发明创造名称：用于递送治疗剂的可生物蚀解的硅基组合物
外观设计名称：
决定号：188231
决定日：2019-08-29
委内编号：1F261555
优先权日：2013-03-15
申请（专利）号：201480013151.9
申请日：2014-03-13
复审请求人：视点制药美国有限公司 PSI医疗有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：郑茹
合议组组长：卞志家
参审员：刘瑞华
国际分类号：A61K47/04,A61K47/26,A61K38/42,A61K9/00,A61K27/02,A61P27/06
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480013151.9，名称为“用于递送治疗剂的可生物蚀解的硅基组合物”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为视点制药美国有限公司和PSI医疗有限公司（其中，视点制药美国有限公司是2019年02月03日由普西维达公司变更而来）。本申请的申请日为2014年03月13日，优先权日为2013年03月15日，公开日为2015年11月04日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门审查员于2018年06月08日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-50不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：2015年09月08日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书摘要、说明书第1-33页（第1-151段）和说明书附图第1-3页；2017年08月15日提交的权利要求第1-50项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种组合物，其包含可生物蚀解的多孔硅基载体材料，其中至少一种大分子治疗剂和无定形糖安置在所述载体材料的孔中。
2. 如权利要求1中任一项所述的组合物，其中所述载体材料是可再吸收的。
3. 如权利要求1至2中任一项所述的组合物，其中所述治疗剂在所述载体材料的一定体积上分布。
4. 根据权利要求3所述的组合物，其中所述治疗剂在所述载体材料的大致上整个体积上分布。
5. 如权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述治疗剂选自蛋白质、肽、抗体、碳水化合物、聚合物和多核苷酸。
6. 如权利要求5所述的组合物，其中所述治疗剂是抗体。
7. 如权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述无定形糖选自海藻糖、二水合海藻糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇或甘油，或其组合。
8. 如权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述硅基载体材料是无定形的。
9. 如权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述载体材料的孔隙率为至少约40%。
10. 如权利要求9所述的组合物，其中所述载体材料的孔隙率为至少约70%。
11. 如权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述载体材料的孔隙率在约40%至约80%的范围内。
12. 如权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中平均孔尺寸在2-50 nm的范围内。
13. 如权利要求12所述的组合物，其中所述平均孔尺寸在10-50 nm的范围内。
14. 如权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述载体材料的表面积在20 m2/g和1000 m2/g之间。
15. 如权利要求14所述的组合物，其中所述载体材料的表面积在100 m2/g和300 m2/g之间。
16. 如权利要求1至15中任一项所述的组合物，其中所述载体材料中分隔所述孔的壁的平均宽度小于5 nm。
17. 如权利要求16所述的组合物，其中所述壁的所述平均宽度小于3 nm。
18. 如权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述载体材料在其最长点处测量的长度在1微米和500微米之间。
19. 如权利要求18所述的组合物，其中所述载体材料在其最长点处测量的长度在5微米和100微米之间。
20. 如权利要求1-19中任一项所述的组合物，其中以所述载体材料与治疗剂的组合重量计，所述载体材料的负载水平小于80重量%。
21. 如权利要求1-19中任一项所述的组合物，其中以所述载体材料与治疗剂的所述组合重量计，所述载体材料的所述负载水平为约1重量%至约70重量%。
22. 如权利要求1-19中任一项所述的组合物，其中以所述载体材料与治疗剂的所述组合重量计，所述载体材料的所述负载水平为约3重量%至约50重量%。
23. 如权利要求1-19中任一项所述的组合物，其中以所述载体材料与治疗剂的所述组合重量计，所述载体材料的所述负载水平为约5重量%至约40重量%。
24. 如权利要求1-19中任一项所述的组合物，其中以所述组合物的重量计，所述载体材料的所述负载水平小于约40重量%。
25. 如权利要求1-19中任一项所述的组合物，其中以所述组合物重量计，所述载体材料的所述负载水平为约1重量%至约40重量%。
26. 如权利要求1-25中任一项所述的组合物，其中用聚合物涂布包含治疗剂和无定形糖的所述多孔载体材料。
27. 如权利要求26所述的组合物，其中所述聚合物为控制释放聚合物。
28. 一种制备如权利要求1-27中任一项所述的组合物的方法，其包括使多孔硅基载体材料与治疗剂和非晶糖接触。
29. 如权利要求28所述的方法，其中选择所述载体材料的平均孔尺寸以允许历经至少约3天使所述治疗剂进入并使所述治疗剂控制释放到生物培养基中。
30. 如权利要求29所述的方法，其中所述平均孔尺寸为约15 nm至约40 nm并且所述治疗剂的分子量为约100,000 amu至约200,000 amu。
31. 如权利要求29所述的方法，其中所述平均孔尺寸为约25 nm至约40 nm并且所述治疗剂的分子半径为约6 nm至约8 nm。
32. 如权利要求29所述的方法，其中所述平均孔尺寸为约2 nm至约10 nm并且所述治疗剂的分子量为约5,000 amu至约50,000 amu。
33. 如权利要求28所述的方法，其进一步包括使用真空辅助干燥方法。
34. 如权利要求1-27中任一项所述的组合物，所述组合物用于治疗或预防患者的病状。
35. 如权利要求34所述的组合物，其中所述组合物被配置为向患者的表面或皮肤或眼睛施用。
36. 如权利要求34所述的组合物，其中所述组合物被配置为通过玻璃体内、皮下、结膜下、腹膜内、肌肉内或视网膜下施用。
37. 如权利要求34所述的组合物，其中所述组合物被配置为向眼睛内施用。
38. 如权利要求37所述的组合物，其中所述组合物被配置为在眼房水内施用。
39. 如权利要求37所述的组合物，其中所述组合物被配置为在眼睛的玻璃体内施用。
40. 如权利要求34所述的组合物，其中所述病状选自眼睛的病状。
41. 如权利要求40所述的组合物，其中所述病状选自青光眼、黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、地图样萎缩和年龄相关性黄斑变性。
42. 如权利要求34至41中任一项所述的组合物，其中所述组合物被配置为历经1天至6个月的过程将所述药物释放到所述眼睛中。
43. 如权利要求42所述的组合物，其中所述组合物被配置为历经1周至3个月的过程释放所述治疗剂。
44. 一种制备权利要求34-43中任一项所述的组合物的方法，所述方法包括使所述多孔硅基载体材料与包含所述治疗剂的溶液接触。
45. 一种组合物，其包含负载在多孔硅基载体材料的孔内的无定形糖和生物分子，其中所述载体材料内的所述生物分子在室温下的半衰期是在相同条件下无所述载体材料的所述生物分子的半衰期的至少两倍。
46. 如权利要求45所述的组合物，其中所述载体材料内的所述生物分子的半衰期等于或大于在相同条件下无所述载体材料的所述生物分子的半衰期的10倍。
47. 一种组合物，其包含负载在多孔硅基载体材料的孔内的无定形糖和生物分子，其中所述载体材料内的所述生物分子在室温下的保质期是在相同条件下无所述载体材料的所述生物分子的保质期的至少两倍长。
48. 如权利要求47所述的组合物，其中所述载体材料内的所述生物分子的保质期是在相同条件下无所述载体材料的所述生物分子的保质期的10倍长。
49. 如权利要求47或48所述的组合物，其中所述载体材料内的所述生物分子在25℃下稳定至少6个月。
50. 如权利要求45至49中任一项所述的组合物，其中所述生物分子为抗体。”
驳回决定认为：对比文件1（WO2012061377 A1，公开日期：2012年05月10日）公开了一种包含可生物侵蚀的多孔硅基载体材料的装置，其中所述载体材料浸渍有至少一种大分子治疗剂。其中所述治疗剂选自蛋白质、肽、抗体、碳水化合物、聚合物以及多核苷酸（参见权利要求1、5）。可见，对比文件1公开一种组合物，包括载体材料和至少一种大分子治疗剂，所述大分子治疗剂安置在载体材料的孔中。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别技术特征是：权利要求1中还包括无定形糖。基于上述区别技术特征所能达到的技术效果，可以确定权利要求1请求保护的技术方案实际解决的技术问题是如何维持活性成分在冻干过程中的活性。对于该区别技术特征，对比文件1还公开了所述的一种或多种治疗剂可以以溶液形式、用于复溶的冻干物形式或任何其他形式获得（参见说明书第27页第15-18行）。可见，对比文件1给出了将药物冻干后使用的技术启示。本领域技术人员已知，在活性成分冻干时，常常需要添加冻干保护剂以防止药物的活性成分受到破坏，例如，含有羟基的有机保护剂能代替部分结构水，与蛋白质中的羧基或氨基结合，保持蛋白质的三级或四级结构（参见公知常识性证据：“药用辅料学”，傅超美 等主编，中国中医药出版社，第110-111页，2008年10月第1版，下称“公知常识性证据”）。因此，在冻干的过程中，本领域技术人员有动机加入冻干保护剂以维持蛋白质等活性成分的活性。而糖类是本领域常用的冻干保护剂，本领域技术人员能够根据需要进行常规选择无定型糖作为冻干保护剂。因此，在对比文件1的基础上结合本领域的普通技术知识和常规技术手段，得到权利要求1所请求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，即权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-27进一步限定的附加技术特征均为本领域的常规选择或常规技术手段或已被对比文件1所公开。因此，权利要求2-27也不具备创造性。权利要求28-33请求保护一种制备组合物的方法。对比文件1还公开了将多孔硅基载体材料与治疗剂接触制备所述装置（参见权利要求26），在使用无定型糖作为冻干（公开了真空辅助干燥）保护剂时，本领域技术人员也容易想到将其和治疗剂一并与载体材料接触。对比文件1还公开了其中选择所述载体材料的平均孔径以允许所述治疗剂进入并且允许所述治疗剂在生物介质中经至少约3天受控释放；所述平均孔径为约15 nm至约40 nm并且所述治疗剂具有约100,000至约200,000 amu的分子量；所述平均孔径为约25 nm至约40 nm并且所述治疗剂具有约6至约8 nm的分子半径；所述平均孔径为约2 nm至约10 nm并且所述治疗剂具有约5,000至约50,000 amu的分子量（参见权利要求27-30）。可见，权利要求28-33的附加技术特征已经被对比文件1公开。因此，权利要求28-33不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求34-43进一步限定了组合物的用途。对比文件1还公开了一种治疗或预防患者疾患的方法，其包括向患者施用权利要求1-25中任一项所述的装置；其中将所述装置施用到患者皮肤或眼睛的表面；其中将所述装置经结膜下、腹膜内、肌内、玻璃体内、皮下或视网膜下施用。其中将所述装置施用到眼睛中；其中将所述装置在眼睛的房水内施用；其中将所述装置在眼睛的玻璃体内施用；其中所述疾患选自眼睛疾患；其中所述疾患选自青光眼、黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、地图样萎缩以及老年性黄斑变性；其中所述装置在1天至12个月的时程中将药物释放到眼睛中；其中所述装置在1个月至6个月（与权利要求43限定的范围部分重叠）的时程中释放治疗剂（参见权利要求31-40）。可见，所述附加技术特征均已经对比文件1公开。因此，权利要求34-43不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求44进一步限定了制备权利要求34-43中任一项所述的组合物的方法。基于与上述权利要求28相同的理由。权利要求44也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求45请求保护一种组合物。对比文件1公开了一种包含装载于多孔硅基载体材料的孔内的生物分子的组合物，其中所述载体材料内的所述生物分子在室温下的半衰期为无所述载体材料的所述生物分子在相同条件下的半衰期的至少两倍（参见权利要求47）。权利要求45所请求保护的技术方案与对比文件1公开的技术内容相比，区别技术特征是：权利要求45中还包括负载在多孔硅基载体材料的孔内的无定形糖。对于该区别技术特征的评述，参见上述权利要求1的评述。因此，权利要求45不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求46进一步限定的附加技术特征已被对比文件1所公开。因此，权利要求46也不具备创造性。权利要求47-50请求保护一种组合物。对比文件1还公开了一种包含装载于多孔硅基载体材料的孔内的生物分子的组合物，其中所述载体材料内的所述生物分子的有效期为无所述载体材料的所述生物分子在相同条件下的有效期的至少两倍长；所述载体材料内的所述生物分子的有效期在相同条件下是无所述载体材料的所述生物分子的有效期的至少10倍长；所述载体材料内 的所述生物分子在25℃下稳定至少6个月；其中所述生物分子为抗体（参见权利要求49-52）。因此，基于与评述权利要求45时类似的理由，权利要求47-50也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人视点制药美国有限公司和PSI医疗有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年09月25日向国家知识产权局提出了复审请求，未对申请文件进行修改。复审请求人认为：对比文件1没有教导、公开或暗示本申请所要求保护的具有被“安置在所述载体材料的孔中”的“无定形糖”的组合物。对比文件1最多报道了一种或多种治疗剂可以“作为药盒一部分包装在一起或单独地”获得，如以“水溶液或有机溶液形式、作为用于复溶的冻干物或以任何其他合适的形式”，并且与对比文件1的载体材料混合。阅读了对比文件1后，本领域技术人员将理解，在临床环境（如在医生的办公室中）接收到“用于复溶的冻干物”的医疗从业者将会获得小瓶中的冻干的药物，所述小瓶具有密封小瓶的隔膜。为了取用小瓶中的冻干的药物，医疗从业者将使用针和注射器通过隔膜注射水、生理盐水或一些其他的液体，以溶解和复溶冻干的药物。随后，药物溶液将被吸入注射器中，以将其从小瓶中取出。因此，即使“用于复溶的冻干物”包含“无定形糖”，注射液体用于复溶的操作也将溶解“无定形糖”，并且将获得的药物溶液添加至对比文件1的载体也将不会导致被“安置在所述载体材料的孔中”的“无定形糖”。这是因为“无定形糖”是处于无序的固体形式的糖，药物溶液中的溶解的糖不是固体形式的。此外，本领域技术人员将理解的是，即使医疗从业者将（1）复溶含有治疗剂和糖两者的冻干物，并且（2）将经复溶的冻干物与对比文件1的多孔硅载体混合，医疗从业者也将不会冻干所获得的组合物以使得在对比文件1的载体的孔中形成“无定形糖”。冻干需要专门的制造设备，并且是耗费时间的处理，这不适合用于医疗从业者的办公室。据此，复审请求人认为权利要求1-50具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年09月28日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：根据对比文件1的记载，其确未公开活性成分在使用之前负载于多孔硅基材料中，也未直接公开将负载有活性成分的多孔硅基材料冻干。但是对比文件1公开了活性成分需要冻干后使用的技术启示。对蛋白类药物制剂进行冻干保存也是本领域普遍的做法。对比文件1也公开了负载生物活性成分的载体在25摄氏度，至少6个月内稳定（参见权利要求51），组合物可以以片剂、胶囊、粉末、颗粒等方式进行口服（参见说明书第29页第20-25行）。可见，本申请的药物组合物也需要长期稳定性，并非仅能通过在使用前，在医生的办公室内进行负载，然后使用。本领域技术人员为了临床使用上的便利以及相应的制剂需求，有动机将其先负载在多孔硅基材料，然后进行冻干以保证药物的长期稳定性。在此过程中，加入糖类作为冻干保护剂是显而易见的，而冻干保护剂保持无定形态（玻璃态）是稳定蛋白质的关键（参见“药物冻干制剂技术的设计及应用”，姚静 等，中国医药科技出版社，第250页，2007年06月第1版），因而获得与本申请类似的安置有无定形糖和生物大分子治疗剂的多孔硅基载体材料是本领域技术人员可以预期的。况且，本申请权利要求并未限定冻干的步骤，本申请说明书也未记载加入无定形糖在提高冻干稳定性外还取得了何种其他的技术效果，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组2019年05月07日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别在于：前者中还含有无定形糖并且限定了无定形糖也安置在所述载体材料的孔中。基于该区别技术特征本发明实际解决的技术问题为如何为包含可生物侵蚀的多孔硅基载体材料的装置提供一种稳定的冻干制剂。对于该区别特征而言，本领域技术人员知晓，凡对热敏感或在水中不稳定的药物均适于制成冷冻干燥制品，如蛋白质、肽、抗体等大分子治疗剂（参见公知常识性证据）。因此，出于保持大分子治疗剂的活性和稳定性以及使产品更易于储存和运输等方面的考虑，本领域技术人员容易想到将对比文件1所述的包含可生物蚀解的多孔硅基载体材料以及安置于所述载体材料的孔中的大分子治疗剂的装置制成冷冻干燥制品。并且，在冻干过程中加入糖类等冻干保护剂以维持蛋白质等大分子治疗剂的活性和稳定性属于药物制剂领域的常规技术手段（参见公知常识性证据）。此外，对比文件1还公开了可以通过浸渍的方法将大分子治疗剂分布于载体材料的体积中，例如将载体材料和治疗性分子置于溶液中并将大分子（如蛋白质或其他抗体）从溶液吸入载体材料的孔中（参见权利要求1和3以及说明书第21页第17-20段）。而在制备冻干制剂的过程中通常会采用先将大分子治疗剂与冻干保护剂等辅料制成溶液，再进行冷冻干燥的方法，因此结合对比文件1中公开的上述方法可知，在将所述装置制成冷冻干燥制品之前，通过将载体材料置于含有大分子治疗剂和冻干保护剂等辅料的溶液中的方法使得大分子治疗剂和作为冻干保护剂的糖安置在所述载体材料的孔中对本领域技术人员而言是显而易见的，且冻干除去溶剂后所述糖以无定形的形式存在于载体材料的孔中也是本领域技术人员能够预期的。由此可见，在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识和常规技术手段以获得权利要求1请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，因此权利要求1请求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步。因而权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-27进一步限定的附加技术特征均为本领域的常规选择或常规技术手段或已被对比文件1所公开。因此，权利要求2-27也不具备创造性。权利要求28请求保护一种制备如权利要求1-27中任一项所述的组合物的方法。在其引用的权利要求1-27请求保护的组合物相对于对比文件1与本领域公知常识和常规技术手段的结合不具备创造性的基础上，对比文件1还公开了制备所述装置的方法，包括将多孔硅基载体材料与治疗剂接触（参见权利要求26）。结合对权利要求1的评述可知，在所述组合物中含有非晶糖对本领域技术人员而言是显而易见的基础上，所述制备方法包括使多孔硅基载体材料与治疗剂和非晶糖接触也是本领域技术人员容易想到的。由此可见，权利要求28不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求29-33进一步限定的附加技术特征均为本领域的常规选择或常规技术手段或已被对比文件1所公开。因此，权利要求29-33也不具备创造性。权利要求34请求保护如权利要求1-27中任一项所述的组合物。在其引用的权利要求1-27请求保护的组合物相对于对比文件1与本领域公知常识和常规技术手段的结合不具备创造性的基础上，该权利要求进一步限定的所述组合物用于治疗或预防患者的病状已被对比文件1所公开（参见权利要求31）。由此可见，权利要求34不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求35-43进一步限定的附加技术特征均已被对比文件1所公开。因此，权利要求35-43也不具备创造性。权利要求44请求保护一种制备权利要求34-43中任一项所述的组合物的方法。在其引用的权利要求34-43请求保护的组合物相对于对比文件1与本领域公知常识和常规技术手段的结合不具备创造性的基础上，该权利要求所进一步限定的所述方法包括使所述多孔硅基载体材料与包含所述治疗剂的溶液接触已被对比文件1所公开（参见权利要求41）。由此可见，权利要求44不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求45请求保护一种组合物。对比文件1公开了一种包含装载于多孔硅基载体材料的孔内的生物分子的组合物，其中所述载体材料内的所述生物分子在室温下的半衰期为无所述载体材料的所述生物分子在相同条件下的半衰期的至少两倍（参见权利要求47）。权利要求45请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别在于：前者中还含有无定形糖。对于该区别技术特征的评述请参见对权利要求1的评述。由此可见，权利要求45不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求46进一步限定的附加技术特征已被对比文件1所公开。因此，权利要求46也不具备创造性。权利要求47请求保护一种组合物。对比文件1公开了一种包含装载于多孔硅基载体材料的孔内的生物分子的组合物，其中所述载体材料内的所述生物分子的有效期为无所述载体材料的所述生物分子在相同条件下的有效期的至少两倍长（参见权利要求49）。权利要求47请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别在于：前者中还含有无定形糖。对于该区别技术特征的评述请参见对权利要求1的评述。由此可见，权利要求47不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求48-50进一步限定的附加技术特征均已被对比文件1所公开。因此，权利要求48-50也不具备创造性。
复审请求人于2019年06月24日提交了意见陈述书，未对申请文件进行修改，提交附件A和B，具体为：
附件A：“The Importance of Freezing on Lyophilization Cycle Development”, Thomas W. Patapoff and David E. Overcashier, BioPharm, 16-21, 72, 2002-03，复印件共7页；
附件B：Excipients used in lyophilization of small molecules”, Ankit Baheti, et al., J. Excipients and Food Chem., Vol.1 No.1, 41-54, 2010，复印件共15页。
复审请求人认为：冻干不是一个简单的过程。通常，在确定特定的制剂是否可以被成功地冻干之前，需要进行大量的实验。在冷冻的制剂中产生窄的曲折的（弯曲的）通道的冷冻过程是不期望的，因为通过这样的组合物的生华产生的溶剂蒸气将难以通过这样的通道。因此，现有技术一致地教导了应该在初级干燥过程中形成贯穿冷冻的饼的完好的通道或孔，以便溶剂蒸气逃逸。如果蒸气不逃逸，则得到的组合物的货架期缩短，请求人同时提交了附件A和B，以证明这一观点。请求人认为，在现有技术附件A和B的教导下，本领域技术人员将会对“溶剂可以从多孔载体的孔（其中还含有大分子治疗剂和糖）完全除去”的观点产生强烈的怀疑，也就是说现有技术中给出的相反教导使得本领域技术人员不会有动机尝试对对比文件1中所述的含有大分子治疗剂和糖的多孔载体进行冻干。此外，对比文件1中也没有任何关于可以用治疗剂成功冻干多孔硅颗粒以形成稳定的组合物的教导。在此基础上，本领域技术人员将会认为，通过添加糖来改变对比文件1的组合物以增加复杂性是不切实际且不被期望的。据此，请求人认为本申请的全部权利要求具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
在复审程序中，复审请求人没有修改申请文件。本复审请求审查决定所依据的文本与驳回决定所依据的文本相同，即2015年09月08日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书摘要、说明书第1-33页（第1-151段）和说明书附图第1-3页；2017年08月15日提交的权利要求第1-50项。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
权利要求1请求保护一种组合物，其包含可生物蚀解的多孔硅基载体材料，其中至少一种大分子治疗剂和无定形糖安置在所述载体材料的孔中。对比文件1公开了一种包含可生物侵蚀的多孔硅基载体材料的装置，其中所述载体材料浸渍有至少一种大分子治疗剂，所述治疗剂分布于所述载体材料的体积中，所述治疗剂选自蛋白质、肽、抗体、碳水化合物、聚合物以及多核苷酸（参见权利要求1、3和5）。可见，对比文件1公开了一种组合物，其包含可生物蚀解的多孔硅基载体材料，其中至少一种大分子治疗剂安置在所述载体材料的孔中。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别在于：前者中还含有无定形糖并且限定了无定形糖也安置在所述载体材料的孔中。基于该区别技术特征本发明实际解决的技术问题为如何为包含可生物侵蚀的多孔硅基载体材料的装置提供一种稳定的冻干制剂。
对于该区别特征而言，本领域技术人员知晓，凡对热敏感或在水中不稳定的药物均适于制成冷冻干燥制品，如蛋白质、肽、抗体等大分子治疗剂（参见公知常识性证据）。因此，出于保持大分子治疗剂的活性和稳定性以及使产品更易于储存和运输等方面的考虑，本领域技术人员容易想到将对比文件1所述的包含可生物蚀解的多孔硅基载体材料以及安置于所述载体材料的孔中的大分子治疗剂的装置制成冷冻干燥制品。并且，在冻干过程中加入糖类等冻干保护剂以维持蛋白质等大分子治疗剂的活性和稳定性属于药物制剂领域的常规技术手段（参见公知常识性证据，同上）。此外，对比文件1还公开了可以通过浸渍的方法将大分子治疗剂分布于载体材料的体积中，例如将载体材料和治疗性分子置于溶液中并将大分子（如蛋白质或其他抗体）从溶液吸入载体材料的孔中（参见权利要求1和3以及说明书第21页第17-20段）。而在制备冻干制剂的过程中通常会采用先将大分子治疗剂与冻干保护剂等辅料制成溶液，再进行冷冻干燥的方法，因此结合对比文件1中公开的上述方法可知，在将所述装置制成冷冻干燥制品之前，通过将载体材料置于含有大分子治疗剂和冻干保护剂等辅料的溶液中的方法使得大分子治疗剂和作为冻干保护剂的糖安置在所述载体材料的孔中对本领域技术人员而言是显而易见的，且冻干除去溶剂后所述糖以无定形的形式存在于载体材料的孔中也是本领域技术人员能够预期的。
由此可见，在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识和常规技术手段以获得权利要求1请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，因此权利要求1请求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步。因而权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2-6分别对载体材料和治疗剂进行了进一步限定。然而，上述附加技术特征均已被对比文件1所公开（参见权利要求2-6）。因此，在其引用的权利要求不具有创造性的情况下，权利要求2-6不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求7进一步限定了无定形糖的种类。然而，其均为本领域常用的冻干保护剂（参见公知常识性证据，同上），本领域技术人员能够根据制剂的实际需要选择使用具体种类的冻干保护剂。因此，在其引用的权利要求不具有创造性的情况下，权利要求7不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求8-26分别对其引用的权利要求进行了进一步限定。然而，上述附加技术特征均已被对比文件1相应地公开（参见权利要求7-24和说明书第9页第24-26行）。因此，在其引用的权利要求不具有创造性的情况下，权利要求8-26不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求27进一步限定了所述聚合物为控制释放聚合物。对比文件1公开了载体材料可包含其他组分，诸如金属、盐、矿物质或聚合物，载体材料可具有设置在表面的至少一部分上的涂层（例如）以改善装置的生物相容性和/或影响释放动力学（参见说明书第9页第24-26行）。所以本领域技术人员能够根据对制剂释放动力学的实际需要选择使用控制释放聚合物，其技术效果是本领域技术人员能够预期的。因此，在其引用的权利要求26不具有创造性的情况下，权利要求27不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求28请求保护一种制备如权利要求1-27中任一项所述的组合物的方法。在其引用的权利要求1-27请求保护的组合物相对于对比文件1与本领域公知常识和常规技术手段的结合不具备创造性的基础上，对比文件1还公开了制备所述装置的方法，包括将多孔硅基载体材料与治疗剂接触（参见权利要求26）。结合对权利要求1的评述可知，在所述组合物中含有非晶糖对本领域技术人员而言是显而易见的基础上，所述制备方法包括使多孔硅基载体材料与治疗剂和非晶糖接触也是本领域技术人员容易想到的。由此可见，在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识和常规技术手段以获得权利要求28请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，因此权利要求28请求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步。因而权利要求28不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求29-32分别对其引用的权利要求进行了进一步限定。然而，上述附加技术特征均已被对比文件1相应地公开（参见权利要求27-30）。因此，在其引用的权利要求不具有创造性的情况下，权利要求29-32不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求33限定了所述方法进一步包括使用真空辅助干燥方法。然而，“真空辅助干燥方法”是药物制剂领域在制备冻干制剂时采用的常规方法，本领域技术人员能够根据冻干的实际需要选择使用该方法。因此，在其引用的权利要求28不具有创造性的情况下，权利要求33不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求34请求保护如权利要求1-27中任一项所述的组合物。在其引用的权利要求1-27请求保护的组合物相对于对比文件1与本领域公知常识和常规技术手段的结合不具备创造性的基础上，该权利要求进一步限定的所述组合物用于治疗或预防患者的病状已被对比文件1所公开（参见权利要求31）。由此可见，在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识和常规技术手段以获得权利要求34请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，因此权利要求34请求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步。因而权利要求34不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求35-43分别对其引用的权利要求进行了进一步限定。然而，上述附加技术特征均已被对比文件1相应地公开（参见权利要求32-40）。因此，在其引用的权利要求不具有创造性的情况下，权利要求35-43不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求44请求保护一种制备权利要求34-43中任一项所述的组合物的方法。在其引用的权利要求34-43请求保护的组合物相对于对比文件1与本领域公知常识和常规技术手段的结合不具备创造性的基础上，该权利要求所进一步限定的所述方法包括使所述多孔硅基载体材料与包含所述治疗剂的溶液接触已被对比文件1所公开（参见权利要求41）。由此可见，在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识和常规技术手段以获得权利要求44请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，因此权利要求44请求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步。因而权利要求44不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求45请求保护一种组合物。对比文件1公开了一种包含装载于多孔硅基载体材料的孔内的生物分子的组合物，其中所述载体材料内的所述生物分子在室温下的半衰期为无所述载体材料的所述生物分子在相同条件下的半衰期的至少两倍（参见权利要求47）。权利要求45请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别在于：前者中还含有无定形糖。对于该区别技术特征的评述请参见对权利要求1的评述。由此可见，在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识和常规技术手段以获得权利要求45请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，因此权利要求45请求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步。因而权利要求45不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求46对所述载体材料内的所述生物分子的半衰期进行了进一步限定。然而，该附加技术特征已被对比文件1所公开（参见权利要求48）。因此，在其引用的权利要求45不具有创造性的情况下，权利要求46不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求47请求保护一种组合物。对比文件1公开了一种包含装载于多孔硅基载体材料的孔内的生物分子的组合物，其中所述载体材料内的所述生物分子的有效期为无所述载体材料的所述生物分子在相同条件下的有效期的至少两倍长（参见权利要求49）。权利要求47请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别在于：前者中还含有无定形糖。对于该区别技术特征的评述请参见对权利要求1的评述。由此可见，在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识和常规技术手段以获得权利要求47请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，因此权利要求47请求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步。因而权利要求47不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求48-50分别对所述载体材料内的所述生物分子进行了进一步限定。然而，上述附加技术特征均已被对比文件1所公开（参见权利要求50-52）。因此，在其引用的权利要求不具有创造性的情况下，权利要求48-50不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、对复审请求人意见陈述的答复
对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：首先，结合上述具体的评述意见可知，将包含蛋白质、肽、抗体等大分子治疗剂的药物制成冻干制剂以便更好地保持活性成分的活性和稳定性是药物制剂领域的常规技术手段。而出于保持大分子治疗剂的活性和稳定性以及使产品更易于储存和运输等方面的考虑，不断改进药物的剂型则是药物制剂领域的普遍追求，因此基于这种现有技术的整体教导，本领域技术人员有动机采用本领域常规的方法将对比文件1中的所述装置制成冻干制剂。且对比文件1教导了将大分子治疗剂安置在载体材料的孔中的具体方法，并提及了采用冷冻干燥的方法制备干燥多孔硅颗粒，在上述教导下，本领域技术人员有动机直接尝试将含有大分子治疗剂和作为冻干保护剂的无定形糖的多孔硅颗粒使用对比文件1中所述的冻干不含药多孔硅颗粒的方法进行冻干，这种尝试是可行且便利的，并不会为本领域技术人员增加额外的负担，相反在此基础上本领域技术人员则不会在浩如烟海的现有技术中寻找一两篇文献（附件A和B）来证明这种冻干操作是不可行的。其次，尽管请求人在意见陈述书中指出冻干是一个复杂且面临技术挑战的过程，以及在确定制剂是否可以被成功地冻干之前需要进行大量的实验，但是在本申请的说明书中却没有记载任何涉及冻干操作的具体工艺步骤，无法证明本申请的冻干技术选择的困难性和复杂性，据此可以将本申请使用药物制剂领域的常规冻干方法视为常规操作即可实现的，在本申请的效果试验部分也没有记载任何能够证明冻干操作为本申请的组合物产品带来了预料不到技术效果的任何效果实验数据。综上，复审请求人认为本申请权利要求具备创造性的主张不成立。
基于上述事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年06月08日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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