”的对照方案；根据原申请说明书第21页第321-322段表18中的记载可知这四种组合物实质上是为了证明（本发明的组合物）中“PI2080提高了BM在血浆中的稳定性”的对照方案。由此可见，从原申请的发明目的和解决的技术问题来看，本发明的组合物必然是包含(a)、(b)和(c)三种组分的组合，本领域技术人员无法直接地、毫无疑义地确定可用于“任意用途”且没有采用特定“剧烈搅拌、任选地对其进行超声波作用”制备方法限定的权利要求1的“水性溶液”技术方案。修改后权利要求1的技术方案既未记载在原申请文本中，也不能从原申请文本记载的内容直接地、毫无疑义地确定，修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法实施细则第43条第1款的规定。
复审请求人于2019年05月22日提交了意见陈述书和权利要求书全文替换页（共1页，6项权利要求），所作修改为删除了权利要求7-10，将权利要求1中的特征部分修改为“其由…组成”，增加了制备特征“所述水性溶液通过将固体苯达莫司汀溶解于环多糖的水性溶液进行制备或者通过将环多糖的水性溶液与苯达莫司汀的水性储液混合进行制备，剧烈搅拌所得到的混合物，任选地对其进行超声波作用”，并限定了用途“其中该均质并平衡的水性溶液用于治疗人癌症”。复审请求认为：1)由于修改后的权利要求1中增加了制备方法特征，因而合议组指出的相应问题已经不存在；2）由于增加了用途，使得权利要求不再涵盖“任何用途”，根据实施例22和说明书表4，明确记载并证实了本发明的两组分组合物产生了显著的技术效果，从中能够得出其对于三种类型的人癌细胞H460、RPMI826、HEMDA-MB-231具有显著更高的杀伤效力，根据表18也表明单独加入SBECD能够显著提高人体血浆中苯达莫司汀的稳定性。因此，可以直接地、毫无疑义地确定所述水性溶液具有显著地治疗人类癌症的用途。因而，修改符合专利法实施细则第43条第1款的规定。
复审请求人答复复审通知书时新提交的权利要求书如下：
“1. 一种均质并平衡的水性溶液，其由(a)苯达莫司汀、(b)磺丁基醚β-环糊精和任选地(c)甘露醇组成，其中苯达莫司汀与磺丁基醚β-环糊精的重量比在1:12,500和1:25之间，所述水性溶液通过将固体苯达莫司汀溶解于环多糖的水性溶液进行制备或者通过将环多糖的水性溶液与苯达莫司汀的水性储液混合进行制备，剧烈搅拌所得到的混合物，任选地对其进行超声波作用；其中该均质并平衡的水性溶液用于治疗人癌症。
2. 权利要求1的均质并平衡的水性溶液，其中苯达莫司汀与磺丁基醚β-环糊精的重量比在1:5000和1:50之间。
3. 权利要求2的均质并平衡的水性溶液，其中苯达莫司汀与磺丁基醚β-环糊精的重量比在1:2500和1:75之间。
4. 权利要求3的均质并平衡的水性溶液，其中苯达莫司汀与磺丁基醚β-环糊精的重量比在1:1500和1:100之间。
5. 权利要求1-4任一项的均质并平衡的水性溶液，其中所述均质并平衡的水性溶液含有至少4％的磺丁基醚β-环糊精。
6. 权利要求1-4任一项的均质并平衡的水性溶液，其中所述均质并平衡的水性溶液含有至少10％的磺丁基醚β-环糊精。 ”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时提交了权利要求书全文替换页（共1页，6项权利要求）。因此，本复审决定针对的文本为2012年10月23日分案申请递交日提交的说明书摘要，说明书第1-318段(即，第1-29页)，2019年05月22日提交的权利要求第1-6项。
关于专利法实施细则第43条第1款
专利法实施细则第43条第1款规定：依照专利法实施细则第42条规定提出的分案申请，可以保留原申请日，享有优先权的，可以保留优先权日，但是不得超出原申请记载的范围。
如果修改后技术方案能够从原说明书和权利要求书记载的内容直接地、毫无疑义地确定，则所作修改就是允许的。
驳回决定指出，权利要求1的技术方案并没有限定水性溶液的用途和制备方法，以及采用“包含”的开放式的撰写方式，其可以为任意用途的还可以含有任意成分的水性溶液，如其它的活性成分或者辅料等，以及采用任意的方法制备得到的水性溶液。该内容在本分案申请的原申请中没有记载，且也无法从原申请文件中直接地、毫无疑义地确定。因此，不符合专利法实施细则第43条第1款的规定。同理，权利要求2-6和权利要求8-9也不符合专利法实施细则第43条第1款的规定。权利要求7请求保护的“冷冻干燥粉末”也无法从原申请文件中直接地、毫无疑义地确定，也不符合专利法实施细则第43条第1款的规定。
前置审查意见还指出，修改后的权利要求1中并没有限定水性溶液的制备方法，修改后的水性溶液与修改前的水性溶液由于制备方法不同而不同，因此，权利要求1及权利要求2-10都不符合专利法实施细则第43条第1款的规定。
复审请求人在针对复审通知书答复时提交的权利要求书全文替换页中删除了权利要求7-10，因此，驳回决定和前置意见中针对权利要求7-10所提出的修改超范围的缺陷已经被克服。
复审请求人在针对复审通知书答复时，对权利要求1的修改为，将权利要求1请求保护的水性溶液修改为封闭式“其由(a)苯达莫司汀、(b)磺丁基醚β-环糊精和任选地(c)甘露醇组成”，并且限定了制备方法“所述水性溶液通过将固体苯达莫司汀溶解于环多糖的水性溶液进行制备或者通过将环多糖的水性溶液与苯达莫司汀的水性储液混合进行制备，剧烈搅拌所得到的混合物，任选地对其进行超声波作用”和用途“其中该均质并平衡的水性溶液用于治疗人癌症”。
对此，合议组认为：
本分案申请的原申请(申请号为201080018301.7的发明专利申请)说明书第1页第6段“发明内容”部分记载了“本发明涉及一种组合物，其包含：(a)苯达莫司汀；(b)荷电环多糖；和(c)稳定剂；优选稳定剂带有与环多糖相反的电荷”，在第7段记载了“优选，活性成分与环多糖的重量比在1：12,500和约1：25之间”；显然，该部分内容记载了在本发明的组合物中，活性成分苯达莫司汀与环多糖的重量比例关系。在说明书第2页第14段记载了“本文所用的荷电环多糖指……,其中特别优选磺丁基醚β-环糊精”；显然，该部分内容记载了本发明中使用的环多糖可以为磺丁基醚β-环糊精。在原申请说明书第10-11页第161-167段的实施例22中记载了苯达莫司汀 磺丁基醚β-环糊精 低分子量鱼精蛋白(LMWP)的组合物；由此可见，该部分内容记载了包含苯达莫司汀 磺丁基醚β-环糊精的本发明的组合物。在原申请说明书第3页第27-29段记载了“赋形剂，例如糖、多元醇、可用的赋形剂和多元醇包括但不限于…甘露醇…”；显然，该部分内容记载了本发明中使用的赋形剂可以为甘露醇。在原申请说明书第3页中关于本发明的组合物制备方法的第34-35段分别记载了“本发明的组合物可以通过将固体苯达莫司汀溶解于环多糖的水性溶液进行制备；或者通过将环多糖的水性溶液与苯达莫司汀的水性储液混合进行制备。剧烈搅拌所得到的混合物，任选地对其进行超声波作用，以获得均质并平衡的水性溶液”，“优选地，通过将所述稳定剂和赋形剂(如果存在)加入预先制备的含有所述环多糖的苯达莫司汀的水性同质并平衡的溶液来将其引入所述组合物。此类剂可以作为纯物质或者作为水性溶液进行添加，优选地施以温和的搅拌”；可见，该部分内容记载了在制备本发明的组合物中，首先制备得到了苯达莫司汀与环多糖的均质平衡水性溶液产品。由这些内容可以看出，根据原申请文件中能够直接地、毫无疑义的确定在制备本发明所述包含：(a)苯达莫司汀；(b)荷电环多糖；和(c)稳定剂的组合物中得到的“中间体组合物”-由(a)苯达莫司汀、(b)磺丁基醚β-环糊精和任选地(c)甘露醇组成的、具有达莫司汀与磺丁基醚β-环糊精的重量比在1:12,500和1:25之间、且由权利要求1中所述制备方法制备的均质并平衡的水性溶液。
关于权利要求1中限定的用途“用于治疗人癌症”, 在本分案申请的原申请(申请号为201080018301.7的发明专利申请)说明书第1页第6段中记载了“本发明涉及一种组合物，……，这样的组合物提供……出乎意料的合乎需要的抗癌活性。这样的组合物适于注射或输液给需要以苯达莫司汀治疗的患者”，由此可见，原说明书中记载了本发明的组合物能够是用于“治疗人类癌症”，并且在原申请说明书第10-11页第161-167段的实施例22中记载了苯达莫司汀组合物的细胞毒性，其中进行了在平板接种24小时之后，苯达莫司汀（BM）、在0.1% SBECD(磺丁基醚β-环糊精)存在下的BM以及在0.1% SBECD和0.002-0.005%低分子量鱼精蛋白(LMWP)存在下的BM在细胞培养基中对细胞毒性影响；根据第164段的表4中内容，在第167段记载了“SBECD剂型提高了BM的效力，降低了其IC50”，可见，该实施例22记载了苯达莫司汀和磺丁基醚β-环糊精的组合，虽然该实施例是为了证明 BM SBECD LMWP的细胞毒性更强，但是从该部分内容可见作为对照方案的BM SBECD的组合对于三种类型的人癌细胞H460、RPMI826、HEMDA-MB-231具有相对于BM更高的杀伤效力，即产生了一定的治疗效果；在原申请说明书第20-21页第309-322段的实施例31中记载了组合物“组合物31-A：4％SBECD，0.6mg/mL BM；组合物31-B：0.6mg/mL BM，8%SBECD；组合物31-C：0.6mg/mL BM，20%SBECD；组合物31-D：0.6mg/mL BM，40%SBECD”，虽然从该部分内容所处的实施例31可以看出这四种组合物实质上是为了证明（本发明的组合物）中“PI2080提高了BM在血浆中的稳定性”的对照方案，但是从其中也能得出BM SBECD的组合在一定程度上延长了单独的BM在人血浆中的分解半衰期，即一定程度上提高了BM的血浆中稳定性。由于在本申请权利要求1的技术方案中，甘露醇是作为赋形剂存在，没有证据显示必须依靠辅料甘露醇的存在，才能使BM SBECD组合物具有治疗功效。由此可见，从上述原申请文件记载的内容以及整个原申请文件可以直接地、毫无疑义地得出修改后的技术方案“用于治疗人癌症”的用途。
因此，修改后的权利要求1记载的“由(a)苯达莫司汀、(b)磺丁基醚β-环糊精和任选地(c)甘露醇组成” 且限定了“(a)和(b)重量比”、特定“制备方法”和“用于治疗人癌症”的均质并平衡的水性溶液技术方案能够由原申请的说明书和权利要求书直接地、毫无疑义地确定,没有超出原说明书和权利要求书记载的范围,符合专利法实施细则第43条第1款的规定。
同理，直接或间接引用权利要求1的权利要求2-6的技术方案也符合专利法实施细则第43条第1款的规定。
由此可见，复审请求人的修改克服了驳回决定和前置审查意见指出的关于专利法实施细则第43条第1款的缺陷。
基于上述理由和证据，合议组作出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年02月12日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
