发明创造名称：帕金森病的治疗方法
外观设计名称：
决定号：188294
决定日：2019-08-29
委内编号：1F257895
优先权日：2013-03-13
申请（专利）号：201480027268.2
申请日：2014-03-13
复审请求人：纽罗德姆有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：江炜
合议组组长：陈蕾
参审员：胡嘉蕴
国际分类号：A61K31/121，A61K31/198，A61K31/277，A61P25/16
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：当发明要求保护的技术方案与最接近的现有技术公开的技术方案存在区别技术特征时，如果本领域技术人员根据现有技术的教导，能够将所述的区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题，且达到的效果是本领域技术人员可以合理预期的，则该要求保护的技术方案不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480027268.2，名称为“帕金森病的治疗方法”的发明专利申请。申请人为纽罗德姆有限公司。本申请的申请日为2014年03月13日，优先权日为2013年03月13日，公开日为2015年12月30日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月24日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-11不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为：2015年11月12日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件的中文译文的说明书第1-162段（即第1-33页）、说明书附图图1A-图6、说明书摘要，以及2017年12月22日提交的权利要求第1-11项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 卡比多巴、左旋多巴和COMT抑制剂作为组合在制备用于治疗帕金森病的药物中的用途，其中所述卡比多巴和所述左旋多巴配制为皮下给予的单一的肠胃外组合物，和所述COMT抑制剂配制为口服组合物。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中所述肠胃外组合物适合用于基本上连续地给予。
3. 根据权利要求1所述的用途，其中所述肠胃外组合物进一步包含精氨酸。
4. 根据权利要求3所述的用途，其中所述肠胃外组合物的卡比多巴和左旋多巴相对于精氨酸的摩尔比为1:2至1:3.5。
5. 根据权利要求4所述的用途，其中所述肠胃外组合物包含(i)精氨酸，0.1重量％至2重量％的卡比多巴，和4重量％至8重量％的左旋多巴；或(ii)精氨酸，0.6重量％至1.5重量％的卡比多巴，和6重量％的左旋多巴。
6. 根据权利要求5所述的用途，其中所述用途包括以0.1至1000μl/小时/部位的速率；或以2至10ml/24小时/部位的体积；或以80至800mg左旋多巴/天和20至200mg卡比多巴/天的剂量；或以240至360mg左旋多巴和60至90mg卡比多巴/天/部位的速率给予所述肠胃外组合物。
7. 根据权利要求6所述的用途，其中所述用途包括以4至6ml/24小时/部位的体积给予所述肠胃外组合物。
8. 根据权利要求4所述的用途，其中所述肠胃外组合物包含(iii)精氨酸，1重量％至4重量％的卡比多巴，和6重量％至16重量％的左旋多巴；或(iv)精氨酸，1.5重量％至2.5重量％的卡比多巴，和12重量％的左旋多巴。
9. 根据权利要求8所述的用途，其中所述用途包括以0.2至2000μl/小时/部位的速率；或以10至24ml/24小时/部位的体积；或以600至4000mg左旋多巴/天和60至500mg卡比多巴/天的剂量；或以800至1600mg左旋多巴和200至400mg卡比多巴/天/部位的速率给予所述肠胃外组合物。
10. 根据权利要求9所述的用途，其中所述用途包括以12至16ml/24小时/部位的体积给予所述肠胃外组合物。
11. 根据权利要求1至10任一项所述的用途，其中所述COMT抑制剂为恩他卡朋或托卡朋。”
驳回决定认为，（1）对比文件1（“Levodopa infusion combined with entacapone or tolcapone in Parkinson disease: a pilot trial”，D.Nyholm等，《European Journal of Neurology》，2012年第19卷第6期，第820-826页，公开日：2012年06月30日）公开了将卡比多巴（CD）、左旋多巴（LD）肠凝胶与口服恩他卡朋或托卡朋（属于权利要求1中的“COMT抑制剂”）联用治疗帕金森病的用途（参见摘要，第821页“方法”部分，第823-825页“讨论”部分）。权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1中CD和LD配制为皮下给予的单一的肠胃外组合物，对比文件1使用的是CD、LD肠凝胶。然而对比文件1已经公开了CD、LD与恩他卡朋或托卡朋联用治疗帕金森病的用途，且肠凝胶属于肠胃外组合物的下位概念，而皮下给予属于现有技术已知的CD、LD的可给药途径，本领域技术人员有动机根据实际情况对给药途径作出调整从而得到权利要求1请求保护的技术方案，因此权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）从属权利要求2-11的附加技术特征或属于本领域常规技术手段，或已被对比文件2（WO 2012066538A1，公开日：2012年05月24日）公开或教导（参见权利要求2、32-33、35-36），或已被对比文件1公开（参见摘要），因此，当其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求2-11也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人纽罗德姆有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年08月08日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书的全文替换页（共2页10项权利要求）。相对于驳回决定所针对的权利要求书而言，所作的修改为：将权利要求1中的“卡比多巴、左旋多巴和COMT抑制剂作为组合在制备用于治疗帕金森病的药物中的用途”修改为“卡比多巴、左旋多巴和选自恩他卡朋或托卡朋的COMT抑制剂作为组合在制备用于增加具有帕金森病的个体中LD的血液水平而其没有实质性波动从而治疗所述帕金森病的药物中的用途”、“皮下给予”修改为“连续皮下给予”，权利要求11中删除托卡朋；删除权利要求2，并适应性修改各权利要求的编号和引用关系。提出复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 卡比多巴、左旋多巴和选自恩他卡朋或托卡朋的COMT抑制剂作为组合在制备用于增加具有帕金森病的个体中左旋多巴的血液水平而其没有实质性波动从而治疗所述帕金森病的药物中的用途，其中所述卡比多巴和所述左旋多巴配制为连续皮下给予的单一的肠胃外组合物，和所述COMT抑制剂配制为口服组合物。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中所述肠胃外组合物进一步包含精氨酸。
3. 根据权利要求2所述的用途，其中所述肠胃外组合物的卡比多巴和左旋多巴相对于精氨酸的摩尔比为1:2至1:3.5。
4. 根据权利要求3所述的用途，其中所述肠胃外组合物包含(i)精氨酸，0.1重量％至2重量％的卡比多巴，和4重量％至8重量％的左旋多巴；或(ii)精氨酸，0.6重量％至1.5重量％的卡比多巴，和6重量％的左旋多巴。
5. 根据权利要求4所述的用途，其中所述用途包括以0.1至1000μl/小时/部位的速率；或以2至10ml/24小时/部位的体积；或以80至800mg左旋多巴/天和20至200mg卡比多巴/天的剂量；或以240至360mg左旋多巴和60至90mg卡比多巴/天/部位的速率给予所述肠胃外组合物。
6. 根据权利要求5所述的用途，其中所述用途包括以4至6ml/24小时/部位的体积给予所述肠胃外组合物。
7. 根据权利要求3所述的用途，其中所述肠胃外组合物包含(iii)精氨酸，1重量％至4重量％的卡比多巴，和6重量％至16重量％的左旋多巴；或(iv)精氨酸，1.5重量％至2.5重量％的卡比多巴，和12重量％的左旋多巴。
8. 根据权利要求7所述的用途，其中所述用途包括以0.2至2000μl/小时/部位的速率；或以10至24ml/24小时/部位的体积；或以600至4000mg左旋多巴/天和60至500mg卡比多巴/天的剂量；或以800至1600mg左旋多巴和200至400mg卡比多巴/天/部位的速率给予所述肠胃外组合物。
9. 根据权利要求8所述的用途，其中所述用途包括以12至16ml/24小时/部位的体积给予所述肠胃外组合物。
10. 根据权利要求1至9任一项所述的用途，其中所述COMT抑制剂为恩他卡朋。”
复审请求人认为：（1）即使连续皮下给药是LD/CD的已知给药途径，但本领域现有技术中并没有给出将LD/CD组合物的连续皮下给予能够取得优于肠凝胶的技术效果的教导，本领域技术人员基于现有技术的教导将不会有动机将对比文件1的肠凝胶用皮下组合物进行替换。（2）对比文件1口服给予恩他卡朋与十二指肠内输注LD-CD肠凝胶（Duodopa?），使LD和CD的初始剂量降低20%并且仍然保持所需的LD血液水平，但仍存在相对高水平的副作用和LD血液水平波动。而本申请的给药方案出乎意料地使LD的血液水平增加超过40%，同时保持恒定的LD的血液水平而没有实质性波动，因此允许显著降低向帕金森病患者给予的LD的最初剂量，并随之降低药物的副作用。因此，权利要求1-10具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月15日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，首先，本申请的效果属于联合用药、给药途径、剂量、其他成分的添加等多因素共同作用的结果。其次，正如本申请背景技术所述，LD半衰期很短及由于半衰期短所引发的问题均属于本领域公知，本领域技术人员有动机通过药物联用、给药途径改变、剂量调整、其他成分的添加等本领域常用的方式解决LD半衰期很短的问题，而对比文件1已经明确公开了将CD、LD肠凝胶与口服恩他卡朋或托卡朋联用治疗帕金森病的用途，连续皮下给药则是LD/CD的已知给药途径，为了解决LD半衰期短的问题获得稳定的血药浓度，本领域技术人员有动机将上述联合给药及皮下连续给予的给药途径组合，并通过有限的试验验证组合的效果，此外权利要求1也并未对剂量、其他成分的添加等做出限定。综上所述，复审请求人提出的理由是不具有说服力的，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月20日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求1所记载的“增加具有帕金森病的个体中左旋多巴的血液水平而其没有实质性波动”对制药过程没有实际影响。因此，权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1中CD和LD配制为皮下给药，而对比文件1中使用的是LD/CD肠凝胶。基于上述区别，权利要求1的技术方案实际解决的技术问题为如何提供一种替代的给药途径。而对比文件2教导了CD和LD可配制为皮下、肠内等多种胃肠外给药方式（参见权利要求1、27、29-30、34），所以本领域技术人员有动机采用对比文件2中的皮下连续施用给药途径替代对比文件1中的肠凝胶给药途径，从而显而易见地得到权利要求1请求保护的制药用途。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）从属权利要求2-10的附加技术特征或已被对比文件2公开或教导（参见权利要求1-4、27、29-30、34），或已被对比文件1公开（参见摘要），或对制药过程不产生影响。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-10也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（3）针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：①对比文件2教导了CD和LD可配制为皮下、肠内等多种胃肠外给药方式，本领域技术人员有动机采用对比文件2中的皮下连续施用组合物替代对比文件1中的LD/CD肠凝胶。②本申请说明书中仅实施例9涉及CD和LD连续皮下给予联合恩他卡朋口服给予，该给药方案与对比文件1相比，除了含CD和LD的胃肠外组合物的具体给药途径不同外，还存在多个区别，因此本申请的给药方案与对比文件1不具有直接可比性。同时，对比文件1中还指出，LD/CD肠凝胶的剂量应该还可减少多于20%（参见摘要），因此本申请的给药方案使LD的血液水平增加超过40%也并非是预料不到的。另外，对比文件2指出，连续皮下施用LD和CD足以维持恒定、连续LD血浆浓度（参见说明书第0032段、第00118-00124段实施例9和说明书附图5B）。而本申请说明书实施例9记载LD的血浆浓度没有在LD/CD输注开始后24小时和恩他卡朋给予后9小时的研究结束时达到稳态（参见说明书第0154-0157段和说明书附图6）。由此可见，没有证据表明本申请的给药方案在维持LD血液水平稳定性方面具有预料不到的技术效果。综上，复审请求人陈述的意见不具备说服力。
复审请求人于2019年05月05日提交了意见陈述书以及权利要求书的全文替换页（共2页12项权利要求），随后，又于2019年08月15日再次提交了意见陈述书以及权利要求书的全文替换页（共1页3项权利要求）。相对于复审通知书所针对的权利要求书而言，2019年08月15日提交的权利要求书所作的修改为：权利要求1中将“卡比多巴、左旋多巴和选自恩他卡朋或托卡朋的COMT抑制剂作为组合在制备用于增加具有帕金森病的个体中左旋多巴的血液水平而其没有实质性波动从而治疗所述帕金森病的药物中的用途”修改为“卡比多巴、左旋多巴和恩他卡朋作为组合在制备用于治疗帕金森病的药物中的用途”，将“单一的胃肠外组合物”修改为“液体组合物”，将权利要求4的技术特征“包含精氨酸、0.1重量％至2重量％的卡比多巴、和4重量％至8重量％的左旋多巴”加入权利要求1，并将“COMT抑制剂”修改为“恩他卡朋”，增加对恩他卡朋给药剂量、给药次数的限定“以400mg的剂量给予，一天两次”；权利要求3中将“胃肠外组合物”修改为“液体组合物”；新增一项引用权利要求1的从属权利要求，附加技术特征限定“所述液体组合物在个体的身体的一处或多处部位给予”；删除权利要求2、4-10，并适应性修改各权利要求的编号和引用关系。新修改的权利要求书如下：
“1. 卡比多巴、左旋多巴和恩他卡朋作为组合在制备用于治疗帕金森病的药物中的用途，其中所述卡比多巴和所述左旋多巴配制为连续皮下给予的液体组合物，其包含精氨酸、0.1重量％至2重量％的卡比多巴、和4重量％至8重量％的左旋多巴，和 其中所述恩他卡朋配制为口服组合物，并以400mg的剂量给予，一天两次。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中所述液体组合物的卡比多巴和左旋多巴相对于精氨酸的摩尔比为1:2至1:3.5。
3. 根据权利要求1所述的用途，其中所述液体组合物在个体的身体的一处或多处部位给予。”
在两次意见陈述中，复审请求人认为：（1）对比文件1的临床试验结果表明，恩他卡朋口服给药和LD、CD肠凝胶（Duodopa?）给药的组合与单独的对照Duodopa?相比并没有药代动力学上或效果上的不同，血浆LD水平几乎没有增加（参见图1），因此本领域技术人员不会寻求需要口服恩他卡朋的治疗帕金森病的技术方案。对比文件1是将凝胶组合物直接递送至胃肠道，而不是患者血液，没有公开连续皮下给药的包括精氨酸、LD和CD的组合物。对比文件1的试验研究时间短、患者数量少、治疗方案不一致，及其所陈述的获得的数据的有限价值都破坏了本领域技术人员对于可以使用对比文件1中描述的组合物和给药途径来有效治疗帕金森病的合理预期，也不会获得本申请的需要口服恩他卡朋和皮下给药LD/CD组合物的用途。另外，对比文件1中描述肠内凝胶给药不如口服LD/CD给药的标准实践。（2）对比文件2实施例9中记载“甚至在没有口服施用LD/CD下，连续皮下施用LD和CD足以维持恒定、连续LD血浆浓度”，此处不涉及恩他卡朋。（3）本申请提示其给药方案允许完全利用COMT抑制剂恩他卡朋和多巴脱羧酶抑制剂CD两类抑制剂的抑制潜能（参见说明书第6页第1-2段，实施例9和附图6），说明书实施例9表明其给药方案可实现LD血浆浓度增加50%，且可以替换为给予400mg恩他卡朋，如每天2或3次，同时本申请仅给药360mg/天的LD，对比文件1则给药1760±840mg/天的LD。现权利要求1已经加入了实现“增加具有帕金森病的个体中LD的血液水平而其没有实质性波动”的特征，修改后的权利要求1具有现有技术既未教导也未暗示的出乎意料的益处，预期其将能减少LD的剂量及其相应的副作用。（4）复审请求人提供补充实验数据（参见附件1），表明与没有皮下给药LD/CD的情况下三种活性成分全部口服（安慰剂组）相比，口服恩他卡朋与皮下输注LD/CD组合物（ND0612组）导致显著更高的LD血浆浓度（参见附件1第10节和图1）；且在h=15口服恩他卡朋后（从h=18到h=24）安慰剂组和ND0612组两条曲线之间的差值显著高于从h=11到h=15的曲线之间的差值，这表明ND0612组口服恩他卡朋和皮下给药LD/CD制剂之间存在特定且预料不到的协同作用（参见附件1第12-13节）。（5）与目前权利要求1相似范围的权利要求已经得到授权，例如俄罗斯申请No.2015143112（俄罗斯专利No.2677278）。综上，本领域技术人员在对比文件1和2的基础上不会获得本申请的技术方案，本申请的用途不仅仅解决了为CD、LD和恩他卡朋提供替代给药途径的问题，而且提供了相比于现有技术预料不到的技术效果，因此本申请的用途具备创造性。
复审请求人提交的附件1如下：
附件1：Sheila Oren的声明，英文，复印件共4页。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年08月15日答复复审通知书时提交了权利要求书全文替换页（共1页3项权利要求），经审查，所作修改符合专利法实施细则第61条第1款和专利法第33条的规定。因此，本次复审决定所针对的审查文本为：2015年11月12日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件的中文译文的说明书第1-162段（即第1-33页）、说明书附图图1A-图6、说明书摘要，以及2019年08月15日提交的权利要求第1-3项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据上述规定，当发明要求保护的技术方案与最接近的现有技术公开的技术方案存在区别技术特征时，如果本领域技术人员根据现有技术的教导，能够将所述的区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题，且达到的效果是本领域技术人员可以合理预期的，则该要求保护的技术方案不具备创造性。
本案中，权利要求1请求保护CD、LD和恩他卡朋作为组合在制备用于治疗帕金森病的药物中的用途，其中所述CD和所述LD配制为连续皮下给予的液体组合物，其包含精氨酸、0.1重量％至2重量％的CD、和4重量％至8重量％的LD，和其中所述恩他卡朋配制为口服组合物，并以400mg的剂量给予，一天两次。
对比文件1公开了LD/CD肠凝胶与口服COMT抑制剂恩他卡朋联用治疗帕金森病的用途。研究结果表明，在需要减少LD/CD肠凝胶剂量的情况下以5小时间隔口服COMT抑制剂是有效的，在减少20% LD/CD肠凝胶剂量的情况下，血浆LD水平稳定性没有显著改变（参见摘要）。
权利要求1中的恩他卡朋“以400mg的剂量给予，一天两次”是对恩他卡朋的给药剂量、给药次数的限定，而给药剂量、给药次数与制药用途之间并不存在直接关联，属于药物制成以后仅体现于用药行为中的特征，对制药过程不会产生影响。因此，权利要求1请求保护的技术方案和对比文件1公开的内容相比，区别技术特征在于：权利要求1中CD和LD配制为皮下给药的液体组合物，该组合物还包含精氨酸，并具体限定了该组合物中CD、LD的含量；而对比文件1中使用的是LD/CD肠凝胶。基于上述区别技术特征，权利要求1的技术方案实际解决的技术问题为如何提供一种以替代途径给药的具体制剂的制药用途。而对比文件2公开了一种在需要的患者中治疗帕金森病的方法，包括向所述患者通过皮下、十二指肠内或静脉内基本上连续施用组合物，该组合物包含约1重量%至约6重量%、或约1重量%至约2重量%的CD和约4重量%至约12重量%、或约5重量%至约30重量%的LD的活性组分，以及精氨酸，且在室温下所述配制物为液体（参见权利要求1-4、23、27、29-30、34）。即对比文件2教导了CD和LD可配制为皮下、肠内等多种给药方式，所以本领域技术人员有动机采用对比文件2中的皮下连续施用给药途径替代对比文件1中的肠凝胶给药途径，并基于对比文件2中含CD、LD的皮下施用组合物的成分和含量通过常规技术手段选择组合物的具体组成和配比。由此可见，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2得到权利要求1请求保护的制药用途是显而易见的。并且从本申请的说明书中也不能得知该制药用途产生了任何预料不到的技术效果。因此，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2限定了所述液体组合物中CD和LD相对于精氨酸的摩尔比，而对比文件2公开了其用于治疗帕金森病的皮下连续施用组合物包含CD和至少约4重量%LD的活性组分以及精氨酸，其中所述活性组分与所述精氨酸的摩尔比为约1:1.8至约1:3.5、或约1:2.3（参见权利要求2）。也就是说，对比文件2已经公开了权利要求2的附加技术特征。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2也不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求3限定所述液体组合物在个体的身体的一处或多处部位给予，这一附加技术特征是对液体组合物给药部位的限定，而这与所述液体组合物的制药用途之间并不存在直接关联，属于药物制成以后仅体现于用药行为中的特征，对制药过程不会产生影响。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求3也不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
针对复审请求人的意见陈述，合议组认为，
（1）对比文件1中恩他卡朋口服给药和LD、CD肠凝胶（Duodopa?）给药的组合与单独的Duodopa?给药相比，Duodopa?的给药剂量不同，联合用药中Duodopa?的给药剂量为单独给药时的80%。也就是说，对比文件1表明，恩他卡朋的口服给予允许将给予的LD和CD的剂量降低20%，并仍保持所期望的LD血液水平。同时，对比文件1中还指出，LD/CD肠凝胶的剂量应该还可减少多于20%（参见摘要），即LD/CD肠凝胶的剂量降低多于20%时也仍然可保持所需的LD血液水平是可预期的。虽然对比文件1指出口服托卡朋联合用药对LD、CD肠凝胶给药剂量较少的效果更好，但其并未否定联合口服恩他卡朋的效果，因此这并不妨碍本领域技术人员选择需要口服恩他卡朋治疗帕金森病的技术方案。
对比文件2教导了CD和LD可配制为皮下、肠内等多种给药方式，因此本领域技术人员有动机采用对比文件2中的皮下连续施用给药途径替代对比文件1中的肠凝胶给药途径，并基于对比文件2中含CD、LD的皮下施用组合物的成分和含量通过常规技术手段选择组合物的具体组成和配比。
对比文件1明确记载了LD/CD肠凝胶与口服COMT抑制剂恩他卡朋联用治疗帕金森病的用途，以及口服恩他卡朋所起到的作用，对比文件1中对实验过程和结果的具体分析并不会使本领域技术人员否定其实验结论，从而妨碍对所述结论的合理预期。另外，虽然对比文件1指出口服LD/CD是治疗帕金森病的基础治疗方案，但其并未记载LD/CD肠凝胶不如口服给药，而且复审请求人也未对此给出具体证据。
（2）对比文件2指出，连续皮下施用LD和CD足以维持恒定、连续的LD血浆浓度（参见说明书第00118-00124段和说明书附图5B）。同时，根据对比文件1的研究结果，LD/CD肠凝胶与口服恩他卡朋联用对血浆LD水平稳定性没有显著改变。在此基础上，本领域技术人员能够合理预期连续皮下施用LD、CD与口服恩他卡朋联用时，同样能够维持恒定、连续的LD血浆浓度。
（3）本申请说明书中仅实施例9涉及CD和LD连续皮下给予联合恩他卡朋口服给予，其给出了一个具体的给药方案，即“以240μl/h的速率给予LD(6％)/CD(1.5％)，相当于每24小时360mg的LD和90mg的CD。LD/CD输注开始后15小时，每2小时口服给予恩他卡朋(200mg)”，实施例9的数据仅能证明该具体的给药方案可获得LD血浆浓度增加50%。本申请说明书实施例9的给药方案与对比文件1相比，除了含CD和LD的组合物的具体给药途径不同外，还存在多个区别，比如恩他卡朋的口服给药间隔不同，本申请说明书实施例9记载的给药间隔为2小时，而对比文件1则为5小时，因此，无法通过二者中LD血浆浓度增加程度的直接比较来证明本申请具有预料不到的技术效果。至于实施例9中认为可将恩他卡朋的给药方案调整为“给予400mg恩他卡朋，例如每天2或3次”，仅仅是基于实施例9试验结果的一种推测，没有实质性证据表明这样调整后的给药方案会对LD剂量的减少、LD血液水平和波动情况等带来预料不到的技术效果。而且，目前权利要求1中对恩他卡朋给药剂量和给药次数的限定，与请求保护的制药用途之间并不存在直接关联，属于药物制成以后仅体现于用药行为中的特征，对制药过程不会产生影响。另外，对比文件1中LD/CD肠凝胶的给药量与本申请实施例9中LD/CD皮下给予的药量之间存在差异，但其相应的LD血浆浓度也存在差异，这是本领域技术人员可以合理预期的。
（4）关于复审请求人提交的补充实验数据（参见附件1），其ND0612组是口服LD/CD/恩他卡朋与皮下给予LD/CD相结合，安慰剂组则是仅口服LD/CD/恩他卡朋，ND0612组的LD血浆水平高于安慰剂组是根据二者的LD给药量可合理预期的。而h=15时口服的药物除了恩他卡朋外，还包括LD和CD，且恩他卡朋和CD都能影响LD的代谢，因此，无法将安慰剂组与ND0612组的两条曲线的差值变化仅仅归因于口服恩他卡朋和皮下给药LD/CD制剂之间的相互作用。而且复审请求人所提供的数据也不涉及与对比文件1的给药方式的比较，因此无法证明口服恩他卡朋与皮下给予LD/CD相结合的技术方案相对于最接近的现有技术，即对比文件1中的口服恩他卡朋与LD/CD肠凝胶给药的结合具有预料不到的技术效果。
（5）相关专利申请在其它国家或地区的审批结论不影响中国国家知识产权局依据中国专利法对本申请的可专利性进行实质性的审查。
综上，复审请求人所陈述的意见和所提交的证据不具备说服力，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2得到本申请要求保护的制药用途是显而易见的，而且复审请求人的意见陈述和补充实验数据不足以证明本申请具有预料不到的技术效果，因此权利要求1-3不具备创造性。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年04月24日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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